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两个不同类型的地中海贫血会生重型小孩吗？_地中海贫血
状态：就诊前
可能分娩双重杂合子的孩子，以后贫血程度并不严重
大夫郑重提醒：因不能面诊患者，无法全面了解病情，以上建议仅供参考，具体诊疗请一定到医院在医生指导下进行！
状态：就诊前
那么你觉得有抽羊水检验的必要吗？
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状态：就诊前
我前两年已发现有子宫肌瘤，去年照阴超时照到有两个，在孕8周时在另一间医院照腹部B超有一个子宫肌瘤，今年4月照阴超显示子宫后壁探及减弱光团30mm×25mm×30mm，子宫底部探及增加光团14mm×15mm×15mm，胡主任觉得我可否剖腹生产时同时把肌瘤切除？
如果子宫肌瘤没有阻挡产道，而且没有其他产科指征，可以阴道分娩。
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胡淑君大夫通知出停诊:2月18日是除夕是公众假期，故周三停诊。改为2月15日周日出诊
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胡淑君大夫通知出停诊:2月18日停诊，2月15日开诊
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胡淑君大夫通知出停诊:由于有特殊任务，6月24日停诊，改为6月25日出诊
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市场价:?398动员后的同胞骨髓联合脐血移植治疗儿童β重型地中海贫血--《南方医科大学》2014年硕士论文
动员后的同胞骨髓联合脐血移植治疗儿童β重型地中海贫血
【摘要】：研究背景
地中海贫血(thalassemia)是世界上最常见的遗传性血液病之一,因该病最早发现的病例是地中海沿岸地区的人而得名,也称为海洋性贫血。地中海贫血的分子基础是珠蛋白基因遗传缺陷导致珠蛋白肽链合成障碍,非α肽链(p、6、γ)和a肽链合成比列失衡,进而引起红细胞破坏造成贫血、溶血和无效造血,其中a和p地中海贫血是最重要的地贫类型。重型p地中海贫血(β-thalassemia major),亦称库勒贫血(Cooley' anemia),为p0、矿基因纯合子或双重杂合子状态,临床以慢性进行性溶血性贫血、特殊面容、肝脾大及血红蛋白F明显升高为特征,是我国常见的一种地中海贫血,我国的高发区主要分布在长江以南各省区,尤以广西、广东和海南三省为高。
重型β地中海贫血是一种进展性疾病,目前常规治疗方法主要包括二个方面：(1)输血治疗。每10～30天1次,使血红蛋白(Hb)维持在90-120g/L,以纠正患者严重的贫血状态；(2)正确使用铁螯合剂。铁螯合剂能够防止并逆转过量铁质在组织细胞内的积蓄,同时减轻铁参与导致的自由基氧化损伤,延长地贫患者生命并改善生存质量。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)推荐的地贫儿童合理的治疗方法是每天持续皮下注射去铁胺(Desferrioxamine, DFO)至少10小时,每周至少5天,这种治疗的长期坚持性难于确定,现在也有两种口服去铁剂(去铁酮(Deferiprone,DFP)和地拉罗司(Deferasirox,DFX)),极大地改善了地贫患者在治疗过程中的依从性,但同样存在较明显的不良反应。尽管规律输血和去铁治疗使地贫患者的生活质量提高及生存期延长,但这一疾病最终还是导致患者早期死亡。死亡原因主要是：(1)慢性贫血及其并发症；(2)未适当使用铁螯合剂导致铁沉积病,长期输血导致的铁累积,加上贫血状态促进的胃肠道铁吸收,使得机体处于铁过载状态,进而引起慢性心脏、肝脏、内分泌系统损害等严重并发症。在中国,1名重型地中海贫血患者,如果接受正规输血及去铁治疗,每年的费用在5万元以上,尽管没有确切的统计数据,但临床实践表明,这些重型地贫病人因经济原因绝大多数得不到有效的治疗在15岁前死亡。即使给予正规的输血和去铁治疗,仍有高于50%的重型地贫病人在35岁前死亡。由此可见,重型β地中海贫血给家庭和社会造成严重的危害,对提高人口质量构成严重威胁。
