长久以来，干细胞一直寄托着人们攻克疾病顽症、造福人类健康的伟大梦想。过去20年中，干细胞药品研究结出了累累硕果。自2001年第一个广义干细胞类药品Chondron在韩国获批上市开始，时至今日，除10款造血干细胞类药品之外，全球获批上市的干细胞类药品品种已达31个，年均超过1.5个。

由于多种原因，干细胞类药品中尚未出现如小分子化药和抗体药中的销售额过数亿甚至过10亿美元的“重磅炸弹”品种，但不管怎么说，瑕不掩瑜，今天的积累将为明日的勃发奠定坚实的基础。

本文拟将最新的全球干细胞药物获批上市状况加以总结，以飨读者。

由下表1可见，截止2020年06月30日，全球获批上市的干细胞药品计有41个，涉及国家和地区包括：美国（11个）、欧洲（7个）、日本（5个）、韩国（12个）、印度（3个）、澳大利亚（2个）、加拿大和新西兰（为同1个）。

在我国，造血干细胞（HSC）和造血祖细胞（HPC）被排除在细胞制品类药品范围之外，故下文中统计的干细胞药物类型将不包括HSC或HPC，涉及10个已获批上市的美国（8个）和欧洲（2个）干细胞药品（参见上表1）。

由下图1可见，从2001年至今的20年中，全球累计批准上市了35个干细胞药品。其中，在日本和韩国各有1个品种分别在3个和2个年度以不同的适应症获批；此外， 2012年在加拿大和新西兰获批的为同一个品种，故实际上市的干细胞药品为31个，年均约获批上市1.55个品种。

除去以不同适应症获批或同一品种在2个国家分别获批的情形外，以2010、2012和2015年获批上市的品种最多，各有4个；其次为2016和2017年，每年均有3个；再次为2009、2011和2018年，各有2个。这8个年份合计有24个，占总数的77.4%，年均3个。其他上市年份中各有1个品种获批（参见上图1）。

在获批上市的31个干细胞药品品种中，从性质或来源看，包括干性较强的各类组织干细胞和干性相对较弱的组织前体细胞或祖细胞两大类，各计有10个和21个，分别接近已获批上市干细胞药品数的1/3和2/3（参见下图2）。

其中，以成纤维/成角质细胞（FB/KB）、软骨细胞、骨髓间充质干细胞（BMSC）、脂肪间充质干细胞（ADSC）、成骨细胞（OB）和角膜上皮细胞类品种最多，各有8个（25.8%）、6个（19.4%）、6个（19.4%）、3个（9.7%）、2个（6.5%）和2个（6.5%），合计27个，占31个上市品种总数的87.1%。其他类型品种各有1个，包括脐带间充质干细胞（UCMSC）、间充质前体细胞（MPC）、成肌细胞衍生细胞片（MBDCS）和骨髓源性内皮祖细胞（BMDEPC）（参见上图2）。

从下图3可见，31个上市干细胞药品共针对于22种获批适应症，按适应症统计累计品种数35个。获批适应症中对应上市品种数最多的有5种，包括软骨损伤和缺损（CID）、烧伤、移植物抗宿主病（GvHD）、急性心肌梗塞（AMI）和克罗恩氏病所致的肛周瘘（PAF），分别有7个、5个、2个、2个和2个，合计18个，占上市品种总数的58.1%，占累计统计品种数的51.4%。

其他17种获批适应症各对应于1个上市品种，包括关节炎、手术血管创伤（SVI）、中重度鼻唇沟皱纹（NLF）、糖尿病足溃疡（DFU）、痤疮疤痕（AS）、脊髓损伤（SCI）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、缺血性心脏病（IHD）和巨大先天性黑色素细胞痣（GCMN）等（详情参见上图3）。

从2011年至今，除8个异体人脐带血造血祖细胞（HACC-HPC）类品种之外，全美共有3个干细胞药品上市，均为组织前体细胞来源，分别是：Laviv（Azficel-T），治疗成人中重度鼻唇沟皱纹，自体人成纤维细胞类产品，2011年获批；Gintuit，治疗成人膜龈手术创面血管创伤，为在牛胶原基质上培养的异体人成角质和成纤维细胞类产品，2012年获批；MACI，治疗成人软骨缺损，为在猪胶原基质上培养的自体人软骨细胞类产品，2016年获批（参见下表2）。

从2009年至今，除2个CD34+自体人造血干细胞及其基因治疗类产品之外，欧洲共有5个干细胞药品上市，其中4个产品性质为组织前体或祖细胞，1个为组织干细胞。5个品种中有4个在欧盟EMA集中审评体制下获批，1个（T2C-001）在成员国国家审评体制下获批（参见下表3）。

2009年获批的ChondroCelect，是欧洲最早上市的干细胞药品，审评中获得EMA先进疗法认定，是一款治疗成人膝关节股骨髁单个有症状软骨损伤的自体人软骨细胞类产品，现已因商业原因从欧洲市场撤市。

