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什么是雄激素抵抗性前列腺癌?
基本信息：男&&45
发病时间：不清楚
病情描述及疑问：一个很要好的朋友得了前列腺癌，最近医生又说是这什么雄激素抵抗型的，到底是怎么回事啊？谢谢了！
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疾病百科　前列腺癌欧美是男性癌死亡的主要原因之一。发病率随年龄增长，80岁以上检查前列腺半数有癌病灶，但实际临床发病者远低于此数，前列腺癌发病有明显的地...　前列腺癌欧美是男性癌死亡的主要原因之一。发病率随年龄增长，80岁以上检查前列腺半数有癌病灶，但实际临床发病者远低于此数，前列腺癌发病有明显的地区和种族差异，据统计中国人最低，欧洲人最高，非洲和以色列居间，我国及日本等国家为前列腺癌低发地区，但无选择50岁以上男性尸检前列腺节段切片发现潜化癌病灶数与欧美相近，因此有人认为东方人癌生长比西方人缓慢，临床病例较少。另外前列腺癌与环境亦有关系。&&就诊科室：泌尿外科 肿瘤科典型症状： 多发人群：中老年男性检查方法： 发病部位：前列腺常用药品： 疾病自测：
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副主任医师
中国医学科学院肿瘤医院&&&肿瘤科
为保障患者权益，我们仅接受有资质的医学专业人士的回答，请您先认证为医生　　生物通报道& 来自Dana-Farber癌症研究所的科学家们发现了一个分子开关，证实其可在无雄激素刺激的情况下促使晚期前列腺癌扩散。研究人员表示这一发现有可能促成对不再受控于激素阻断药物的前列腺癌的新治疗。研究论文发表于12月14日的《科学》（Science）杂志上。
来自Dana-Farber癌症研究所的Myles Brown教授和刘小乐 (Xiaole Shirley Liu)教授为这篇论文的共同通讯作者。刘小乐教授早年毕业于北京大学，其研究工作侧重于基因调控机制的生物信息和计算生物学研究，是该领域的领军人物。作为国际 ChIP-on-Chip 数据分析方面的开拓者，对前列腺癌、乳腺癌等研究也做出了突出贡献。目前其担任哈佛大学公共卫生学院生物统计与计算生物学系的终身正教授、Dana-Farber 肿瘤研究所功能性癌症表观遗传组学中心主任, 和同济大学生物信息学系教授并长江学者讲座教授。
在这篇论文中，研究人员报告称发现了在雄激素抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)中表达增高的一种蛋白――EZH2的分子开关。
EZH2是一种蛋白质复合物的组成部分，该复合物通常起关闭基因表达的作用。然而在雄激素抵抗性前列腺癌细胞中，“它没有以人们曾经认为的那种方式起作用，” Myles Brown博士说。与之相反，EZH2切换到了一种不同的模式，激活了细胞生长基因（甚至在缺乏雄激素时），从而刺激了癌症的危险生长及扩散。
由此，研究人员提出用药物来抑制EZH2这一意想不到的功能，有可能是治疗CRPC肿瘤的一种有效新策略。
大多数的前列腺肿瘤都是由雄激素推动。当其与癌细胞中的性激素受体相互作用，让受体接收到雄激素信号时，受体会将命令传送到细胞核促进细胞分裂和生长。
采用手术去势（Surgical castration）或给予药物阻止雄激素生成，可以控制已扩散至前列腺外的癌症。然而在接受数年的治疗后，这些癌症往往会脱离对雄激素的需求，产生抵抗性。Brown说肿瘤细胞重编程这些雄激素受体，从而使它们能够在缺乏激素刺激的情况下激活细胞生长基因。
众所周知，EZH2是一种“表观遗传调控因子”，这意味着它可以不改变DNA的结构来调控基因的活性。Brown说以往的研究发现，在晚期雄激素抵抗性前列腺癌中EZH2水平显著增高，但研究人员认为这一蛋白主要是通过关闭基因活性来发挥了作用――这是它的正常功能。
研究人员在其他癌症中对阻断EZH2活性的几种药物进行了测试，他们的目的是用这些药物来阻断EZH2蛋白的基因抑制作用。结果，研究人员发现它们存在有害副作用风险。Brown说：“我们发现这并不是EZH2在CRPC中的重要功能。在这些癌症中，EZH2对雄激素受体起作用，开启了与细胞生长有关的基因。”因此，他认为采用避免靶向其基因抑制功能的EZH2抑制剂，或许是治疗雄激素抵抗性前列腺癌的一种安全有效的策略。
