手术是治疗肺鳞癌的重要治疗方法，但对部分局晚期患者，手术治疗前给予新辅助治疗有助降低分期、创造更多手术机会、提高术后镜下的完全切除率、降低术后复发风险，从而进一步改善患者预后。随着免疫治疗的发展，免疫治疗联合化疗在肺鳞癌新辅助治疗中的价值得到关注和探索。本期，我们分享一例局晚期肺鳞癌患者接受替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，顺利实施根治术，并达pCR的临床病例，以启发临床用药思考。
病例提供者：徐州市中心医院 经慧医生
经慧 医生
徐州市中心医院 呼吸与危重症医学科 医师
江苏省抗癌协会会员
徐州市抗癌协会生物转化治疗会员
发表SCI及核心类论文数篇
基本情况
一般资料：男，65岁。
现病史 ：因“咳嗽、胸闷1月余”于2020-07-20入院。
既往史：既往2型糖尿病病史10余年，血糖控制可。
个人史：有吸烟史，约30年，每天吸烟2支，已戒烟1月。
CT检查（2020-07-24）：
检查部位：胸部高分辨CT轴向增加。
CT所见：胸部高分辨CT轴向+多平面重建：右上肺门见软组织肿块影，范围约53×62mm，强化不均，右肺上叶支气管狭窄、闭塞，右肺上叶局部不张，右肺中叶、左肺中叶舌段见索条影；气管、支气管通畅；纵隔无移位，其内未见明确肿大淋巴结。
印象：胸部高分辨CT轴向增强：右上肺门占位；右肺上叶支气管狭窄、闭塞；右肺上叶局部不张；考虑肺癌可能性大，请结合临床。右肺上叶阻塞性炎症，右肺中叶、左肺中叶舌段少许慢性炎症。
肺癌五项（同位素）：
纤维支气管镜检查（2020-07-25）：
支气管镜结果提示右肺Ca（待病理），肺组织涂片见异型细胞，考虑鳞癌细胞。
肺组织活检病理：“右上肺叶前段”活检示鳞状细胞癌。
标本名称：右上叶前段。
临床诊断：肺占位性病变。
肉眼所见：灰白组织4块，直径0.1-0.2 cm。
病理诊断：“右上肺叶前段”活检示鳞状细胞癌。
免疫组化：Syn- TTF-1- P40+ P63+ CK5/6+ Ki67+20%
全身评估：骨ECT、颅脑MR、全腹部CT、颈部淋巴结彩超均未见异常。
诊断：
右肺鳞癌T3N2M0，ⅢA期。
治疗经过
第一阶段：化疗+免疫治疗
（1）2020-8-3行紫杉醇（白蛋白结合型）400 mg+洛铂50 mg方案全身化疗，联合替雷利珠单抗免疫治疗。
8月24日查肺癌五项（同位素）：
（2）2020-08-26予以替雷利珠单抗治疗，白蛋白紫杉醇+洛铂化疗。
2020年9月16日查肺癌五项（同位素）：
CT检查：
疗效评估：达到PR。
第二阶段：手术治疗
2020-9-24对患者行手术治疗：于右侧腋中线第5肋间切口约20 cm入胸，探查胸腔见右肺少许粘连，无胸腔积液；探查见肿瘤位于右肺上叶，肿瘤侵犯中叶，与中叶动脉界限不清；切除右肺上叶、中叶，手术标本放入标本袋内取出，逐步清扫肺门、隆突下、纵隔等处淋巴结。
术后病理检查（2020-09-24）：
标本名称：右肺中上叶，气管切缘，分装淋巴结8个。
临床诊断：肺占位性病变。
肉眼可见：一叶肺大小17×10×5 cm，支气管切端直径2 cm，距支气管切缘1.5 cm，肺中央部见一灰白肿块大小4.5×3×3 cm，距胸膜0.5 cm，肿物内见坏死、支气管淋巴结1枚，直径0.1 cm。
分装支气管切缘：灰红组织一块，长2cm，直径0.5cm。分装第2.3.4组淋巴结：4枚，直径0.3-0.5cm。分装第7.8.9组淋巴结：3枚，直径0.5-1cm。分装第9组淋巴结：1枚，直径0.3cm。分装第10组淋巴结：2枚，直径0.3-0.5cm。分装第11组淋巴结：1枚，直径0.3cm。分装第12组淋巴结：2枚，直径0.2-0.3cm。
病理诊断：（右肺）大片坏死伴肉芽肿反应，泡沫细胞聚积，灶状钙化，周围局部呈机化性肺炎改变，符合治疗后改变，支气管切缘净，淋巴结未见癌转移（气管旁0/1，2、3、4组0/5，7、8、9组0/3，9组0/1，10组0/2，11组0/1，12组0/2）。
放射科X线检查（2020-09-30）：
检查部位：胸部正位+右侧位。
X线所见：胸部正位+右侧位：右胸部术后相，所示肋骨骨质结构显示完整，右下肺纹理增多、紊乱，左肺实质未见明显浸润灶，心影不大，右膈面局部吊起、肋膈角模糊。
X线印象：胸部正位+右侧位：右胸部术后改变。
第三阶段：术后治疗
2020-10-13术后第一次化疗：
2020-10-14行紫杉醇＋洛铂化疗。
化学发光报告单（2020-10-14）：
病例总结
1. 患者为局晚期右上肺鳞状细胞癌患者，肿瘤分期为T3N2M0，先后给予患者两次紫杉醇+洛铂+替雷利珠单抗的治疗方案，患者肿瘤标志物水平恢复正常，肿瘤缩小明显。
