长久以来，干细胞一直寄托着人们攻克疾病顽症、造福人类健康的伟大梦想。过去20年中，干细胞药品研究结出了累累硕果。自2001年第一个广义干细胞类药品Chondron在韩国获批上市开始，时至今日，除10款造血干细胞类药品之外，全球获批上市的干细胞类药品品种已达31个，年均超过1.5个。

由于多种原因，干细胞类药品中尚未出现如小分子化药和抗体药中的销售额过数亿甚至过10亿美元的“重磅炸弹”品种，但不管怎么说，瑕不掩瑜，今天的积累将为明日的勃发奠定坚实的基础。

本文拟将最新的全球干细胞药物获批上市状况加以总结，以飨读者。

由下表1可见，截止2020年06月30日，全球获批上市的干细胞药品计有41个，涉及国家和地区包括：美国（11个）、欧洲（7个）、日本（5个）、韩国（12个）、印度（3个）、澳大利亚（2个）、加拿大和新西兰（为同1个）。

在我国，造血干细胞（HSC）和造血祖细胞（HPC）被排除在细胞制品类药品范围之外，故下文中统计的干细胞药物类型将不包括HSC或HPC，涉及10个已获批上市的美国（8个）和欧洲（2个）干细胞药品（参见上表1）。

由下图1可见，从2001年至今的20年中，全球累计批准上市了35个干细胞药品。其中，在日本和韩国各有1个品种分别在3个和2个年度以不同的适应症获批；此外， 2012年在加拿大和新西兰获批的为同一个品种，故实际上市的干细胞药品为31个，年均约获批上市1.55个品种。

除去以不同适应症获批或同一品种在2个国家分别获批的情形外，以2010、2012和2015年获批上市的品种最多，各有4个；其次为2016和2017年，每年均有3个；再次为2009、2011和2018年，各有2个。这8个年份合计有24个，占总数的77.4%，年均3个。其他上市年份中各有1个品种获批（参见上图1）。

在获批上市的31个干细胞药品品种中，从性质或来源看，包括干性较强的各类组织干细胞和干性相对较弱的组织前体细胞或祖细胞两大类，各计有10个和21个，分别接近已获批上市干细胞药品数的1/3和2/3（参见下图2）。

其中，以成纤维/成角质细胞（FB/KB）、软骨细胞、骨髓间充质干细胞（BMSC）、脂肪间充质干细胞（ADSC）、成骨细胞（OB）和角膜上皮细胞类品种最多，各有8个（25.8%）、6个（19.4%）、6个（19.4%）、3个（9.7%）、2个（6.5%）和2个（6.5%），合计27个，占31个上市品种总数的87.1%。其他类型品种各有1个，包括脐带间充质干细胞（UCMSC）、间充质前体细胞（MPC）、成肌细胞衍生细胞片（MBDCS）和骨髓源性内皮祖细胞（BMDEPC）（参见上图2）。

从下图3可见，31个上市干细胞药品共针对于22种获批适应症，按适应症统计累计品种数35个。获批适应症中对应上市品种数最多的有5种，包括软骨损伤和缺损（CID）、烧伤、移植物抗宿主病（GvHD）、急性心肌梗塞（AMI）和克罗恩氏病所致的肛周瘘（PAF），分别有7个、5个、2个、2个和2个，合计18个，占上市品种总数的58.1%，占累计统计品种数的51.4%。

其他17种获批适应症各对应于1个上市品种，包括关节炎、手术血管创伤（SVI）、中重度鼻唇沟皱纹（NLF）、糖尿病足溃疡（DFU）、痤疮疤痕（AS）、脊髓损伤（SCI）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、缺血性心脏病（IHD）和巨大先天性黑色素细胞痣（GCMN）等（详情参见上图3）。

从2011年至今，除8个异体人脐带血造血祖细胞（HACC-HPC）类品种之外，全美共有3个干细胞药品上市，均为组织前体细胞来源，分别是：Laviv（Azficel-T），治疗成人中重度鼻唇沟皱纹，自体人成纤维细胞类产品，2011年获批；Gintuit，治疗成人膜龈手术创面血管创伤，为在牛胶原基质上培养的异体人成角质和成纤维细胞类产品，2012年获批；MACI，治疗成人软骨缺损，为在猪胶原基质上培养的自体人软骨细胞类产品，2016年获批（参见下表2）。