此外，Brown说EZH2蛋白本身是通过一种称为PI3K的分子信号通路激活。当前有几种PI3K抑制剂正在开展临床实验。组合几种药物同时抑制这一信号通路和EZH2蛋白，或许是对抗这种抵抗性前列腺癌的另一条途径。
（生物通：何嫱）
生物通推荐原文摘要：
EZH2 Oncogenic Activity in Castration-Resistant Prostate Cancer Cells Is Polycomb-Independent
Epigenetic regulators represent a promising new class of therapeutic targets for cancer. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), a subunit of Polycomb repressive complex 2 (PRC2), silences gene expression via its histone methyltransferase activity. We found that the oncogenic function of EZH2 in cells of castration-resistant prostate cancer is independent of its role as a transcriptional repressor. Instead, it involves the ability of EZH2 to act as a coactivator for critical transcription factors including the androgen receptor. This functional switch is dependent on phosphorylation of EZH2 and requires an intact methyltransferase domain. Hence, targeting the non-PRC2 function of EZH2 may have therapeutic efficacy for treating metastatic, hormone-refractory prostate cancer.
作者简介：
刘小乐 &青年时代就读于天津南开中学, 1992 年考入北京大学生物系。 1994 年转学到美国史密斯女子学院 (Smith College) 双修生物化学和计算机科学, 三年后以最高拉丁荣誉毕业 (Summa Cum Laude, 授予全校积分最高的 1% 的毕业生)。2002 年于斯坦福大学取得生物医学信息学博士和计算机科学辅修博士学位后, 被直接聘为哈佛大学终身制助理教授。她目前担任哈佛大学公共卫生学院和 Dana-Farber 肿瘤研究所生物统计与计算生物学系的副教授, 和同济大学生物信息海外团队教授。
研究领域：刘小乐的工作侧重于基因调控机制的生物信息和计算生物学研究。她的科研组通过整合全基因组 ChIP-chip/Seq, 核小体定位, 组蛋白修饰, 基因表达谱, 基因组序列等数据, 构建转录与表观遗传调控的计算和统计模型。
成果与获奖:刘小乐发表了 70 篇文献 (26 篇是(共同)第一或通讯作者), 包括 19 篇在 Nature/Cell 系列中 (其中 7 篇是(共同)第一或通讯作者)。根据 Google Scholar 统计她的 H-index 为 28，就是说她有 28 篇论文被引用超过 28 次。 她做过 26 场国际会议特邀学术报告, 在世界各地的大学与研究机构举行过 50 次讲座和研讨会。她担任 19 家期刊 (包括 Nature, Nature Genetics, Nature Review Genetics, 和Nature Biotechnology) 和 3 个国际会议的审稿人, 并且先后担任 Genomics, Annals of Applied Statistics, Biostatistics, 和 BMC Bioinformatics 的编委。她还参与了 9 个美国国内或国际科学会议的组织和程序委员会。 && 刘小乐 2002 年成为高等教育年鉴 (The Chronicle of Higher Education) 的封面人物, 获得了Bioinformatics Whiz 和 rising star 的美誉。她 2005 年获得 Claudia Adams Barr 创新基础癌症研究奖, 2006 年获得国防部前列腺癌研究计划新人奖,& 2008 年获得 Sloan 基金会研究奖金。她目前担任三项美国卫生部 (NIH) 资金和一项国防部资金的 PI (Principle Investigator), 以及六项 NIH 资金的骨干 (Co-Investigator)。她还担任美国卫生部, 自然科学基金, 和国防部医学研究计划的评审团委员。
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作者：shumufeng
本期NEJM杂志中，Scher等人描述了一项非甾体抗雄激素新药enzalutamide治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的3期临床试验，与安慰剂对照组相比，该药表现出令人震惊的阳性结果。这种药物不仅可以使先经多西他赛化疗（大部分患者分水岭式的治疗方式）的患者生存期有显著性改善，而且与安慰剂组相比，enzalutamide治疗组出现的3级或以上不良事件发生率更低（安慰剂组毒性是指原发疾病相关症状）。这款药物是如何达到如此理想的治疗效果？进一步的研究将指向何方？ 第一代非甾体抗雄激素药物&氟他米特，尼鲁米特，以及比卡胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的效果已被证实不如去势疗法，但比卡胺仍因其卓越的安全性表现而作为一般疗效二线激素治疗药物得到广泛应用。 若干随机3期试验对睾酮消融加抗雄激素治疗（联合雄激素阻断）与睾酮消融单独治疗效果作出比较。Meta分析得出结论，添加氟他米特或尼鲁米特可使5年生存期延长2&5%。一项关于睾酮消融单独治疗VS睾酮消融加比卡胺治疗效果比较的研究显示后者有生存期受益优势。 因此，从1990年代中期开始，比卡胺联合雄激素阻断疗法成为此类患者的标准治疗策略。其后，研究发现雄激素受体处于转移性去势抵抗性前列腺癌生物学特征的中心位置：癌症进展时它过表达；它可能突变，可以受低浓度雄激素刺激；可以被此类疾病患者肿瘤细胞自分泌的雄激素激活。Chen等进行了一系列令人叫绝的试验，他们合成了比卡胺类似物并改善了抑制剂功能，最终导致enzalutamide的横空出世。当1期和2期试验证实了enzalutamide的安全性和活性后，3期试验就马不停蹄地展开了；其试验设计与FDA批准阿比特龙应用的试验如出一辙。 尽管阿比特龙可以抑制雄激素合成，并将睾酮水平降至几乎察觉不到的水平，但它不会影响到雄激素受体信号系统，后者仍保持着活性并进而导致疾病进展（也许是由于雄激素激动剂的替代性作用）。Enzalutamide不会降低雄激素水平，相反，它通过竞争性抑制雄激素与其受体的结合最终抑制雄激素受体信号通路。肿瘤细胞生长需要雄激素与雄激素受体相结合，随后细胞核易位DNA结合；即使对于雄激素受体过表达和对其他抗雄激素抵抗的患者，Enzalutamide仍可同时抑制上述两个步骤。 由此观之，阿比特龙与Enzalutamide具有潜在的非重叠性和协同性效应，这导致了一项3期试验中对enzalutamide单独治疗VS enzalutamide加阿比特龙联合治疗进行比较（与阿比特龙单独治疗的比较也是有趣的）(Morris& M,& Memorial& Sloan-Kettering& Cancer Center: personal communication)。 Enzalutamide使用的限制性因素是什么（基于Scher等人的研究，FDA已批准了enzalutamide）？首先，enzalutamide可能对于所有的转移性去势抵抗性前列腺癌患者都是有效的，只要雄激素受体仍然推动着疾病进展，而不管患者是否曾接受过多西他赛化疗。一项针对并未经受多西他赛治疗患者的3期试验已经完成并将于近期公布结果（临床试验. gov number, NCT）。 第二，对转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行雄激素受体活性评估无临床实用性，所以，所有的患者都有进行enzalutamide治疗试验的必要。