第三节 非甾类抗炎药的争论和进展
在过去的20多年内,有5个非甾类抗炎药被撤出市场,包括1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年上市11个月的溴芬酸(Bromfenac)和2004年9月30日撤出市场的罗非昔布(Rofecoxib)。被撤出市场产品数量之多,在其他种类药物发展史上是极为罕见的。尤其是从2004年9月30日默克公司在全球主动撤回COX2选择性抑制剂Rofecoxib开始,到2004年12月17日FDA发表声明暂停Celexoib预防肠腺瘤息肉的临床试验,再到2005年2月16日~18日,经过3天的听证会,美国FDA专家委员会对COX2抑制剂的益处风险比进行了评估,并以31:1的投票结果支持继续使用Celexoib;17:15投票结果支持继续使用Rofexoib。此后,万络主动退出市场,美国食品药品监督管理局(FDA)发布抗炎止痛药最新用药指导称,所有的非甾体抗炎药均有潜在的心血管风险,要求这些药品生产厂家在其说明书中加入黑框警示,尤其指西乐葆和扶他林、芬必得等。我国的SFDA也应经注意到非甾体类药物的不良反应,开始对与此类药物进行了监管。上述种种迹象表明,经历了百年的发展,我们可能要重新对于非甾体类药物进行全面的认识。
一、全面认识非甾体和COX
即使是阿司匹林这种使用超百年的“常青树”,人们对它的认识也经历了一个漫长的变化过程。通过证实阿司匹林的治疗作用是由于它抑制了前列腺素的合成。对阿司匹林治疗作用机制的揭晓促进了以环氧合酶(COX)为筛选工具,从而找出了其他作用更强的非甾体类抗炎药。但在此过程中,人们发现前列腺素可调节机体的多种生理功能,对许多组织有保护作用,当大剂量使用非甾体类抗炎药时,某些组织可能受到损害,造成很多不良反应,严重的患者需住院治疗,甚至引起死亡,这两方面的作用似乎难以分开。但后来有人观察不同NSAIDs的解热、抗炎、镇痛作用与不良反应间互有差异,因而设想环氧合酶不是单一的酶,会有不同的同工酶。
自从1990年始,Fu等科学研究发现COX存在两种异构体COX1
和COX2,前者作为一种功能酶,在大多数组织细胞中持续低浓度表达,参与维持机体正常的生理功能,如保护胃肠道黏膜细胞、调整肾脏血流和控制血小板聚集等作用。后者作为一种诱导酶,是一种“即早基因”,在基础条件下,COX-2基因表达高度受限,在正常生理状态下多数组织内检测不到,但当细胞接受相应刺激后便开始合成活化、表达,可以催化花生四烯酸(AA)
产生多种前列腺素(PG),是导致疼痛和炎症反应的主要罪魁祸首。
等。自从1999年美国FDA批准第一个COX2 选择性抑制剂塞来昔布上市后,由于较好的解决传统的NSAIDs类药物的严重胃肠道不良反应这一临床难题,同时表现了很好的镇痛效果,受到大部分临床医师的青睐。而且在临床应用中,发现昔布类药物除了表现良好的抗炎镇痛效果外,在预防心血管疾病和抗肿瘤方面也表现了较大的治疗潜力。
但是,如上所述,COX2 选择性抑制剂应用的事实并非如此简单,表现了诸如心血管、肾脏等方面的副反应。这就提出了尖锐的问题,COX2到底在机体中起到什么作用?
最新的研究表明:COX2本身的生物学功能非常复杂,可能发挥着致炎和抗炎的双向效应,Gilroy 报道在炎症过程中COX2有两个明显作用,即早期启动炎症反应而后期有助于炎症恢复。在维持正常生理功能方面,COX2缺乏比COX1缺乏有更深远的影响,破坏COX2基因后可出现以下的表现:①肾病;②心脏纤维化;③卵巢发育过程中黄体缺乏;④腹腔炎症。抑制COX2
的活性,可削弱对心肌缺血的防御性反应,增加心肌细胞死亡。可以认为两种同工酶有功能上的重叠及作用上的互补,共同对机体发挥保护作用。
但上述理论并不能完全解释所有非甾体类药物副作用的机制。鉴于临床现象的争论和疑点,2002 年10月,Chandrasekharan 和Warner等提出COX3 假说,即COX3 为COX1 的异构体,称为COX1b。但可以预见,随着更多的实验结果,上述的可能都是整个COX家族的一部分。COX3的发现并未解开COX
的谜团,反而增大了人们的疑问。现有的COX2选择性抑制剂仍有多种不良反应的本质原因是什么? NSAIDs 的应用前景如何? 解决这些问题无疑对COX 和NSAIDs 的发展具有十分重要。相信关于COX的争论和研究还将继续。
心血管问题已经超越传统的胃肠道副反应作为重要的副反应排在首位,也是直接导致上市药物停止销售的原因。
长期使用小剂量阿司匹林可以预防心脑血管病,这已经获得循证医学的证据,成为临床上运用多年的理念。NSAIDs的心血管安全性问题争论,起因于罗非昔布治疗骨关节炎,心血管病发生率高于对照药萘普生组。通过对
COX2与动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、高血压及心衰、急性冠脉综合征等的密切关系可以看出:心血管系统上述病理过程中都表现了COX2的表达增多,如动脉粥样硬化病变的炎症过程中,炎症时释放的细胞因子可大量诱导和表达COX2,并在动脉粥样斑块中表达增多,在鼠的血管紧张素诱导的高血压模型中,