从2009年至今，除2个CD34+自体人造血干细胞及其基因治疗类产品之外，欧洲共有5个干细胞药品上市，其中4个产品性质为组织前体或祖细胞，1个为组织干细胞。5个品种中有4个在欧盟EMA集中审评体制下获批，1个（T2C-001）在成员国国家审评体制下获批（参见下表3）。

2009年获批的ChondroCelect，是欧洲最早上市的干细胞药品，审评中获得EMA先进疗法认定，是一款治疗成人膝关节股骨髁单个有症状软骨损伤的自体人软骨细胞类产品，现已因商业原因从欧洲市场撤市。

其他4个上市药品为：T2C-001，治疗心肌梗塞，自体人骨髓源性内皮祖细胞类产品，2010年在德国获批；Holoclar，治疗成人中重度膜缘干细胞缺乏症，自体人角膜上皮细胞类产品，2015年获批；Spherox，治疗膝关节软骨缺损，体外培养的自体人基质相关软骨细胞球产品；Alofisel（Darvadstrocel），治疗克罗恩氏病所致的复杂型肛周瘘，异体人脂肪间充质干细胞类产品，2018年获批。后3个品种在审评中均获得EMA孤儿药认定（参见上表3）。

从2007年至今，日本共上市了5个干细胞药品，其中组织前体细胞来源细胞片产品3个，骨髓间充质干细胞产品2个。作为一款自体人表皮衍生的细胞片产品，JACE是全球上市干细胞药品中获批适应症最多的单一品种；2007年以重度烧伤适应症首度获批，2016年变更适应症为GCMN获批，2018年再度变更适应症为DEB和JEB获批。该品种获得了PMDA孤儿药认定和优先审评（参见下表4）。

今年，一款用于治疗角膜损伤的自体人角膜缘衍生的角膜上皮细胞片产品最新在日本上市。其他3个上市品种为：HeartSheet，治疗严重心衰的缺血性心脏病，自体人骨骼肌成肌细胞衍生细胞片产品，2015年获批；Temcell，治疗造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病，2015年获批；Stemirac，治疗脊髓损伤，2018年获批；后两款均为自体人骨髓间充质干细胞类产品（参见上表4）。

从2001年至今，韩国共上市12个干细胞药品，成果丰硕。其中，组织前体细胞类产品有8款，占2/3，干细胞类产品有4款，占1/3。用于治疗的适应症有10种，其中烧伤涉及的品种数最多，有4个，均为人成角质细胞来源的产品；其次为软骨损伤或缺损，有2个，分别为培养的人软骨细胞和脐带间充质干细胞类产品；其他适应症均只有1个品种上市（参见下表5）。

在8个组织前体细胞类药品中，具体产品及涉及的适应症包括：Chondron，培养的自体人软骨细胞产品，用于治疗膝关节软骨缺损；Holoderm和KeraHeal，均为自体人皮肤成角质细胞类产品，用于治疗2-3度烧伤；RMS Ossron，培养的自体人成骨细胞产品，用于治疗局灶性骨形成；Kaloderm，异体人成角质细胞衍生细胞片产品，用于治疗深度2度烧伤和糖尿病足溃疡；等等（详情参见上表5）。

在4个组织干细胞类药品中，具体产品及涉及的适应症包括：Neuronata-R和Hearticellgram-AMI，自体人骨髓间充质干细胞来源的产品，分别治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和急性心肌梗塞（改善LVEF），其中后者是全球第一个用于治疗心脏病类适应症的干细胞药品；Cartistem，人脐带间充质干细胞类产品，治疗退行性关节炎和膝关节软骨损伤；Cupistem，自体人脂肪间充质干细胞产品类产品，用于治疗克罗恩氏病所致的肛周瘘，欧洲2018年上市的同类产品Alofisel（Darvadstrocel）与其适应症相近（参见上表3和表5）。

全球有干细胞药品上市的国家还有印度、澳大利亚、新西兰和加拿大，分别批准了3个、2个、1个品种。其中，组织前体类产品有4个，骨髓间充质干细胞类产品有2个，针对的适应症共有5种（参见下表6）。