自1982年Thomas等成功运用人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen,HLA)全相合的同胞骨髓移植(bone marrow transplantation,BMT)治疗重型地贫以来,异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)开始被运用于治愈地贫。异基因HSCT是目前根治重型地贫唯一的治疗方法,已被医学界说普遍接受。通过HSCT治疗的重型地贫患者的生活质量明显高于传统输血和去铁治疗的患者。超过3000例重型地贫及镰刀细胞病患者通过HSCT得到治愈,其中大部分患者的造血干细胞来源于HLA全相合的同胞骨髓,造血干细胞移植应作为有HLA相合的同胞供者的重型β-地贫患者首选治疗方案。然而,移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)目前仍然是造成骨髓移植失败和移植相关死亡的主要因素。同时,骨髓采集属于侵入性操作,对小供者来说创伤较大,若单纯采用骨髓,小供者可能不能耐受大量骨髓的采集。
脐血(umbilical cord blood,UCB)中含有大量的造血干细胞,脐血中CD34+细胞比例约占有核细胞的比例与骨髓相似。而且脐血具有来源广泛、采集方便,对产妇和新生儿无影响,不涉及伦理,GVHD发生率较低,能够克服HLA不相合障碍及污染率较低等优点。自1995年Issaragisil等首次应用脐血移植治疗重型p-地贫／血红蛋白E病(hemoglobin E disease,HBE)获得成功,脐带血很快被认为是重型地贫HSCT很好的来源。脐血移植用于治疗重型p-地贫主要障碍有植入率低和造血及免疫重建延迟。单份脐血中造血干细胞(hematopoietic stem cell,HSC)数量有限,脐血每单位含有单个核细胞数为骨髓(bone marrow,BM)的1/10,而地中海贫血是骨髓增生活跃,且长期输血引起的异基因免疫反应,移植时要求有核细胞数(total nucleated cells,TNC)数量大才容易植入。为克服脐血移植后植入困难,目前所采用的措施有脐血的体外扩增、双份脐血输注、联合输注(骨髓+脐血,间充质干细胞+脐血等)方式。
南方医科大学附属南方医院儿科移植中心自20世纪90年代开始采用造血干细胞移植治疗重型p-地中海贫血。由于中国重型地贫患者去铁情况多不正规(港台地区除外),患者的状况较差,而卫生资源有限,需探索出一条符合中国特色的重型地中海贫血HSCT的可行之路。近几年来,我们努力专注于改善HSCT的安全性及HSC的可用性。重型地中海贫血移植失败的最常见原因是移植物排斥,基于这项研究,减少移植排斥率(graft rate,GR)的尝试通常涉及更强的移植前预处理方案和提高骨髓中造血干细胞数量。本文将我中心自2008年3月自2012年10月共4年半所完成的动员后的同胞骨髓联合脐血混合移植治疗30例重型p-地中海贫血患儿结果进行回顾性总结,报告如下。
研究对象与方法
对象：本项研究包括在南方医科大学附属南方医院儿科自2008年3月自2012年10月接受动员后的同胞骨髓联合脐血混合移植治疗30例重型β-地中海贫血患儿。30例地贫患儿均作了地贫基因检查,基因型为p地贫基因纯合子或双重杂合子,其中男17例,女13例,中位年龄6.7岁(年龄范围在3.8-12.3岁),均为单次移植。移植前30例重型β-地贫患儿都按国内地贫临床分度(根据年龄、肝大情况和铁蛋白水平分为三度),类似于Pesaro分度,其中4例为Ⅰ度,24例为Ⅱ度,2例为Ⅲ度,30例患者中29例符合HLA低分辨6/6全相合(HLA-A,-B,-DR),1例为HLA-A位点不相合。
