发病年龄在60岁以下的患者更容易出现运动并发症?

62岁的张女士,患帕金森病(PD)10余年,上肢有僵硬感并伴不自主抖动,起身落座、行走困难,易跌倒,生活难自理。尤其近一年来记忆力明显减退,情绪低落,服药效果不理想,想手术(DBS)治疗又过于担心,在保守治疗和手术治疗之间犹豫不决。

     张女士的情况并不是个例,很多的帕友或家属都有这样的疑问,今天我们特任杰院长为大家深度解读,下面听听任院长怎么说!

药物是早期帕金森病人的首选治疗方法,但帕金森病是一种慢性进展性神经系统疾病,随着时间的推移,患者病情会逐渐加重,药物治疗蜜月期过后,病情会变得难以控制。

根据病程5年、8年、15年、20年乃至26年的帕金森病患者术后随访结果显示,病程短的较病程长的患者预后效果好,因此建议药物虽然是首选治疗手段,但有手术指征的患者应尽早进行手术治疗,手术和药物治疗结合起来达到更好的治疗效果。

     目前手术对年龄并没有明确的限制,高龄患者并不是手术的绝对禁忌症。在我们医院手术的病人最大年龄为81岁,术后效果也很好。高龄患者更多的需要考虑以下几个因素:

  • 共患病问题:老龄患者会更多的合并心脑血管疾病、等其他慢性疾病,增加了手术风险;

  • 老龄患者会更容易出现认知功能障碍;

  • 对左旋多巴抵抗的发生率高。

2.出现药物不能满意控制的运动并发症应考虑手术

     运动并发症是中晚期帕金森患者最常出现的症状,主要包括剂末现象和异动症。

     剂末现象:运动并发症最先出现的往往是剂末现象,主要表现为服药后有效的持续时间缩短,原来服药后可以维持4-5个小时,甚至更长,现在仅能维持1-2小时;药物失效时除了再次出现抖、慢、僵等运动症状外,还可能出现烦躁不安、焦虑、肢体疼痛甚至呼吸困难,严重影响生活质量。

     异动症:往往提示疾病进入了晚期,常见的为剂峰异动症,患者主要在服药后血药浓度达到峰值时出现肢体末端(手或脚)或者躯干的不自主运动,此时患者震颤、动作慢及肌肉的僵直明显缓解。

      出现剂峰异动症的原因主要是单次服药的剂量过大引起,因此缓解异动症就要减少单次服药的剂量,但药物剂量的减少又会导致药效持续时间的缩短。因此此时,手术治疗是有效的选择。

患者没有痴呆,没有严重的幻觉及焦虑抑郁症状。

DBS手术不同于其他外科手术,患者是否能获益,取决三方面的因素:

2. 术中电极的精准植入;

3. 术后的有效程控;

帕金森病患者治疗需根据分期进行,必须在帕金森病的不同分期正确选择治疗方法,科学治疗,提高患者生活及生存质量,具体到每个患者能否适合手术还要进行专业评估。

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作者:台湾林口长庚纪念医院   林柔贤

帕金森病(PD)是一种慢性、进展性神经退行性疾病,据统计,约有1%的60岁以上人群受PD影响,目前尚无有效治疗方法可改变PD潜在的神经退行性过程。通常而言,PD发病15年后,接近20%的患者死亡。在PD整个病程中,患者会出现运动症状及非运动症状,中晚期患者还会出现以症状波动及异动症为主要表现的运动并发症,这严重影响了患者的生活质量。通常而言,患者一旦出现运动并发症,生活质量将明显恶化、医疗支出增加,甚至加剧功能残疾,其后果有时比PD本身造成的运动障碍更为严重。

随着对PD研究的不断深入,人们逐渐意识到除运动症状及非运动症状外,早期全面综合防治运动并发症、切实改善患者生活质量具有重要意义。现系统梳理PD运动并发症的主要临床表现、危险因素及防治要点,为PD临床合理用药及开展全程管理提供借鉴。

左旋多巴是PD最主要的治疗药物,但在临床应用过程中,人们发现患者在服用左旋多巴一段时间后,会出现药效持续时间缩短、一天内反复出现运动不能、运动正常以及手足舞蹈样动作等症状。一旦患者出现上述症状,通常预示着PD患者出现了运动并发症。

