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小细胞肺癌靶向药物
小细胞肺癌（SCLC）占全部肺癌的15%～25%，从EP方案诞生至今，化疗进展缓慢，无论局限期还是广泛期，预后极差，局限期（LD）SCLC的5年生存率不足10%，广泛期（ES）SCLC的5年生存率微乎其微。靶向药物在肺癌治疗领域的快速进展，已经改变了非小细胞肺癌的治疗模式。虽然众多靶向药物在SCLC的临床研究仍然没有突破，但同样为我们认识SCLC提供了宝贵的科学信息。下面从参与SCLC生长的具有潜在治疗靶点的几条信号通路谈谈目前SCLC靶向药物研究现状。
1抗血管生成信号通路
80%SCLC中血管内皮生长因子（VEGF）高表达。抗血管生成药物治疗SCLC可能会通过改变肿瘤微环境预防微转移灶生长，并通过长期的维持治疗发挥作用。
目前，贝伐珠单抗在治疗SCLC中的研究大多为小样本的II期研究：在多中心随机II期临床研究SALUTE中，一线使用Avastin与标准化疗方案联用对ES-SCLC的PFS有获益，但并没有转化为OS获益。本研究中，单纯化疗组有60%患者出现了3级不良事件，加用贝伐组有75%的患者出现3级以上不良事件，因为副作用导致治疗终止比例分别为16%（贝伐组）和13%（化疗组）。另外一项单臂II期临床研究发现：一线贝伐联合化疗的ORR为84%，mTTP9.1个月，mOS12.1个月。3级以上不良事件与其在肠癌相似。与一线治疗的结果不同，贝伐珠单抗在二线治疗的研究均为阴性结果，没有太有价值的发现。由于目前的研究样本量较小，还需要大规模的随机对照临床试验数据对贝伐珠单抗在SCLC中的治疗效果进行评价。Aflibercept（AVE0005）也叫VEGF-trap，是一种重组全人源化IG1，通过阻止VEGF与受体结合进而阻止血管的生成。SWOG-SO82研究正在进行中，是Aflibercept联合拓扑替康在ES-SCLC二线治疗的II期临床研究。
作为国内的抗血管生成药物，血管内皮抑素（恩度）也在维持治疗阶段中针对20例SCLC患者进行了初步的探索。入组患者在完成6个周期的恩度治疗后，接受恩度单药维持治疗，mPFS6.8个月，mOS12.4个月，两组≥3级不良事件发生率相似，恩度组没有出现预期以外的不良事件。虽然卡铂联合依托泊苷基础上增加恩度治疗ES-SCLC虽然毒性反应可耐受，但未能显著改善PFS，OS也无改善。
其他针对VEGF的抑制剂，比如Sorafenib，cediranib（AZD2171），sunitinib，vandetanib，Aflibercept，pazopanib等都在开展临床研究。Sorafenib是多激酶抑制剂，主要靶点是VEGFR-2/3和PDGFR-beta，SWOGS0435是个II期临床研究，既往接受过铂类治疗进展的广泛期SCLC患者89例入组，79例可评价，无CR患者，3个PR（4%），25个SD（32%），铂类敏感组mOS7.0个月，铂类耐药组mOS5.0个月，与历史对照的挽救化疗具有可比性。Cediranib的靶点主要是VEGFR-1/2/3、PDGFR-alpha、PDGFR-beta和c-KIT，Ramalingam开展的II期临床研究显示Cediranib在复发耐药的SCLC二线治疗没有获得临床获益。Sunitinib主要靶点是VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β、RET、KIT、FLT-3，今年ASCO报道的CALGB30504是化疗后舒尼替尼对比安慰剂维持治疗初治的广泛期SCLC的随机II期临床研究，两组mPFS分别是3.77个月vs.2.30个月（P=0.037），mOS8.95个月vs.6.95个月（P=0.27），结果提示广泛期SCLC的一线治疗临床获益的患者舒尼替尼维持治疗可以延长PFS，且OS有获益的趋势，这还需要III期的临床研究进一步证实。
Vandetanib是针对VEGF-2和EGFR的多靶点激酶抑制剂，CAN-NCIC-BR20研究入组经过初始治疗PR/CR的患者，随机分配加上Vandetanib或安慰剂维持治疗直至疾病进展，Vandetanib的维持治疗没有获得PFS和OS的阳性结果。Pazopanib是一种VEGFR-1/2/3、PDGF与c-Kit酪氨酸激酶竞争性抑制剂。在一项pazopanib治疗复发/难治性SCLC的II期研究中，评估21例患者的疗效，52%（11例）患者达到8周PFS率。在这11例患者中，其中4例为化疗难治性SCLC，虽然没有确认的缓解，但肿瘤出现了2%～20%的缩小。Pazopanib单药治疗SCLC获得了令人瞩目的疾病稳定率（包括化疗难治性患者）。中位PFS超过了其他无效的二线治疗（＜2个月），提示pazopanib治疗SCLC值得进一步研究。