预处理方案：环磷酰胺(Cyclophosphamide, Cy,50～60mg/kg/d,-10d～-9d);白消安(Busulfan,Bu,2.8-4.4mg/kg/d,-8d--6);氟达拉滨(Fludarabine,Flu,40mg/m2/d,-8d～-4d);噻替哌(Thiotepa,TT,10mg/kg/d,-5d);兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(Thy moglobulin,2.5mg/kg/d,-3d～-1d);上述药物联合运用组成预处理方案。
骨髓和脐血的采集与输注：在地贫患者母亲再次妊娠至妊娠18～22周抽取羊水进行产前诊断和HLA配型,分娩时收集脐血冷冻保存；同时在采集后行各类细菌、病毒等病原学检测及有核细胞、流式细胞仪行CD34+细胞含量测定。骨髓采集时供者年平均为2.3岁(1.2～4.6岁),于采集前4天开始给予粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)10μg/kg/d对骨髓进行动员,在移植当天在全麻下从髂后上棘抽取。在预处理完成后,次日行造血干细胞移植物输注,输注造血干细胞当天称为0天。移植当天先将供者体内采集的骨髓造血干细胞直接从中心静脉尽快输入,次日上午输注脐血干细胞。30例病例输注TNC平均为2.86×108/kg(范围在1.84～4.04×108/kg),其中脐血TNC平均为0.39×108/kg(范围在0.27～0.71×108/kg),输注CD34+细胞数平均为8.10×106/kg(范围在1.15～24.4×106/kg)。
并发症的防治：(1) GVHD预防：本组病例GVHD预防方案为：环孢霉素A移植前-10天自-2天予1.5mg/kg/d静脉滴注,移植前-1至移植后+25天剂量增至3mg/kg/d静脉滴注,1月后静脉滴注改为口服,根据浓度调整环孢素A口服量,使其血药浓度维持在使维持200±50ng/ml,移植2月后开始减量至停药；霉酚酸酯移植后+1天予15mg/kg/d连续口服至30天停药；甲氨蝶呤移植后+1、+3、+6天分别予10-15mg/m2静脉滴注,一旦发生GVHD,根据GVHD程度加用激素或(和)免疫抑制剂。(2)肝静脉闭塞病(veno-occlusive disease,VOD)预防：本组给予肝素和熊去氧胆酸预防VOD,肝素通常剂量为100-200u/kg/d持续静注,在无出血倾向的情况下维持部分凝血活酶时间(activated partialthromboplastin time, APTT)轻度大于正常,发生VOD时,予利尿剂等治疗。(3)出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis, HC)预防：本组病例预处理前6h开始水(3L/m2/d),保证尿量大于60-100ml/m2,静脉输注环磷酰胺的同时运用美司,治疗采用水化、血小板输注,必要时膀胱冲洗。(4)感染预防：移植前清除龋齿等感染灶,进入层流病房前静脉应用更昔洛韦预防巨细胞病毒感染,入住层流无菌病房,口服肠道除菌药物等处理。预防真菌感染采用伊曲康唑从+5天开始口服至粒细胞大于0.5×109,/L后3天停药。出现发热等感染症状时,根据经验及早选择有效足量的广谱抗生素。
观察指标和定义：(1)造血重建。中性粒细胞(Neutrophil count, ANC)植入为连续三天中性粒细胞数0.5×109/L,血小板(Platelet, PLT)植入为在没有输注血小板情况下连续7天血小板20x109/L,血红蛋白植入(Hemoglobin,Hgb)为在没有输注红悬情况下连续3天血红蛋白80g/L；(2)移植相关并发症。GVHD诊断按照Glucksberg和Przepiorka的分级系统；VOD的诊断按照Baltimore诊断标准；植入证据用原位免疫荧光杂交法(Fluorescence In Situ Hybridization,FISH)检测性染色体的转变(供受者性别相同)、短串重复序列聚合酶链反应(Short tandem repeat-polymerase chain reaction,STR-PCR)(供受者性别不同),并定期复查；原发性植入失败定义为供者移植物输注28天后无供者来源的造血重建；移植物排斥指移植后的重型地贫患者在任何时候恢复地贫状态。