然而，Tzelepi等人近来报道对来自转移性去势抵抗性前列腺癌患者肿瘤组织的分析显示，大约25%无雄激素受体且表现出泛素结合酶E2C基因和其他独立于雄激素受体调控的有丝分裂基因表达的显著上调。这些数据可能预示着此类患者对enzalutamide治疗无反应或仅有最低限度的反应。Enzalutamide对雄激素信号通路异质性作用的活性谱特征在未来的平行试验中应予优先阐释。 第三，enzalutamide可穿过血脑屏障以及提高小部分患者信号捕获的敏感性。穿过血脑屏障的能力对于需慎重处理的晚期硬膜外或脑膜外疾病的治疗是一项优势。另一种非甾体抗雄激素药物，ARN-509,具有相似的潜力，但其对于中枢神经系统的外显率更低。 第四，这一临床试验纳入的先前经过阿比特龙治疗的患者样本量太小，然而，实际上阿比特龙被广泛应用于几乎所有的转移性去势抵抗性前列腺癌患者人群中。先经阿比特龙治疗后的患者，再接受Enzalutamide治疗的相关有效性尚未得到证实，虽然前文表述过二者理论上不会产生交叉抗药性。 由此得出的结论是，enzalutamide，这种新型、高效、安全的非甾体抗雄激素药物，可延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者生存期并将广泛应用于这一人群中。它可与其他活性药物如多西他赛，阿比特龙，卡巴他赛，镭-223，以及免疫治疗联合应用或进行序贯治疗。Enzalutamide治疗该疾病更早期的效果是进一步研究的方向。此外，3期试验结束后应对enzalutamide替代比卡胺联合雄激素阻断疗法的效应进行探索。
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去势抵抗性前列腺癌新进展新挑战
作者：复旦大学附属华东医院 孙忠全
来源：中国医学论坛报
此文章来源于
　　孙忠全&教授
　　复&旦&大&学&附&属&华&东&医&院&泌&尿&科&副&主任，主任医师，硕士&研&究&生&导&师&。&现&任&中&华&医&学&科&技&奖&评&审委员会委员，上海&市&男&科&学&会&委&员&。主&要&从&事&泌&尿&男&生&殖&系&统&肿&瘤&的&早&期&诊断和综合治疗。
　　（CRPC）一直是前列腺癌治疗领域的难点，也&是导致患者疾病特异性死亡的主要原因。自&2004&年以来，CRPC&治疗领&域发展迅速，多种药物已获美国&FDA&批准或正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验，&即将进入临床应用，这在大大增加了&CRPC&治疗选择的同时，也带来了&新的挑战。
　　2004&年以前的数十年中，CRPC&治疗领&域进展缓慢，虽然有多个药物和临床治疗&方案用于&CRPC&治疗并取得了一定的临床&效果，但是没有一个药物或治疗方案可以&延长&CRPC&患者的总生存（OS）期。2004&年&的&两&项&大&型&随&机&多&中&心&Ⅲ&期&临&床&研&究（TAX&327&和&SWOG&9916）证&实&，与&米&托&蒽&醌相比，多西他赛每&3&周给药方案可以延长&转移性&CRPC（mCRPC）患者的&OS&期，缓解&患者疼痛并提高其生活质量，而多西他赛&每&周&给&药&方&案&则&不&能&延&长&患&者&的&OS&期&。比较&SWOG&9916&和&TAX&327&的研究结果可&以发现，前者采用的多西他赛+雌二醇氮芥&方案与后者采用的多西他赛+&泼尼松方案&相比，疗效相似但毒副反应更大。因此，美&国&FDA&批准多西他赛+&泼尼松&3&周方案用&于&mCRPC&的&治&疗&，使&其&成&为&mCRPC&的&一&线标准治疗方案。
　　近&几&年&来&，CRPC&的&治&疗&领&域&发&展&势&头&迅&猛&，多&种&药&物&在&Ⅲ&期&临&床&研&究&中&被&证&实&可延长患者的&OS&期，FDA&已批准&sipu?&leucel-T（一种自体细胞免疫制剂），卡巴他赛（cabazitaxel）及阿比特龙（abiraterone）用于&mCRPC&的&治&疗&。&可&见&自&2004&年&以&来&，&CRPC&的治疗发生了革命性变化，作用于不&同机制的新药不断出现，给患者带来了新&的希望，也给医生带来了新的挑战。
　　新进展
　　1.化疗药物