近年来，沙利度胺作为抗血管生成剂和免疫调节剂，被用于多发性骨髓瘤等治疗。临床前研究表明该药对SCLC有效，但目前至少有两个临床研究证实沙利度胺对SCLC的生存没有改善。2007年PujolJL发表在JCO上（表1）的关于沙利度胺在广泛期SCLC的一项法国多中心随机双盲的临床研究，证实经过两个周期的诱导化疗后加上沙利度胺或者安慰剂，两组mOS分别是11.7个月和8.7个月，虽有延长的趋势，但差异无统计学意义（P=0.16）。沙利度胺组有更高的神经毒性和血栓事件，有一半的患者减量或退出研究。2009年LeeSM等入组724例SCLC患者，mOS分别是10.5个月和10.1个月，沙利度胺组血栓事件高达19%，安慰剂组为10%。目前结果不支持沙利度胺在SCLC做进一步研究。
2生长因子受体抑制剂
生长因子信号通路抑制剂，比如厄洛替尼和吉非替尼对EGFR敏感突变肺腺癌非常有效。SCLC患者EGFR突变罕见，但在复合型SCLC患者，有文献报道2.4%～4%不等，以EXON-19Del相对多见，对EGFR-TKI治疗敏感，提示针对复合型SCLC可能需要EGFR突变检测来指导临床治疗。针对EGFR的单克隆抗体爱必妥目前在SCLC还没有相关的临床研究数据。
干细胞生长因子c-KIT在SCLC的表达率约40%。抑制干细胞生长因子c-KIT的伊马替尼，在c-KIT表达阳性或者合并EXON9/11突变的SCLC中，无论是联合化疗还是维持治疗均没有PFS和OS改善。AMG102和HGF/SF结合，抑制与c-MET受体的结合，进而抑制肿瘤细胞的生长，关于AMG102联合EP方案的ES-SCLC的Ib/II期临床研究正在进行中。AMG479（ganitumab）是直接拮抗胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的单克隆抗体，正在ES-SCLC进行一线联合EP/EC方案的Ib/II期临床研究。Dasatinib可以阻断c-Src蛋白激酶，但在化疗敏感的SCLC的二线治疗选择Dasatinib，同样没有获得预期的疗效。Everolimus作为mTOR信号通路抑制剂，两个前瞻性的II期临床研究均显示在复治的SCLC，Everolimus没有获得预期的疗效。Temsirolimus是另一个可以抑制mTOR信号通路的药物，针对ES-SCLC患者Temsirolimus维持治疗的前瞻性的II期临床研究，PFS同样是个阴性结果。
3促凋亡制剂
促进肿瘤细胞凋亡可能是SCLC另一种新的治疗策略。主要包括BCL-2抑制剂和组蛋白去乙酰基化。大约80%的SCLC表达BCL-2，Oblimersen是第一个在SCLC进行临床研究的BCL-2抑制剂，Obatoclaxmesylate是一种pan-BCL-2抑制剂，这两个药物均开展了小样本的II期临床研究，结果都没有达到临床研究设计的要求，甚至化疗联合Oblimersen后，1年生存率更低，24%vs.47%（无Oblimersen组）。组蛋白去乙酰化酶抑制剂Vorinostat通过促进抑癌基因的转录阻止肿瘤细胞的生长，在临床前的研究中证实对多种实体瘤细胞有效，包括SCLC。I/II期临床研究正在进行中。
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中西医结合科分类问答& HGF及c-Met靶向药物治疗肿瘤的希望、挑战及未来
HGF及c-Met靶向药物治疗肿瘤的希望、挑战及未来
摘 要：肿瘤的治疗一直是困扰人们的一个大问题。目前使用的化疗药物，由于其不良反应而影响患者的生活质量，并且对晚期癌症的控制作用也十分有限。因而，研究者近几年一直在致力于寻找高效和耐受性良好的靶向药物。目前人们
【题　名】HGF及c-Met靶向药物治疗肿瘤的希望、挑战及未来
【作　者】乔虹
【机　构】军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850
【刊　名】国际药学研究杂志,
2007(4): 293-294
【关键词】肿瘤 药物治疗 靶向药物
【文　摘】肿瘤的治疗一直是困扰人们的一个大问题。目前使用的化疗药物，由于其不良反应而影响患者的生活质量，并且对晚期癌症的控制作用也十分有限。因而，研究者近几年一直在致力于寻找高效和耐受性良好的靶向药物。目前人们关注的焦点不仅是对肿瘤细胞本身有直接作用的药物，而且是能干扰肿瘤细胞微环境的药物。本文介绍了通过干扰致癌基因HGF／c-Met通路的新的靶向疗法。
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