2. 经过评估后给予患者手术治疗，术后病理提示符合治疗后改变，淋巴结未见癌转移，提示，患者在免疫联合化疗的新辅助治疗率后给予手术，实现了pCR。术后继续给予化疗联合治疗。
内科专家点评：徐州市中心医院 武焱旻教授
武焱旻 教授
徐州市中心医院 呼吸与危重症医学二科 主任 硕士生导师
中国康复医学会呼吸康复专业委员会呼吸治疗学组委员
江苏省中西医结合学会呼吸专业委员会委员
江苏省医师学会呼吸分会委员
江苏省医学会呼吸病学分会呼吸衰竭，重症监护及机械通气学组委员
淮海睡眠呼吸障碍研究所所长
徐州市医学会呼吸病学专业委员会常务委员
徐州市医学会结核病学专业委员会副主任委员
徐州市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
徐州市政协委员
患者为一例右肺鳞癌T3N2M0 ⅢA期患者。2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南指出[1]，对可手术的ⅢA期原发性NSCLC患者，推荐给予新辅助治疗。NCCN非小细胞肺癌临床实践指南则推荐对于ⅢA期NSCLC患者推荐给予辅助治疗 [2] 。经过与胸外科医生沟通，最终为患者选择了新辅助治疗。在选择具体治疗方案时，我们面临着选择化疗还是免疫联合化疗的治疗抉择。
RATIONALE-307研究是中国首个、全球第二个成功探索肺鳞癌一线免疫治疗的Ⅲ期研究[3]，结果显示，替雷利珠单抗联合两种化疗方案均能显著降低患者的疾病进展风险，延长无进展生存（PFS）生存，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂降低疾病进展风险48%，替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂降低疾病进展风险52%。无论PD-L1表达如何，替雷利珠单抗联合两种化疗方案患者PFS均获益。替雷利珠单抗联合两种化疗方案患者的缓解持续时间（DoR）能够提升到单用化疗方案的2倍左右。考虑替雷利珠单抗联合化疗在肺癌一线治疗中表现出的抗肿瘤活性，我们尝试将替雷利珠单抗用于肺癌新辅助治疗。对该患者，在给予2周期新辅助替雷利珠单抗联合化疗的方案后，患者右上肺门肿块较前缩小，炎症吸收，达到PR。各项肿瘤标志物如鳞状上皮癌抗原水平也得到明显改善。
患者达到手术标准后，给予患者R0手术切除。术后病理显示，患者病灶周围局部呈机化性肺炎改变，符合治疗后改变，支气管切缘净，淋巴结未见癌转移，达到pCR的治疗效果。术后，患者又先后接受两周期替雷利珠单抗联合化疗的辅助治疗，以进一步巩固治疗效果。
专家点评
外科专家点评：徐州市中心医院 张淼教授
张淼教授
徐州市中心医院 胸外科 副主任医师
中国研究型医院学会胸外科专业委员会青年委员
江苏省医学会胸外科学会纵隔学组委员
江苏省医师学会胸外科学会纵隔学组委员
江苏省免疫学会肿瘤诊疗多学科协作学组委员
全国感染外科技术创新委员会委员
徐州市医学会胸心血管外科委员会委员
徐州市医学会结核病学专业委员会常务委员
徐州市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
徐州市抗癌协会中青年专业委员会常务委员
作为胸外科临床医生，个人认为，对于可能手术切除的肺癌患者来说，新辅助免疫治疗并不会增加手术难度，但也不会减少手术难度。也即，患者在接受免疫治疗之前手术难度较低，那么患者在接受新辅助治疗之后手术难度就较低。反之，同理。肺癌患者在接受新辅助免疫治疗后，淋巴结缩小后的免疫反应是影响手术难度的重要因素。在进行手术时，有必要的话，应在及时阻断肺动脉主干后再进行手术。
随着免疫治疗的发展，PD-1单抗的问世给局部晚期肺癌患者带来长期存活的可能。ⅢA-ⅢB期肺癌患者的5年生存率均本来较低，在给予PD-1单抗治疗缩瘤降期后，则有可能缩小手术范围，从而帮助患者进一步延长生存期。
胸外科医生应在临床中协助判断手术时机，选择适合接受新辅助免疫治疗的患者，给予新辅助治疗。本病例中的患者为右肺鳞癌T3N2M0ⅢA期局晚期患者，可以接受手术治疗，但肿瘤体积较大，给予患者新辅助替雷利珠单抗联合化疗的方案后，患者肿瘤体积较前缩小，成功实现了R0切除术，并在术后病理检查中显示治疗效果达到pCR。这提示，对该患者而言，术前替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案对改善其生存预后发挥了重要的积极的治疗作用。期待未来能够通过开展相关临床研究，以及更多的临床探索，进一步明确免疫治疗联合化疗在肺癌患者围手术期的治疗价值。