　　卡巴他赛
　　基于&TROPIC&研究结果，FDA&批准卡巴&他&赛&用&于&多&西&他&赛&治&疗&后&疾&病&进&展&的&mCRPC
　　卡巴他赛是新一代半合成的紫杉烷类药物，临床前研究显示其对多西他赛耐药&的肿瘤细胞和肿瘤模型均有活性。
　　在一项已经发表的随机多中心Ⅲ期临&床研究（TROPIC）中，755&例应用多西他赛为基础化疗方案治疗期间和治疗后出现疾&病进展的&mCRPC&患者，按&1:1&的比例被分&为&卡&巴&他&赛+&泼&尼&松&组（378&例）与&米托&蒽&醌&+&泼&尼&松&组（377&例），主&要&观&察&终&点&是&OS，次要观察终点是无进展生存（PFS）期。&经中位&12.8&个月的随访，卡巴他赛组中位&OS&期为&15.1&个月，米托蒽醌组中位&OS&期为12.7&个月，使用卡巴他赛治疗的患者较使用&米&托&蒽&醌&治&疗&的&患&者&死&亡&风&险&降&低&了30%&[&风险比（HR）=0.70，P&&0.0001]。卡巴&他赛组中位&PFS&期为&2.8&个月，米托蒽醌组&中位&PFS&期为&1.4&个月，仍然是卡巴他赛组&占&优（HR=0.74,&P&&0.0001)。&最&常&见&的&3&级的毒副作用是中性粒细胞减少，卡巴他&赛组较常见（82%对&58%），发热性中性粒细
　　胞减少也多见于卡巴他赛组（6%&对&1%）。
　　最常见的&3&级非血液学毒性反应为腹泻，卡巴他赛组发生率为&6%&，而米托蒽&醌组不到&1%。需要特别注意的是，卡巴他&赛组有&4.9%&的患者发生治疗相关性死亡，&这主要是由于骨髓抑制导致的相关毒性反&应所致
　　TROPIC&研究结果证实，卡巴他赛+&泼&尼松方案可以延长以多西他赛为基础方案&治疗期间和治疗后出现疾病进展的&mCRPC&患&者&的&生&存&期&。&基&于&TROPIC&研&究&结&果&，&FDA&批准卡巴他赛用于多西他赛治疗后疾&病进展的&mCRPC&患者。
　　2.内分泌治疗药物
　　CRPC&的&发&生&机&制&非&常&复&杂&，雄&激&素&受体信号通路持续激活是其发生、发展的&重&要&机&制&之&一&，因&此&，抑&制&雄&激&素&受&体&或&雄激素合成过程中的关键酶类是&CRPC&的&治疗选择之一。
　　阿比特龙
　　基&于&COU-AA-301&研&究&结&果&，FDA&批&准&阿&比&特&龙+&泼&尼&松&用&于&多&西&他&赛&治&疗&后&疾病进展的&mCRPC
　　阿比特龙是口服孕烯醇酮类似物，通&过&抑&制&雄&激&素&合&成&过&程&中&的&关&键&酶&CYP17，从而进一步降低&CRPC&组织中的雄&激素水平。该药在Ⅰ&、Ⅱ&期临床研究中显&示出较好的疗效和安全性。
　　在&一&项&Ⅲ&期&注&册&临&床&研&究（COU-&AA-301）中&，1195&例&既&往&接&受&过&多&西&他&赛&治疗且病情进展的&mCRPC&患者按&2:1&的比&例被随机分为阿比特龙（1000&mg/d）+&泼尼&松组和安慰剂+泼尼松组，主要观察终点是OS。经中位&12.8&个月的随访，阿比特龙组患者的&OS&期较安慰剂组显著延长（14.8&个&月对&10.9&个月，P&&0.001），所有的次要终点&结果如前列腺特异性抗原（PSA）有效率等&也是阿比特龙组更优，而盐皮质激素相关&副作用如水潴留、高血压及低血钾等则更&多见。
　　基&于&COU-AA-301&研&究&结&果&，FDA&批&准阿比特龙+&泼尼松用于多西他赛治疗后&疾病进展的&mCRPC&患者。
　　MDV3100
　　作&为&新&的&雄&激&素&受&体&阻&滞&剂&，MDV-3100&显示出良好的疗效和耐受性
　　MDV3100&是一种新的雄激素受体阻滞&剂，通过阻断雄激素和受体结合、抑制雄激&素受体核转位及抑制共刺激因子的募集来&阻断雄激素受体信号通路。在Ⅰ&、Ⅱ&期临&床研究中，不论&CRPC&患者既往是否采用过&化疗，该药都显示出良好的疗效和耐受性。