4个组织前体类干细胞上市药品中，印度和澳大利亚各有2个。印度的2个品种获批于2017年，分别是：Ossgro（Ossron ABI），培养的自体人成骨细胞类产品，用于治疗髋关节缺血性坏死；Cartigro（Chondron ACI），培养的自体人软骨细胞类产品，用于治疗关节软骨缺损。澳大利亚2个品种获批于2010和2017年，分别是：MPC，自体人间充质前体细胞类产品，用于受损组织修复与再生；Ortho-ACI，自体人软骨细胞类产品，用于软骨和关节修复。

2个异体人骨髓间充质干细胞类上市药品中，Stempeucel为印度于2016年批准的品种，用于治疗Buerger病引起的严重下肢缺血；另一个品种Prochymal（remestemcel-L）于2012年在加拿大和新西兰获批上市，用于治疗儿童急性移植物抗宿主病（参见上表6）。

在干细胞药物研发较为先进的美国、欧洲、日本和韩国，对干细胞药物研究对象的探索已完成初期“原始积累”，进一步研究基础较好。

从获批上市类型看，近年来，上市产品开始从干性相对较弱的组织前体细胞或祖细胞类向各类组织干细胞类过渡。干性强意味着分化潜能强，对一些复杂难治的重大疾病，需要上市这类潜力大的组织干细胞类产品。

从上市药品针对的适应症看，产品已经陆续向攻克严重威胁人类健康的某些重大疾病的方向发展，如用于治疗脊髓损伤（SCI）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和缺血性心脏病（IHD）等的品种已开始上市。

总之，未来的干细胞药物注册研发将向深度和广度两个方向延伸。深度包括对干细胞本身及其衍生产品如外泌体（Exosome）的质量和工艺探索，以及对适应症机理的深入研究；广度包括对品种类型和适应症种类，尤其是特危重病症的覆盖和关注。预计注册申报和审批上市将向上述方面倾斜。

美国、欧盟、日本细胞治疗监管政策研究

胞、表皮细胞、单核细胞、成纤维细胞等，主要适 之后的第四大治疗技术，已经得到全球的广泛认 应证集中于骨缺损修复替代、皮肤烧伤、癌症的免 同。生物治疗主要由细胞治疗、基因治疗、组织工 疫治疗等。 程等领域组成，其中细胞治疗由于发展的快速性和 1.2 干细胞产品 重要性，引起了科学界与临床应用的更多关注。作 美国、欧盟、澳大利亚、韩国、日本、加拿大 为一个冉冉升起的新兴医药产品领域，细胞治疗受 等国已经有干细胞上市（表 2 ），细胞来源包括不 到了全球发达国家政府的战略重视和投入，也成为 同组织来源的自体间充质干细胞、造血干细胞等， 产品研发和风险投资关注的热点领域。目前以干细 异体来源细胞较少。 胞治疗和免疫细胞治疗为主流的细胞治疗产品在 人类疾病治疗中的地位和价值已经初步显现，尤其 2 细胞治疗概念辨析与风险 是在众多未满足需求的难治性疾病领域，如恶性肿 由于细胞治疗技术发展的快速性与尚未被科 瘤、疑难重症的治疗和严重创伤修复的再生医学领 学界明确的未知风险，如何对细胞治疗领域进行适 域，细胞治疗已经成为弥补传统治疗不可或缺的有 度的监管和规范也受到各国的重视。以下对已上市 效手段。对于一些传统药物或治疗手段束手无策的 产品较多的美国、欧盟与日本等国，从细胞治疗类 重大疾病，如重症肝病、移植物抗宿主病（GvHD ）、 产品的概念界定和监管风险予以分析。 肾移植排斥、系统性红斑狼疮、帕金森病、老年痴 2.1 产品概念界定 呆等，细胞治疗均显示出了明确的疗效。 美国将细胞、组织或基于细胞、组织的产品 [1] ，欧盟以先进技术治疗医学 在干细胞、基因组编辑、Cart-T 免疫治疗等前 （HCT/Ps ）归类监管 沿领域的推动下，细胞治疗产品研究发展非常迅 产品（advanced therapy medicinal product ，ATMP ） [2] [3] 猛，全球细胞治疗领域也面临着科技发展、临床需 归类监管 ，日本则按照再生医学产品管理 。美 求与监管审批的矛盾。细胞治疗既是临床疾病治疗 国、欧盟、日本对于细胞治疗产品的概念界定的侧 的一种个体化先进治疗技术，也可以作为药物大规 重点各有不同（表 3 ），美国注重界定给药方式； 模生产，各国对于细胞治疗的政策监管各有不同。 欧盟侧重于临床应用范围，可用于疾病的预防、诊 本文从目前已有产品审批现状入手，从全球的视野 断或治疗，并且强调了被处理和生物学特性；日本 分析细胞治疗产品的产业进展，并对产品研发较为 则强调了细胞的来源为自体或同源，对细胞进行的 领先的美国、欧盟、日本等国的法规政策框架与监