参考文献
1. 2020 CSCO原发性肺癌诊疗指南.
2. 2020 NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌.
3. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Lancet, 2016, 79(3): 1540-1550.返回搜狐，查看更多
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晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗一直以来是以铂类为基础的双药化疗，方案选择和疗效均十分有限，总体预后差，临床治疗需求亟待满足。在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的RATIONALE 307研究表明，替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗药物一线治疗肺鳞癌可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）[1]。基于此，2021年1月12日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。本期将分享2例一线肺鳞癌患者病例，患者均在接受免疫联合治疗后，病情短期内得到控制，甚至获得完全缓解（CR）的可喜疗效。
病例点评专家：王亚伟教授；病例分享专家：王健教授
王亚伟 教授
医学博士 副主任医师
山东大学齐鲁医院肿瘤内科
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会青委会副主任委员
中国抗癌协会临床化疗专业青年委员会委员
山东生物医学工程学会生物定向治疗专委会青委常委、秘书
山东省研究型医院协会胃肠肿瘤MDT专委会常委
山东省医学会姑息医学分会委员
山东省医药生物技术学会临床转化医学专委会委员
济南市抗癌协会副秘书长
美国威斯康辛大学麦迪逊分校访问学者
长期从事各种恶性肿瘤的综合治疗，尤其擅长肿瘤微创诊疗。多年来负责科室新技术开展工作，迄今为止，完成实体瘤穿刺活检3500余例、肺恶性肿瘤微波消融治疗术200余台次、全麻下恶性肿瘤全身热疗术20余台次。主持山东省科技攻关计划项目及山东省自然科学基金课题各1项，参与多项国家自然科学基金项目，发表SCI收录论文3篇。荣获山东省科技进步奖三等奖1项。
王健 教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主治医师
山东大学与瑞典卡罗林斯卡学院联合培养博士
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会青年工作组常务委员兼秘书长
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专业委员会秘书
山东省抗癌协会姑息治疗分会委员
承担国家青年自然科学基金1项
在Cancer research等SCI期刊发表多篇文章
1
病例一
病例一基本情况
一般资料：患者男性，71岁，于2020年9月就诊。
主诉：反复发热伴乏力1月余。
既往史：1983年因“胃穿孔”行“胃大部切除术”；余无特殊。
个人史及家族史：吸烟史30余年，30支/天，偶有饮酒；余无特殊。
ECOG PS评分：1分
查体：左肺呼吸音粗，余无明显阳性体征。
肿瘤标记物：CEA：5.52ng/ml。
胸部CT（2020年9月7日）：左肺上叶高密度灶，多发空洞形成，纵隔淋巴结肿大，如图1-1所示。
图1-1 治疗基线（2020年9月7日）胸部CT
骨ECT及颅脑MRI（2020年9月9日）：未见明显异常。
支气管镜病理（2020年9月9日）：（左肺上叶活检）见异型上皮细胞，结合免疫组化，符合低分化鳞状细胞癌，送检涂片中查见癌细胞。
免疫组化（2020年9月9日）：CK7（-），CK5/6（+），p40（+），TTF-1（-）。
诊断：1.左肺鳞癌（cT3N2M0，ⅢB期）2.胃大部切除术后
病例一诊治经过
免疫联合化疗
治疗方案：患者充分知情同意并签署知情同意书后，自2020年11月14日起开始接受替雷利珠单抗联合化疗，共5周期，具体方案为：替雷利珠单抗200mg d1+紫杉醇脂质体240mg d1+卡铂400mg d1。
影像学及疗效评价：治疗2、4周期后影像学检查分别如图1-2、1-3所示，与治疗基线CT相比，可见病灶完全消失，疗效评价CR。