　　AFFIRM&研&究&是&一&项&多&国&、多&中&心&参与&的&随&机&安&慰&剂&对&照&的&Ⅲ&期&临&床&研&究&。&该&研&究&中&1199&例&既&往&接&受&过&多&西&他&赛&治&疗&且&病&情&进&展&的&mCRPC&患&者&按&2:1&的&比&例&随&机&接&受&MDV&mg/d&，800&例）&或&安&慰&剂（399&例）治&疗&，主&要&观&察&终&点&是&OS&。2012&年&欧&洲&泌&尿&外&科&学&会（EAU）年&会报道了&AFFIRM&研究的中期分析结果。&经中位&14.4&个月随访，MDV3100&可将患者&的&中&位&OS&期&延&长&近&5&个&月（18.4&个&月&对13.6&个&月&，P&&0.001），所&有&的&次&要&终&点&结果&如&软&组&织&转&移&灶&的&有&效&率（28.9%&对3.8%&，P&&0.001）等&也&和&主&要&终&点&一&致&，&MDV3100&组占优。特别值得注意的是，治&疗&组&的&不&良&反&应&发&生&率&和&安&慰&剂&组&相&似。根据上述结果，独立的数据检查委员&会（Independent&Data&Monitoring&Committee）&建&议&终&止&研&究&、揭&盲&，安&慰&剂&组&患&者&接&受&MDV3100&治疗。
　　图Sipuleucel-T
　　治疗流程
　　3.免疫治疗药物
　　Sipuleucel-T
　　基&于&IMPACT&研&究&结&果&，FDA&批&准&sipuleucel-T&用于治疗无症状或症状轻微的&mCRPC&和&mHRPC
　　Sipuleucel-T&是一种自体疫苗，其制备&需抽取患者外周血分离树突状细胞，将分&离&的&树&突&状&细&胞&在&体&外&用&前&列&腺&酸&性&磷&酸&酶&-&粒&细&胞&巨&噬&细&胞&集&落&刺&激&因&子（PAP-GM-CSF）融&合&蛋&白&激&活&后&回&输&，从&而产生针对前列腺酸性磷酸酶（PAP）的主&动免疫反应，杀伤前列腺癌细胞。
　　一项有安慰剂对照的小样本Ⅲ期研究&显示用&sipuleucel-T&治疗可延长&CRPC&患者&的&OS&期。在此基础上进行的Ⅲ期&IMPACT&研究将&512&例无症状或症状轻微的&mCRPC&患者按&2:1&的比例随机分为&sipuleucel-T&组（341&例）和安慰剂组（171&例）。入组患者无&内脏转移，若既往用过化疗则需停用化疗&药&物&超&过&3&个&月&。&结&果&显&示&，sipuleucel-T&组患者中位生存期为&25.8&个月，安慰剂组&为&21.7&个&月（HR=0.78，P&=0.03），采&用&sipuleucel-T&治疗可使患者的死亡风险降低22%，但不能提高治疗有效率和延长疾病进&展&时&间&。&患&者&对&sipuleucel-T&治&疗&耐&受&性&良好，最常见不良反应是&1～2&度寒颤、发热&和头痛。
　　IMPACT&研&究&结&果&证&实&免&疫&治&疗&可&延&长&CRPC&患&者&OS&期&。&因&此&，FDA&批&准&sipuleucel-T&用&于&治&疗&无&症&状&或&症&状&轻&微&的&mCRPC&和转移性激素抵抗性前列腺癌（mHRPC）患者。
　　4.骨靶向治疗药物
　　前列腺癌是最易发生骨转移的实体肿&瘤&之&一&，超&过&90%&的&mCRPC&患&者&有&骨&转&移。骨转移所致的症状及其引起的骨相关&事件可降低患者生活质量，导致患者正常&功能损害，甚至加速死亡。因此，骨微环境&是&CRPC&治疗的重要靶点。
　　地诺单抗（denosumab）
　　研&究&证&实&，地&诺&单&抗&可&延&迟&骨&转&移&开&始时间，但未显著改善患者&OS
　　地诺单抗是抑制核因子&B&受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，能降低破&骨细胞的活性。在一项随机、双盲、安慰剂&对照Ⅲ&期临床研究中，1432&例无远处转移&但有较高骨转移风险的&CRPC&患者按&1:1&的&比例被分为地诺单抗组（120&mg，q4w，皮下&注射）或安慰剂组，该研究主要终点为无骨&转移生存期或任何原因导致的死亡。结果&发现，与接受安慰剂的患者相比，接受地诺&单抗治疗患者的骨转移开始的时间延迟了4.2&个月（HR=0.85，P&=0.028），但患者&OS&无&改善。地诺单抗主要的不良反应是下颌骨&坏死（5%）和低钙血症（2%）。
　　氯化镭-223
　　基&于&ALSYMPCA&研&究&结&果&，alpharadin&有可能成为有骨转移&CRPC&患者的标准治&疗方案之一