COX2也是作为损伤的潜在性介质。上述种种研究为选择性COX2抑制剂在心血管中的应用奠定了基础。但是,近年来屡有报告COX2抑制剂可能会增加心血管事件的发生率,使用COX2抑制剂患者发生急性心血管事件危险性上升,这种危险性可能与患者大都有潜在炎症相关。Rofecoxib可能会促进脂蛋白的氧化,潜在地引发动脉粥样硬化。而Celecoxib则没有这种潜在危险,作为亲水性的Rofecoxib和亲脂性的Celexoib相比,就没有抑制动脉硬化斑块内COX2的作用。2003年White的一项荟萃分析和最近的FDA听证会上介绍的一项囊括更多随机、对照实验的荟萃分析结果也表明,服药1年内塞来昔布的心血管安全性和传统的NSAIDs相似。这项分析包括了41项的随机对照实验,共44
307例患者,研究时间为2周到1年。虽然和传统NSAIDs相比较没有增加发生心血管事件的危险,但并没有显示出优势。值得注意的是Celecoxib问世不到1年,就有人报道了4例结缔组织病患者因为服用而发生下肢动脉栓塞(3例)、肺动脉栓塞(1例)等心血管问题。COX2抑制剂主要副反应也集中在心血管方面,导致心血管事件的病理生理基础还不十分清楚,需进一步研究,2006年以后的研究似乎表明非选择性NSAIDs药物也可导致程度不等的心血管事件,已可证明的是心血管事件与药物使用的时间相关,至于与剂量的关系和各种药物对心血管事件的发生率仍不是短期内能够取得共识的。
NSAIDs胃肠道安全性是个百年难题,自从阿司匹林应用于临床,人们就一直关注着这类药物的胃肠道安全性,因为NSAIDs的胃肠道副作用显而易见,尤其是水杨酸类和早年的非水杨酸类NSAIDs,如大剂量阿司匹林、消炎痛、炎痛喜康等,患者用药期间胃肠道主诉率较高,而胃镜检查发现无症状消化性溃疡和出血的发生率更高。这也是驱动不断研究新药的原因之一。
长期以来人们认为胃肠道大部分细胞保护性PG是由COX1合成的。但COX1基因敲除的小鼠并没有出现任何自发性胃肠道损伤。而正常人和兔的胃黏膜、人和小鼠的肠黏膜也有COX2的表达,说明COX2并不仅是诱生酶,也是原生酶。并提示由原生型COX2产生的PG对维持正常胃黏膜生理功能起到一定作用。而选择性COX2抑制剂则可能抑制了这种保护作用。同时也有研究表明选择性COX2抑制剂可以使结肠病变加重,持续用药1周则可能发生穿孔。但是大部分研究表明COX2的胃肠道安全性是显著优于传统NSAIDs的。2002年Deeks和2005年Moore的荟萃分析都证明了Celecoxib的胃肠道安全优势。
从上述的研究可以看出,COX1和COX2在胃肠道功能维持中有重叠的作用,也提示我们在应用时更加要注意抑制COX2对正常生理功能的影响。
NSAIDs的肾脏毒性也一直受到关注,慢性止痛药性肾病偶有发生,主要见于长期大剂量用药者。在日常用药中,NSAIDs的肾脏毒性主要在于抑制前列腺素,影响其对肾脏有效血流量的调节作用。因此,对于肾脏灌流有下降或下降趋势者,如心功能不全、低蛋白血症、老年人等,需要慎重用药。
昔布类药物上市之初,人们接受了“初期的COX异构体理论”以为肾脏前列腺素的生理表达只有COX-1,没有COX-2,误认为昔布类药物具有良好的肾脏安全性。可是几年后发现,使用昔布类药物的患者水肿发生率高于传统的NSAIDs;高血压的发生率增高;正在服降压药的高血压关节炎患者,服用昔布类药物后血压不稳定,而改用传统的NSAIDs后血压恢复稳定。这些临床所见均提示,现有的昔布类药物在肾脏安全性方面,并不优于传统的NSAIDs。
COX2与肾脏发育过程、血流动力学及水盐代谢关系密切,COX2参与调节肾素的产生和释放。COX2抑制剂对电解质平衡有影响,可引起水、钠潴留的发生。因此可以预料,应用时可能发生一些诸如水肿、血压升高和心衰加重一类的不良反应。文献报道服用Rofecoxib可引起急性肾小管间质性肾炎所致的急性肾功能衰竭和下肢水肿等不良反应。有报道COX2在肾髓质间质细胞中表达较高,
COX2抑制剂可降低肾髓质间质细胞在高渗环境中的生成能力,使髓质区细胞坏死,长期应用可导致肾乳头坏死和止痛药性肾病。在Rofecoxib和Celecoxib问世后不到3年的时间,仅美国FDA就收集到264例患者,全球范围大约630例因为服用此类药物而致肾功能损害。而且肾功能损害比心血管事件来得更快。因此,在肾脏安全性方面,昔布类药物可能比不上多数的非昔布类NSAIDs。
综上所述,当今对NSAIDs安全性的关注,已经从只关注胃肠道副作用,而转变到重视药物的综合安全性问题上。根据NSAIDs安全性方面的循证和经验,萘丁美酮、美洛昔康、双氯芬酸钠等具有较佳的综合安全性。但如果存在消化道出血高危因素,而没有心血管和肾脏危险因素者,则塞来昔布更为合适。
综上所述,NSAIDs是经历了长时间考验的一类药物,有着自身的安全性和适应证,临床应用很广泛。尤其是COX2选择性抑制剂胃肠道的安全性方面,有着很重要的意义。
关于NSAIDs药物的研究进展提示提示我们在应用的时候一定要考虑到患者的全身情况,要注意心血管、肾脏等方面的安全性。注意适应证的选择,权衡利弊,科学用药,要始终注意风险效益相平衡的原则。选用不良反应小的药物且应从小剂量开始,尽量避免长期大剂量应用,以最大限度地降低和避免不良反应的产生。