图1-2 治疗2周期后（2020年12月27日）疗效评价
图1-3 治疗4周期后（2021年2月5日）疗效评价
安全性评价：患者耐受性良好，化疗后曾出现轻度手脚麻木，CTCAE分级1级，在可控范围内；未出现免疫治疗相关毒副作用。
病例一总结
本例患者以“反复发热伴乏力1月余”为首发症状就诊，结合病史、体征及辅助检查结果，明确诊断为左肺鳞癌（cT3N2M0，ⅢB期）, 患者充分知情同意后，给予患者替雷利珠单抗联合化疗，患者在治疗第2、4周期后复查，肿瘤完全退缩，疗效评价达到CR。患者治疗耐受性良好，截至发稿时，患者病情稳定，未出现进展。
2
病例二
病例二基本情况
一般资料：患者男性，75岁，于2020年10月就诊。
主诉：咳嗽咳痰伴痰中带血1月余。
既往史、个人史及家族史：吸烟20支/天×30年，饮酒4两/天×40年；余无特殊。
ECOG PS评分：1分
体格检查：左肺呼吸音粗，可闻及少量干啰音；余无明显阳性体征。
肿瘤标记物：SCC 5.500ng/ml，Cyfra-211 11.70ng/ml
胸部强化CT（2020年10月26日）：如图2-1所示，左肺门不规则软组织密度，恶性肿瘤不除外，邻近支气管壁厚，管腔变狭窄，外围肺叶阻塞性炎症，左肺动脉受累可能，建议支气管镜检查，纵隔淋巴结肿大。
图2-1 治疗前基线（2020年10月26日）胸部CT
颅脑及腹部CT（2020年10月27日）：未见明显异常。
支气管镜病理（2020年10月27日）：（左主支末端）低分化癌，考虑为鳞状细胞癌。
诊断：左肺鳞癌伴纵隔淋巴结转移（cT4N2M0 ⅢB期 ）。
病例二治疗经过
免疫联合化疗
治疗方案：患者原发病灶侵及肺动脉，无法行根治性手术治疗，经充分知情同意并签署知情同意书后，自2020年11月2日起开始应用替雷利珠单抗联合化疗，共4周期，具体方案为：替雷利珠单抗 200mg d1+紫杉醇脂质体240mg d1+卡铂400mg d1。
影像学及疗效评价：治疗2周期后影像学检查如图2-2所示，左肺癌治疗后表现，左肺门病变较治疗基线明显变小，纵隔淋巴结略大。疗效评价为部分缓解（PR）。
图2-2 治疗2周期后（2021年1月5日）疗效评价
安全性评价：患者耐受性良好，化疗后出现轻度恶心，在可控范围内，未出现免疫治疗相关不良反应。
病例二总结
本例患者以“咳嗽咳痰伴痰中带血”为首发症状就诊，结合病史、体征及辅助检查结果，明确诊断为左肺鳞癌伴纵隔淋巴结转移（cT4N2M0 ⅢB期）,给予替雷利珠单抗联合化疗，2周期复查时疗效评价即达到PR。患者治疗耐受性良好，不良反应（恶心）轻度，在可控范围内，未出现免疫治疗相关不良反应。
肺癌是目前全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其总体的5年生存率仅为20%左右[2-3]。鳞状NSCLC是肺癌常见亚型，由于缺乏特异性临床症状及肿瘤标志物，绝大多数肺鳞癌患者就诊时已是中晚期，临床根治手术难度较大甚至已丧失根治机会 [4-5]。含铂双药化疗方案虽是治疗晚期NSCLC的一线标准，但患者的5年生存率仍不足5％，治疗瓶颈亟需突破 [6]。近年来，以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗的兴起，为晚期肺癌患者带来了更多的治疗选择。
作为具有国际品质的中国原研PD-1抑制剂，替雷利珠单抗在晚期鳞状NSCLC的一线治疗研究中疗效可圈可点。RATIONALE 307研究是中国首个、全球第二个成功的肺鳞癌一线免疫治疗的III期临床研究，共纳入了360例ⅢB~Ⅳ期初治肺鳞癌患者，随机接受免疫联合治疗或单纯化疗。根据2020年ASCO会议中公布的RATIONALE 307研究结果显示 [1]，相较于单纯化疗组，替雷利珠单抗联合紫杉组与联合白紫组在主要终点PFS上均显著延长[7.6个月对5.5个月，风险比（HR）=0.52，P=0.0001；7.6个月对5.5个月，HR=0.48，P<0.0001]，分别显著降低患者疾病进展风险48%和52%。替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8% vs 49.6%）及中位缓解持续时间（DOR）（8.2/8.6个月 vs 4.2个月） ，同时该研究也体现出替雷利珠单抗联合化疗良好的安全性与耐受性。在随后的欧洲肿瘤学会年会（ESMO）上，RATIONALE 307研究更新数据延续了此前的优异结果，并发现无论年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、疾病分期、是否伴肝转移以及PD-L1表达状态，替雷利珠单抗联合化疗组较单纯化疗组PFS均显著提高 [7-8]。基于替雷利珠单抗在临床研究中表现的卓越疗效及安全性优势，2021年1月12日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗。