运动并发症指的是随着PD疾病进展及药物治疗持续,患者出现的运动过少或运动过多的现象。运动并发症的临床表现复杂,主要累及患者躯干及肢体,可分为症状波动和异动症两类,而每一类又可根据其临床特点再次进行分类(表)。针对不同类别的运动并发症,其治疗策略也完全不同。目前,虽然对运动并发症有了一定认识,但其临床识别仍存在较多难点。

首先,目前临床对运动并发症的识别尚无客观评价工具,需要依赖详细的病史询问(药物与临床症状的时间关系、临床症状累及肢体的部位、患者对临床症状的耐受程度)以及临床医生对相关症状的熟练掌握。其次,同一患者可相继出现不同类型的运动并发症,即随着病程进展,患者在服药后的不同时间相继出现开关、剂末现象及异动症,症状波动和异动症(通常指剂峰肌张力障碍)并存(即yo-yoing状态)。

随着对运动并发症发病机制研究的不断深入,人们发现剂末现象与异动症的病理生理学和病理生物学机制相似。剂末现象的发生更加普遍且发生时间更早,考虑到在“剂末阶段”医生可控制临床症状并通过改变治疗路径而延迟异动症的发生,所以,早期识别、治疗剂末现象具有重要临床意义。

运动并发症的发病机制:疾病进展及对纹状体多巴胺受体的非生理性脉冲样刺激

目前研究认为,PD运动并发症的发生可能是疾病进展及对纹状体多巴胺受体的非生理性脉冲样刺激两方面共同作用的结果。

当PD疾病进展时,患者的黑质纹状体受损,导致多巴胺的合成、储存、释放减少,引发多巴胺能系统调节和维持脑内多巴胺水平稳定的缓冲能力下降,进而缩小了治疗窗导致早期剂末现象(图)。另一方面,左旋多巴的半衰期仅为1.5小时,会对多巴胺能受体产生脉冲样刺激,长期应用会导致突触后多巴胺能受体发生改变,γ- 氨基丁酸(GABA)能传出神经的谷氨酸受体上调,最终导致严重症状波动及异动症的出现。

图  随疾病进展左旋多巴治疗窗缩短

所以,控制疾病进展并避免对纹状体多巴胺能受体的非生理性脉冲样刺激是预防或减少运动并发症发生的关键。同时,了解相关危险因素也有助于及早地预防并减少运动并发症的发生。

左旋多巴相关运动并发症的危险因素

自20世纪60年代以来,左旋多巴是治疗PD症状的最常用且最有效的药物,可谓PD 治疗史上的“ 里程碑”。但随着临床应用及研究的不断深入,人们发现,左旋多巴治疗PD的“蜜月期”短暂,经长期左旋多巴治疗,大部分PD 患者都会产生运动并发症。

目前PD运动并发症影响因素相关的研究显示,左旋多巴与运动并发症的关系密切。根据既往文献估计左旋多巴相关运动并发症的发生频率,总体而言,起始左旋多巴治疗后每年有约10%的患者会出现症状波动,左旋多巴治疗5~10 年后,约57%~90%的患者会出现运动并发症。

近年来的研究发现,患者对左旋多巴的初始反应越强,“开”期运动功能越好,在疾病后期发生症状波动的风险就越高。此外,多项研究显示,高剂量左旋多巴以及长期左旋多巴治疗也是运动并发症的危险因素。而左旋多巴剂量及治疗疗程作为预防运动并发症的可控因素,国外相关指南不推荐左旋多巴剂量大于400mg/d,中国患者不推荐左旋多巴剂量大于275 mg/d用于PD治疗。

除应用左旋多巴外,患者发病年龄也是运动并发症的危险因素之一。

相关数据显示,在40 岁之前,左旋多巴治疗5 年后发生症状波动的风险几乎为100%,即使在40~59 岁时,这一风险也可能高达50%左右,而在60~69 岁发病时该风险降低至25%左右,70岁后发病则该风险降低至16%左右。

但是,单独的多巴胺储存能力改变并不能解释年轻患者较老年患者更易出现症状波动的原因,其主要原因仍然与左旋多巴治疗的剂量及持续时间有关。

运动并发症:预防重于治疗

PD 患者长期使用左旋多巴导致的运动并发症是中晚期PD治疗力图解决的关键性问题,也是临床治疗的难点。就目前研究现状而言,运动并发症的治疗效果不佳,而预防和延缓运动并发症的发生应该成为制定治疗策略的重要考量因素。