其他4个上市药品为：T2C-001，治疗心肌梗塞，自体人骨髓源性内皮祖细胞类产品，2010年在德国获批；Holoclar，治疗成人中重度膜缘干细胞缺乏症，自体人角膜上皮细胞类产品，2015年获批；Spherox，治疗膝关节软骨缺损，体外培养的自体人基质相关软骨细胞球产品；Alofisel（Darvadstrocel），治疗克罗恩氏病所致的复杂型肛周瘘，异体人脂肪间充质干细胞类产品，2018年获批。后3个品种在审评中均获得EMA孤儿药认定（参见上表3）。

从2007年至今，日本共上市了5个干细胞药品，其中组织前体细胞来源细胞片产品3个，骨髓间充质干细胞产品2个。作为一款自体人表皮衍生的细胞片产品，JACE是全球上市干细胞药品中获批适应症最多的单一品种；2007年以重度烧伤适应症首度获批，2016年变更适应症为GCMN获批，2018年再度变更适应症为DEB和JEB获批。该品种获得了PMDA孤儿药认定和优先审评（参见下表4）。

今年，一款用于治疗角膜损伤的自体人角膜缘衍生的角膜上皮细胞片产品最新在日本上市。其他3个上市品种为：HeartSheet，治疗严重心衰的缺血性心脏病，自体人骨骼肌成肌细胞衍生细胞片产品，2015年获批；Temcell，治疗造血干细胞移植后的急性移植物抗宿主病，2015年获批；Stemirac，治疗脊髓损伤，2018年获批；后两款均为自体人骨髓间充质干细胞类产品（参见上表4）。

从2001年至今，韩国共上市12个干细胞药品，成果丰硕。其中，组织前体细胞类产品有8款，占2/3，干细胞类产品有4款，占1/3。用于治疗的适应症有10种，其中烧伤涉及的品种数最多，有4个，均为人成角质细胞来源的产品；其次为软骨损伤或缺损，有2个，分别为培养的人软骨细胞和脐带间充质干细胞类产品；其他适应症均只有1个品种上市（参见下表5）。

在8个组织前体细胞类药品中，具体产品及涉及的适应症包括：Chondron，培养的自体人软骨细胞产品，用于治疗膝关节软骨缺损；Holoderm和KeraHeal，均为自体人皮肤成角质细胞类产品，用于治疗2-3度烧伤；RMS Ossron，培养的自体人成骨细胞产品，用于治疗局灶性骨形成；Kaloderm，异体人成角质细胞衍生细胞片产品，用于治疗深度2度烧伤和糖尿病足溃疡；等等（详情参见上表5）。

在4个组织干细胞类药品中，具体产品及涉及的适应症包括：Neuronata-R和Hearticellgram-AMI，自体人骨髓间充质干细胞来源的产品，分别治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和急性心肌梗塞（改善LVEF），其中后者是全球第一个用于治疗心脏病类适应症的干细胞药品；Cartistem，人脐带间充质干细胞类产品，治疗退行性关节炎和膝关节软骨损伤；Cupistem，自体人脂肪间充质干细胞产品类产品，用于治疗克罗恩氏病所致的肛周瘘，欧洲2018年上市的同类产品Alofisel（Darvadstrocel）与其适应症相近（参见上表3和表5）。

全球有干细胞药品上市的国家还有印度、澳大利亚、新西兰和加拿大，分别批准了3个、2个、1个品种。其中，组织前体类产品有4个，骨髓间充质干细胞类产品有2个，针对的适应症共有5种（参见下表6）。

4个组织前体类干细胞上市药品中，印度和澳大利亚各有2个。印度的2个品种获批于2017年，分别是：Ossgro（Ossron ABI），培养的自体人成骨细胞类产品，用于治疗髋关节缺血性坏死；Cartigro（Chondron ACI），培养的自体人软骨细胞类产品，用于治疗关节软骨缺损。澳大利亚2个品种获批于2010和2017年，分别是：MPC，自体人间充质前体细胞类产品，用于受损组织修复与再生；Ortho-ACI，自体人软骨细胞类产品，用于软骨和关节修复。

2个异体人骨髓间充质干细胞类上市药品中，Stempeucel为印度于2016年批准的品种，用于治疗Buerger病引起的严重下肢缺血；另一个品种Prochymal（remestemcel-L）于2012年在加拿大和新西兰获批上市，用于治疗儿童急性移植物抗宿主病（参见上表6）。

在干细胞药物研发较为先进的美国、欧洲、日本和韩国，对干细胞药物研究对象的探索已完成初期“原始积累”，进一步研究基础较好。

从获批上市类型看，近年来，上市产品开始从干性相对较弱的组织前体细胞或祖细胞类向各类组织干细胞类过渡。干性强意味着分化潜能强，对一些复杂难治的重大疾病，需要上市这类潜力大的组织干细胞类产品。

从上市药品针对的适应症看，产品已经陆续向攻克严重威胁人类健康的某些重大疾病的方向发展，如用于治疗脊髓损伤（SCI）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和缺血性心脏病（IHD）等的品种已开始上市。

总之，未来的干细胞药物注册研发将向深度和广度两个方向延伸。深度包括对干细胞本身及其衍生产品如外泌体（Exosome）的质量和工艺探索，以及对适应症机理的深入研究；广度包括对品种类型和适应症种类，尤其是特危重病症的覆盖和关注。预计注册申报和审批上市将向上述方面倾斜。