本期两病例均为不可切除的ⅢB期鳞状NSCLC患者，一线接受替雷利珠单抗联合化疗后均在短期内即取得了疗效获益，其中病例一更是达到了疗效CR；值得一提的是，在以上两例老年患者中，该联合治疗方案的总体耐受性均较好，未出现免疫治疗相关不良反应，是RATIONALE 307研究中替雷利珠单抗疗效及安全性的充分印证。
替雷利珠单抗良好的抗肿瘤效应得益于其特殊的结构和药物动力学优势。替雷利珠单抗是一款人源化PD-1抑制剂，经研究设计最大限度地减少与巨噬细胞中FcγR受体结合，减少抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，避免了T细胞的消耗，从而发挥更强的抗肿瘤作用[7-8]。此外，替雷利珠单抗Fab段独特的结合位点使其对PD-1具有更高的亲和力，解离速率较帕博利珠单抗慢约100倍，较纳武利尤单抗慢约50倍，从而更持久地阻断PD-1与PD-L1的结合 [9-10]。
替雷利珠单抗联合双药化疗在鳞状NSCLC的临床研究和本期病例中均取得令人鼓舞的治疗效果，其在NSCLC患者中的良好耐受性和持久疗效表明替雷利珠单抗适合作为与化疗及其他更多治疗方案联合的理想候选药物，这也是替雷利珠单抗未来的重要探索方向之一。期待通过更深入的探索、研究，替雷利珠单抗能够取得更多突破，为肿瘤患者带来更多希望，更为我国肿瘤事业的发展贡献力量！
参考文献
［1］HerbstRS,BaasP,KimDW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomized controlled trial[J]. Lancet, 2016, 79(3): 1540-1550.
［2］CHENW, ZHENG R, BAADE P D, et al. Cancer statistics in China, 2015［J］. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.
［3］SIEGEL R L, MILLER K D, JEMAL A. Cancer statistics, 2020［J］. CA Cancer J Clin, 2020, 70(1): 7-30.
［4］刘丽,杨洋,张万里,等.吉西他滨联合顺铂治疗中晚期肺癌的疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复,2018,25(10):1208-1211.
［5］Goldstraw P，et al. J Thorac Oncol，2016，11（1）:39-51.
［6］New targeted treatments for non-small-cell lung cancer-role of nivolumab [J]. Biologics, 2016, 10: 103-117
［7］FriedlanderM, et al. Pamiparib in combination with tislelizumab in patients with advanced solid tumours: results from the dose-escalation stage of a multicentre, open-label, phase 1a/b trial. The Lancet Oncology 2019, 20(9): 1306-1315.
［9］Dahan R, et al. FcγRs Modulate the Anti-tumor Activity of Antibodies Targeting the PD-1/PD-L1 Axis. Cancer Cell. 2015;28(3):285-95.
［10］Zhang T, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRΙ has a profound impact on its biological functions. Cancer Immunol Immunother. 2018;67(7):1079-1090.
中国医学论坛报编辑 ｜ 金金 整理返回搜狐，查看更多
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