数据显示,PD患者自确诊后的平均期望寿命长达17年,而目前我们对晚期PD的治疗应对乏术,临床医生在PD治疗初期即应考虑长期效果,不仅要立足当前,更应在早期制定合理有效的长期、全程治疗策略,从而实现长期获益。

因此,目前学术界认为早期PD的治疗必须考虑初始治疗的长期效果,选择一种能够降低或至少推迟最终发生运动并发症风险的方案。2013 年欧洲PD治疗指南指出,早期PD患者选择起始治疗药物时,首要考虑的因素包括控制PD症状和预防运动并发症。

持续性给药(CDD)到持续性多巴胺能刺激(CDS)

2005 年,斯塔克(Stocchl)等人研究发现持续输注左旋多巴可逆转运动并发症。近年来,从持续性给药(CDD)到持续性多巴胺能刺激(CDS),学术界对优化给药模式以延迟和减少运动并发症的发生进行了诸多探索。

CDS理念的核心是优化多巴胺能的药物代谢动力学,通过持续性的,即非间歇性或非脉冲样的多巴胺受体激动,推迟或预防左旋多巴相关运动并发症的发生。基于这一理念,为起始优化PD患者的多巴胺能治疗,应优先考虑较少激活D1受体的药物以减少启动效应,并延长药物,半衰期以实现持续给药。长效多巴胺受体激动剂的药物半衰期长,能够产生较为持续的多巴胺受体刺激,近年来受到广泛关注及应用。

鉴于多巴胺受体激动剂的良好疗效,2013年欧洲PD治疗指南指出,多巴胺受体激动剂单药治疗可有效控制PD症状,同时强调,由于年轻患者更易出现左旋多巴相关的运动并发症,推荐年轻患者初始治疗采用多巴胺受体激动剂。2014年中国PD治疗指南推荐非麦角类多巴胺受体激动剂为首选药物,尤其适用于早发型PD患者的病程初期。在中国,非麦角类多巴胺受体激动剂以普拉克索等药物在临床上的应用较为广泛。

多巴胺受体激动剂相关研究

非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索高选择性地作用于多巴胺D2和D3受体,半衰期为8至12 小时,其长半衰期有效避免了对纹状体突触后膜多巴胺受体产生脉冲样刺激,且对D1受体无亲和力,并无诱发运动并发症的风险。

CALM-PD研究:普拉克索与左旋多巴作为PD初始治疗的对比研究

普拉克索与左旋多巴均能有效改善早期PD患者的运动症状,但尚无长期研究评估起始普拉克索治疗与起始左旋多巴治疗的运动并发症风险,基于此,帕金森研究组开展了CLAM-PD研究。

研究共纳入早期PD患者301 例(普拉克索组151 例,左旋多巴组150例),主要研究终点为首次出现运动并发症的时间及帕金森综合评分量表(UPDRS)评分。起始治疗2年的研究结果显示,普拉克索起始治疗组与左旋多巴起始治疗组对比,总体运动并发症风险减少55%,其中剂末现象风险减少43%,异动症风险减少67%。

后续随访结果显示,普拉克索起始治疗4年,运动并发症风险减少达30%以上。在6 年研究终点时,尽管90%的普拉克索组患者加用了左旋多巴,但是,普拉克索起始治疗组减少运动并发症的获益仍然显著,其风险仍显著低于左旋多巴。

MPTP诱导的普通狨猴模型研究:普拉克索联合左旋多巴可改善运动功能并减少异动症

未治疗、无异动症的、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的普通狨猴每天服用左旋多巴(12.5 mg/kg,添加卡比多巴12.5 mg/kg,每日两次,口服)或普拉克索(0.04~0.3 mg/kg,每日两次),最多62 天,产生同等的运动障碍改善和自发活动增加。观察发现,左旋多巴诱发明显的异动症,但普拉克索很少或不诱发异动症。

多巴胺受体激动剂单药治疗PD及引发异动症潜在风险的荟萃研究

该荟萃分析纳入了美国联机医学文献分析和检索系统(MEDLINE)和医学文摘(Embase)数据库自初始到2013年1月的研究数据,最终10项随机对照研究入选,涉及早期PD患者2223例,其中多巴胺受体激动剂组1171例(多巴胺受体激动剂单药771例,多巴胺受体激动剂起始后添加左旋多巴400例),左旋多巴组1052例。