细胞和基因疗法已经成为继抗体药物之后生物医药最热门的产业领域。据FDA统计，近期进入早期临床开发阶段的细胞和基因疗法数目激增，预计每年将接收超过200份IND申请。预计到2025年，FDA每年将会批准10-20个细胞和基因疗法产品。FDA下属机构生物制品评估和研究中心(CBER)具体负责细胞和基因疗法的审批工作，CBER将与细胞和基因疗法开发公司合作，利用现有加速通道，包括加速批准(Accelerated approval)和再生医学先进疗法认定(RMAT)，加速批准治疗严重或危及生命疾病的细胞和基因疗法产品。截至2021年12月6日，CBER共批准22款细胞和基因疗法产品。

上市产品类型多样，免疫细胞、基因治疗成热点

CBER批准的细胞和基因治疗产品可分为干细胞、免疫细胞、基因治疗产品和组织工程细胞等类别。干细胞上市产品数量达到7个；免疫细胞产品共6个；组织工程细胞产品5个；基因疗法产品最少，只有3个。2017年之前，批准上市产品多是干细胞疗法和组织工程细胞；2017年之后，批准上市的产品以免疫细胞、基因治疗和组织工程细胞为主。

▲图：CBER批准的细胞和基因治疗产品类型统计

干细胞疗法主要为脐带血干细胞骨髓移植产品

Inc)研制，产品成份包含人脐带血来源的造血祖细胞、单核细胞、淋巴细胞和粒细胞，主要活性成份为表达细胞表面标志物CD34的造血祖细胞，数量不低于1.25×10^6。产品适用于对患有影响造血系统的疾病的患者进行造血干细胞移植，例如某些白血病、遗传性代谢和免疫系统疾病等。

组织工程细胞疗法开始满足更大的临床需求

2011年6月，FDA批准LAVIV(Azficel-T)上市，用于改善成人中重度鼻唇沟皱纹的美观程度。LAVIV专利技术是提取患者耳部生成胶原的皮肤细胞——成纤维细胞，并进行增殖。

Membrane)上市，用于成年患者膝盖症状性全层缺损修复。MACI是首个FDA批准的运用组织工程学在支架上培养细胞的产品，其利用了患者自身膝盖的健康软骨组织。这些细胞扩增后被放置到一个生物可吸收的猪源胶原蛋白膜上，每平方厘米含50~100万的细胞。该胶原蛋白膜被植入到缺陷或受损组织的部位，起到相应的治疗效果。

Sciences的RETHYMIC上市，用于治疗先天性无胸腺儿童。Rethymic由从供体获取的同种异体胸腺组织构成，在经过处理和培养后，移植到患儿体内，帮助重建免疫力。Rethymic曾获得了FDA的突破性疗法、再生医学高级疗法、罕见儿科疾病和孤儿药称号的指定。据该公司透露，Rethymic上市价格可能会相当昂贵，每位患有这种疾病的患儿每年平均在医院度过150.6天，三年内支持性护理治疗的平均总费用高达550万美元。