　　氯化镭-223（alpharadin）是一种可以发&射&&粒子的放射性核素。ALSYMPCA&是一&项在&mCRPC&患者中开展的随机、双盲、多国、多中心Ⅲ期临床研究。该研究将&809&例&患&者&按&2:1&的&比&例&随&机&分&为&alpharadin&+&最&佳支持治疗组和安慰剂+最佳支持治疗组，&主要终点为&OS，次要终点包括发生首次骨&相关事件（SRE）时间、PSA&进展时间、患者&生活质量及安全性等。2011&年欧洲肿瘤内&科学会-欧洲癌症组织（ESMO-ECCO）会议&报道了&ALSYMPCA&研究的中期分期结果，&治疗组患者中位生存期为&14.0&个月，对照&组&为&11.2&个&月&，采&用&alpharadin&治&疗&可&将&患&者&死&亡&风&险&降&低&30%（HR=0.7，P&=0.00185），并且患者对&alpharadin&耐受性好，&骨&髓&抑&制&发&生&率&低&。&因&此&alpharadin&有&可&能成为有骨转移&CRPC&患者的标准治疗方&案之一。
　　新挑战
　　1.&除上述已获&FDA&批准或已完成Ⅲ期&临床研究的药物外，仍有众多化疗药物、作&用于雄激素信号通路药物、免疫治疗药物、&骨靶向药物及其他靶向药物[血管生成抑制&剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号&通路抑制剂、凋亡诱导药物、胰岛素样生长&因子（IGF）信号通路抑制剂、Src&激酶抑制&剂等等]在进行Ⅱ期和（或）Ⅲ期临床研究，&其中部分药物在未来也会逐渐进入临床应&用。这大大增加了&CRPC&患者的治疗药物&选择，也给我们带来了新的挑战：
　　&针对每一位患者如何选择治疗药物&和药物顺序。
　　&联合用药或序贯治疗是否优于单药&治疗。
　　&根据患者疾病的临床特征和分子生物学特点，如何发现最易从某一种药物治&疗中获益的患者。
　　&如何平衡疗效和不良反应。
　　2.&虽然国际上多种治疗&CRPC&的药物&已经或逐渐将进入临床应用，这些药物均&可&延&长&CRPC&患&者&的&OS&期&或&无&转&移&生&存&期，但是国内目前可延长&mCRPC&患者&OS&期&的治疗药物只有多西他赛，对接受多西他赛
　　（75&mg/m2，q3w）+泼尼松方案治疗后进展的&患者尚无标准的二线治疗药物。根据现有&的循证医学证据（国内现有药物），可以酌情&选择：①&多西他赛+&泼尼松+&雌二醇氮芥方&案；②米托蒽醌+泼尼松方案；③多西他赛+&泼尼松方案再次应用；④后续内分泌治疗方&案；⑤最佳支持治疗。今年我国将在多西他&赛治疗失败的&mCRPC&患者中开展关于卡巴&他赛及阿比特龙的随机多中心临床研究，故&无论选择上述何种方案，都应尽可能维持患&者的体能状况，使患者有获得卡巴他赛或阿&比特龙治疗的机会。
　　自&2004&年&以&来&，CRPC&治&疗&领&域&发&展&迅&速&。&目&前&多&西&他&赛（75&mg/m2&，q3w）+&泼&尼&松&仍&然&是&mCRPC&患&者&标&准&的&一&线&治&疗&方案，sipuleucel-T&也可以作为无症状或症&状&轻&微&的&mCRPC&患&者&的&一&线&治&疗&。&卡&巴&他&赛+&泼&尼&松&及&阿&比&特&龙+&泼&尼&松&作&为&多&西&他&赛&治&疗&失&败&后&二&线&标&准&治&疗&方&案&的&地&位&已&经&确&立&，而&MDV3100&和&alpharadin&已&在&Ⅲ&期&临&床&研&究&中&被&证&实&可&延&长&mCRPC&患&者&的&生&存&期&，有&可&能&会&很&快&进&入&临&床&应&用&，CRPC&的&治&疗&前&景&光&明&。&但&是&，如&何&选&择&众&多&的&治&疗&药&物&是&一&大&难&题&，需&要&更&多&的&预&测&和&预&后&指&标&来&指&导&个&体化治疗，从而使患者获益。
去势,抵抗性,前列腺癌,新进展新挑战
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职称:医院:中国中医科学院广安门医院科室:
职称:医院:北京大学人民医院科室:
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职称:医院:卫生部中日友好医院科室:
职称:医院:卫生部北京医院科室:
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