研究结果显示,与左旋多巴起始单药治疗相比,多巴胺受体激动剂起始单药治疗可减少异动症风险高达87%,且多巴胺受体激动剂的剂量及治疗持续时间与异动症的发生风险无关。此外,荟萃分析发现,起始多巴胺受体激动剂单药治疗的异动症风险较低,但在添加左旋多巴后,异动症风险随之升高,且升高比例与左旋多巴剂量显著相关,但其风险仍低于左旋多巴起始单药治疗。因此,研究建议在早期PD患者中,单药起始使用足量多巴胺受体激动剂,并确保其剂量足以保证疗效并延迟左旋多巴的使用。

综上所述,运动并发症重在预防。诱发运动并发症的危险因素包括发病年龄、病程、左旋多巴剂量及治疗持续时间,而起始使用半衰期较长且较少激动D1受体的多巴胺受体激动剂能够提供持续的多巴胺能刺激,使PD患者在多方面获益,或可达到预防运动并发症的效果。在用药方式上,多巴胺受体激动剂可作为起始治疗,不仅可采用单药起始治疗,联合左旋多巴也可使患者获益。(阅溪)

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  2022年4月11日是第26个世界帕金森病日。帕金森是一种发病率仅次于阿尔兹海默症的神经衰退性疾病,是威胁中老年人健康和生命的“第三杀手”。随着人口老龄化的加剧,帕金森病的病程长、致残率高给患者家庭和社会带来了严重的精神和经济负担,特别是其治疗和看护是非常严峻的社会问题。下面就让哈尔滨市中医医院内一病房主任医师李倜带大家了解一下帕金森病。

  帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一种常见的神经系统变性疾病,临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征。该病主要病理改变为黑质多巴胺能神经元的变性死亡,脑内黑质多巴胺进行性减少而致病。但导致这一病理改变的确切病因及发病机制尚未完全明确,可能与遗传因素、环境因素、神经系统老化和多因素交互作用等有关。

  手抖就是帕金森病吗?

  手抖是帕金森病的核心症状之一,但实际上临床中还有诸多疾病如甲状腺功能亢进、低钙血症、肝豆状核变性等患者均会表现出手抖,应注意鉴别。诊断帕金森病最重要的核心特征是“慢”(动作迟缓),而不是“抖”(震颤)。尽管70%的帕金森病患者以震颤为首发症状,但并不是所有的患者都会出现震颤,尤其是70岁以上起病的帕金森病患者,常见的临床表现为僵直及运动迟缓等症状。

  帕金森病的症状只有“抖”吗?

  帕金森病的症状不仅是“抖”,其起病隐匿,进展缓慢,主要症状是静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势平衡障碍。此外,还可能伴随感觉障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍等。帕金森病的临床表现包括特征性的运动症状及非运动症状。

  1.静止性震颤:常为首发症状,多由一侧上肢的远端(手指)开始,逐渐向同侧下肢和对侧肢体扩展,下颌、口唇、舌和头部颤抖往往没有或最后累及。表现“搓丸样”动作。

  2.肌强直:肌张力增高,肌肉紧张,肢体运动困难,活动时感到有阻力。表现铅管样强直、齿轮样强直、折刀样强直等。

  3.运动迟缓:随意运动减少,主要是动作速度缓慢和幅度减小。表现面具脸、小写症、迈步困难、吞咽困难、饮水呛咳、走路不甩臂等。

  4.姿势步态异常:多发生在帕金森病的晚期,表现“慌张步态”。

  1.自主神经功能障碍:包括顽固性便秘、尿失禁、体位性低血压等。

  2.精神障碍:多数表现出抑郁和迟钝等精神状态。

  3.睡眠障碍:70%的帕金森病患者存在睡眠障碍,可有失眠等。

  4.感觉障碍:嗅觉减退、肢体麻木、疼痛等。

  帕金森病的诊断主要依靠详尽的病史、完整的神经系统体格检查,辅以治疗初期患者对多巴胺能药物反应综合判断。

  哪些人容易患帕金森病?

  1.老年人:帕金森病是老年性的神经变性疾病,年龄老化带来黑质?纹状体?多巴胺物质减少是最主要原因?

  2.接触某些化学物品者:如杀虫剂?除草剂等有毒物质,可能会损伤大脑的神经元,导致部分人群患帕金森病?

  3.有帕金森病家族病史者:帕金森病有明显的家族聚集现象,流行病学研究提示帕金森病可能存在遗传倾向,但只有在环境因素及年龄老化的共同作用下,才会导致发病?