统计分析：运用SPSS13.0统计软件分析。采用Kaplan-Meier法估计总生存率、无病生存率以及移植相关死亡率并用百分比表示。
生存情况：30例重型p地中海贫血患儿,29例移植后成功植入,1例恢复地贫状态,移植排斥率(GR)为3.3%。截至,中位随访时间43.3个月(范围在13-68个月),27例存活,26无病存活,估计5年总生存率(overall survival,OS)为90.0%,地贫无病存活率(Thalassemia-free survival,TFS)为86.5%。本组病例死亡3例,移植相关死亡率(transplant-related mortality,TRM)为10.0%,其中2例死于住院期间,1例死于严重的VOD,1例死于由感染引发的呼吸衰竭和心脏衰竭,第3例在移植后第7个月死于感染及呼吸、心脏衰竭。
造血重建：对于29例移植后成功植入,中性粒植入时间为16天(范围11～28天),血小板和血红蛋白植入时间为22天(范围9-39天)和25天(范围10～48天),其中1例患儿死亡时,血小板仍未达20×109/L。
移植相关并发症：在29例成功植入的患儿中,有7例发生急性GVHD,其中有6例Ⅰ度GVHD和1例Ⅲ度GVHD,急性GVHD以皮肤型为主,急性Ⅲ度GVHD发生率为3.3%,没有出现Ⅳ度急性GVHD及慢性GVHD,没有患者因GVHD死亡。符合VOD诊断的病例有5例,其中4例为轻度,另1例因重度VOD死亡。30例患儿中,有12例(40.0%)发生巨细胞病毒(Cytomegalovirus, CMV)感染,有5例(16.7%),发生败血症,有1例(3.3%)诊断为侵袭性真菌感染(Invasive fungal infection,IFI),除1例因肺部感染合并心脏衰竭,其余感染均得到有效控制。30例患儿中有16例出现口腔炎,发病率为53.3%,其他并发症还包括出血性膀胱炎(HC)、糖尿病、自身免疫性溶血、植入综合征等,大多数可以控制,不影响治疗效果。结论
1.采用动员后同胞骨髓联合脐血治疗儿童重型β-地中海贫血可提高有核细胞和CD34+细胞数,克服地贫患者移植后植入困难,不会增加移植物抗宿主病的发生风险。2.动员后同胞骨髓加脐血混合移植治疗儿童重型β-地中海贫血造血重建恢复较快,且获得长期稳定的植入,使无髓期缩短,降低移植过程中出血与感染等并发症的发生率。3.采用动员后同胞骨髓联合脐血治疗儿童重型β-地中海贫血能够使供者无需承担类似传统的骨髓移植由于大量采集骨髓导致的高风险,适用于年龄较小的供者。
4.动员后同胞骨髓加脐血混合移植治疗儿童重型β-地中海贫血的移植并发症多在可控制范围内,临床上取得了较为满意的疗效,是根治儿童重型β-地中海贫血安全有效的手段。
【关键词】：
【学位授予单位】：南方医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2014【分类号】：R725.5【目录】：
摘要3-10ABSTRACT10-21第一章 前言21-26第二章 研究对象26-29 2.1 基本情况26-27 2.2 移植前治疗情况27-28 2.3 分度标准28-29第三章 研究方法29-40 3.1 病人移植前准备29-30 3.2 造血干细胞采集30-31 3.3 造血干细胞移植31-38 3.4 随访38-39 3.5 统计分析39-40第四章 结果40-43 4.1 生存情况40-41 4.2 造血重建41 4.3 移植相关并发症41 4.4 死亡原因41-43第五章 讨论43-54 5.1 生存情况43-48 5.2 造血重建48-49 5.3 并发症情况49-54第六章 结论54-55参考文献55-63综述63-72 参考文献68-72中英文缩略词表72-74成果74-75致谢75-77