2021年6月，FDA批准Stratatech Corporation的STRATAGRAFT上市，用于成人患者治疗深II度烧伤。STRATAGRAFT是一种工程化的、双层组织，旨在模仿自然人类皮肤，有内层真皮样和外层表皮样两层。STRATAGRAFT皮肤组织可以缝合、订合或用黏合剂粘合。STRATAGRAFT皮肤组织需冷冻保存，以便在应用时提供有活力的细胞。

免疫细胞疗法进入产业化爆发期

经过2018年、2019年的短暂蛰伏，2020年、2021年又分别有三款免疫细胞治疗产品问世。 截至2021年12月8日，FDA已经批准5款免疫细胞治疗产品。 当前获批上市的免疫细胞疗法均为CAR-T细胞产品。

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，通过基因工程技术给患者自身T细胞加入一个能识别肿瘤细胞的抗体，在体外扩增后注入患者体内，达到消灭癌细胞的效果。目前CAR-T疗法对急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液肿瘤都表现出较高的缓解率。

▲图：CBER批准上市的免疫细胞治疗产品（截至2021年12月6日）

Inc.（被吉利德收购）的CAR-T疗法Yescarta上市。如今这两款CAR-T细胞治疗产品年度销售额处于快速增长期，2020年，Kymriah、Yescarta年销售额分别为4.74亿美元和5.63亿美元。

2021年2月，FDA批准了Breyanzi，用于治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/R LBCL)成人患者。试验结果表明，Breyanzi的总缓解率(ORR)达73%，完全缓解(CR)为54%。该药物的完全缓解率(CR)优于已获批的同类CAR-T疗法Yescarta、Kymriah，两款药物的完全缓解率分别为51%和32%。Breyanzi为患者提供了一种新的治疗选择，也是百时美施贵宝在细胞免疫治疗领域的一个里程碑。

2021年3月，FDA批准Abecma上市，该疗法是一种B细胞成熟抗原(anti-BCMA)导向的CAR-T细胞疗法，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。临床研究表明，Abecma单次输液治疗的总缓解率(ORR)为72%，完全缓解率(CR)为28%。Abecma是全球第一个获批的BCMA导向CAR-T细胞疗法，也是美国FDA批准的第5款CAR-T细胞疗法。百时美施贵宝在细胞免疫治疗领域再下一城。

基因疗法在单基因突变疾病上“小试牛刀”

基因疗法是业界最炙手可热的创新治疗平台之一，目前，病毒载体是基因治疗试验最流行的递送方法。其中，腺相关病毒(AAV)基因治疗载体因其安全性和有效性被广泛地应用于多项基础研究和临床试验中。目前，CBER批准了两款腺病毒载体基因治疗药物，用于单基因突变疾病的治疗。此外，CBER还批准了一款溶瘤病毒药物，用于黑色素瘤的治疗。

FDA批准基因治疗药物Luxturna上市，治疗被确证的双等位基因RPE65突变相关的视网膜营养不良患者。Luxturna利用腺相关病毒(AAV)技术将RPE65基因直接引入到视网膜细胞中产生正常的RPE65酶，从而在具有足够数量的存活视网膜细胞的儿童和成人患者中帮助恢复视力和改善视力。Luxturna是美国批准的第一个直接给药的基因疗法，标志着基因治疗时代的正式来临。

2019年5月，FDA批准Zolgensma上市，用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)患者，该疗法通过scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。Zolgensma定价212.5万美元，也被称为“史上最贵药物”。

溶瘤病毒的应用可以追溯到100年前，一些癌症患者在经历病毒感染后得到了治愈。最近几十年，科学家们陆续设计出了多种病毒，能够选择性地感染和杀死小鼠体内的癌细胞，但在临床上效果并不及预期。迄今为止，只有Amgen的 Imlygic 这一种溶瘤病毒疗法在美国上市。

2015年10月，FDA批准溶瘤病毒治疗产品Imlygic上市，用于治疗位于皮肤和淋巴结的黑色素瘤病灶。在临床测试中，虽然疗效似乎并不特别明显，但研究人员认为将Imlygic与其他药物联合使用将显著提高治疗效果。当前，将溶瘤病毒与免疫抑制剂药物联用的方式也是未来对抗癌症的发展方向之一。Imlygic是一种转基因活性溶瘤疱疹病毒产品，可以认为是基因治疗和病毒免疫治疗的结合。