  帕金森病如何治疗?

  帕金森病的治疗目前以药物治疗为主,提倡早期诊断、早期治疗。应坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性不良反应,力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则。以达到有效改善症状、提高工作能力和生命质量的目的。西医的治疗方法包括西药、手术等;中医治疗方法主要是中药、针灸及康复等。

  帕金森病会引起并发症吗?

  在病情进展至中晚期,患者长期服药?药效减退后,可能会出现一系列并发症:

  1.运动并发症,即疾病逐渐加重后出现?包括剂末现象,即服用一次药,药效时间维持不到第二次吃药的时间;开关现象,即本来服药有效,但突然之间出现活动困难;异动症,服药时出现舞蹈样动作?

  2.出现如颈椎病?腰椎病?骨关节炎?骨质疏松等骨科疾病?

  4.吞咽困难导致营养不良?吸入性肺炎等?

  5.出现精神症状或抑郁焦虑等症状?

  这些并发症均会不同程度影响患者的生活质量,进而影响患者的寿命。

  帕金森病用药后症状缓解了还需要继续吃药吗?

  帕金森病是一种慢性疾病,需要接受终身治疗。目前帕金森病的治疗一般为对症治疗,尚无法根治疾病,如不接受治疗,患者的病情会出现持续性进展。因此,帕金森病患者在接受治疗并取得较好的效果后,切勿擅自停服,正确的做法是坚持巩固治疗。在未得到医生的指导下停药可能会导致症状恶化,严重影响生活质量。

  通过吸烟可能预防帕金森病吗?

  目前一般认为吸烟是帕金森病的保护性因素。相较于不吸烟人群,吸烟人群罹患帕金森病的风险低。不过,鉴于吸烟对身体健康其他方面的广泛危害,仍不推荐将其作为常规预防手段。

  帕金森病患者怎样吃?

  在饮食上总的原则就是膳食均衡,食物多样,少食多餐。

  1.建议可食的食物

  ①适量饮用咖啡,多项流行病学调查研究表明,饮用咖啡能降低帕金森病的罹患风险,在一定程度上可以预防和改善帕金森病运动症状和非运动症状。如果有同时服用一些心血管药物、支气管扩张药物等,服药时需注意其与咖啡因间的相互作用。应根据自身实际情况,适量饮用咖啡。

  ②适量饮茶,茶多酚可以有效缓解帕金森病早期患者的症状,每日3杯为宜。

  ③增加谷物的摄入,如米、面、粗粮、杂粮及薯类食物等,每日摄入300-500克为宜。

  ④多饮水,每日至少保证饮水毫升。但要注意减少睡前水分的摄入,以防止夜间尿频而影响睡眠质量。

  ⑤每天摄入足量的水果和蔬菜,确保每天至少摄入20-25克膳食纤维,相当于400-500克的蔬菜。富含纤维素的食物有白菜、茭白、芹菜、西兰花、水果等。

  ⑥适量补充维生素B6、叶酸、维生素B12、补钙及维生素D。

  ⑦补充足量抗氧化物,目前有观点认为大剂量使用具有清除自由基功能的营养物质,如维生素E、维主素C、β胡萝卜素、辅酶Q、硒及锌等,可以满足补充营养的需要,另一方面可能在一定程度上延缓病情发展,减轻药物治疗中出现的不良反应或并发症。

  2.建议少吃的食物

  ①减少高蛋白摄入,不同于其他疾病,大量的肉奶蛋等高蛋白的食物并不适合帕金森病患者。可适量摄入优质低蛋白,如鱼、虾、瘦肉等。

  ②减少脂肪和油脂摄入,忌食肥肉、动物内脏等。可适量摄入含有不饱和脂肪酸的植物油。

  ③避免过多摄入奶制品,尤其是低脂和脱脂奶制品与帕金森病风险相关性更为明显。适度饮用奶制品,同样注意服用复方多巴制剂与牛奶摄入的时间间隔。

  饮食也是个性化的,结合自己的病情和状况,在医生的帮助下制定适合自己的饮食方案,一定能改善帕金森病症状,提高生活质量。

  李倜,主任医师,医学硕士,国医大师卢芳学术经验继承人,全国中医药创新骨干人才,黑龙江省首批青年名中医。

  (哈尔滨市中医医院通讯员李倜王美淇)

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