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贫血是小儿常见的一种症状，有些家长误认为是小孩皮肤白。没有在意，当贫血加重时就来医院检查，化验血常规，已是中重度贫血，此时才引起家长重视。贫血的标准　　看孩子贫不贫血，惟一的金标准就是查血常规。WHO（世界卫生组织）的标准是6个月～6岁的孩子如果血红蛋白低于11克，就属于贫血，6岁～14岁孩子的血红蛋白如果低于12克就属于贫血，新生儿如果血红蛋白低于14．5克就属于贫血。　　需要提醒家长的是，孩子贫血时间久了，会影响生长发育，还是要重视；另外，贫血不代表就是白血病。贫血的病因诊断：　　贫血不是病，而是一种症候群，必须查明原因，做出病因诊断。才能正确治疗和判断予后。　　1、贫血起病，发展和特征性表现，急性白血病。急性再障起病较急，贫血是进行性发展；慢性再障。慢性溶血性贫血，起病缓慢，病程长。　　2、家族史：有无遗传因素，小儿时期与遗传的贫血较多；如血红蛋白病，地中海贫血，先天性红细胞酶缺陷。范可尼贫血等疾病。家族(或近亲)中常有同样患者　　3、病人居住地区在血吸虫，钩虫，疟疾流行区因考虑寄生虫感染的贫血，并做相应检查，明确诊断。　　4、年龄和营养史：新生儿出生一到两天内发生的黄疸，贫血则新生儿溶血症可能性大。六月到三岁婴幼儿和青春发育期少年是缺铁性贫血发病高峰年龄。长期单纯母乳喂养，营养性巨幼红细胞贫血可能性大。人工喂养食物中缺铁或长期腹泻，有缺铁性贫血的可能，年长儿有消化性溃疡史，因注意失血性贫血。　　5、季节、药物史。以及有无致病因素存在：蚕豆病常发生在蚕豆收获季节，并有食蚕豆史，药物性溶血常有服药史。再障发病与氯霉素细胞毒类药物有关　　6、贫血发生的程度与速度：贫血在数小时或数天内出现，并迅速加重者，多因急性溶血和失血有关。贫血程度重者因考虑溶血，钩虫病，失血和再障所致。营养性缺铁性贫血常为轻度　　7、贫血伴发热。肝脾淋巴结肿大，出血倾向，和恶液质者有白血病的可能；有贫血，发热，出血，而肝脾淋巴结不肿大，同时白细胞和血小板减少可能是再生障碍性贫血；贫血伴有一组或几组淋巴结肿大者，提示恶性淋巴瘤。　　8、贫血伴智力障碍。且四肢震颤，是有巨幼红细胞贫血的可能，贫血肝脾肿大，反复呼吸道感染者特发性肺含铁血黄素沉着症有可能；贫血黄疸脾大血红蛋白尿者多为急性溶血性贫血。　　9、是否有引起贫血的慢性疾病：慢性感染(结核、寄生虫、细菌)恶性肿瘤，肾和肝过内分泌疾病，自身免疫性疾病，消化道畸形，息肉，风湿病都可引起贫血。　　10、对常用抗贫血类药物治疗反应，铁剂，维生素B12,叶酸对营养性缺铁性贫血和巨幼细胞贫血治疗良好；对恶性肿瘤、再障、地中海贫血无效。儿童贫血的最主要原因是偏食　　儿童贫血主要的原因是父母喂养不当，特别是偏食的太多，以致造血原料不够引发贫血。丁主任举了两个例子：　　一、孩子1岁半才断奶，断奶前没有加什么辅食，结果检查血红蛋白只有7克多。　　分析：通常孩子10个月就应开始断奶，一岁的时候就应该完全断掉，再喂没有什么营养。另外，宝宝4个月的时候，从母体带来的铁都快用光了，无论是母乳喂养还是人工喂养含铁量都不够，应及时添加辅食。　　对策：从4个月的时候就添加辅食，对于4～6个月的宝宝来说，蛋黄是特别能增加铁质的食物，以后再逐步的增加一些植物蔬菜、水果、杂粮，和动物性食物（猪肝、鱼肉等）。　　二、孩子2岁多，脸色很白，家长以为是肤色白，但孩子老是感冒，一查血红蛋白只有7克，原来孩子7个多月的时候断奶后，一直不好好吃菜，经常是喝喝牛奶、吃吃零食，即使吃饭也只吃白米饭加腌菜。　　分析：现在不少家长十分溺爱孩子，老是糖、巧克力等零食不断，容易养成孩子偏食的不良习惯，含有铁的物质当然摄入不多。　　对策：家长应多做一些好吃的、合口味的食品，也就是把饭菜做得和零食一样好吃，来增加孩子的食欲，增加含铁食物的摄入。另外，应多用铁锅烹调。
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