人类的大脑在妊娠的最后几周和出生后的头两年会迅速发育。弥散张量成像（DTI）是一种独特的活体成像技术，可以对大脑中的白质解剖结构进行三维可视化。它被认为是研究早期大脑发育的一个有价值的工具。本文首先简要介绍了DTI技术。然后回顾了在胎儿期和婴儿期白质发育方面的DTI发现，以及DTI在理解早产儿神经认知发育和大脑异常方面的应用。最后，本文讨论了DTI的局限性和研究白质髓鞘化的潜在有价值的成像技术。本文发表于ANNUAL

在胎儿期和出生后的前两年，大脑的发育非常迅速和活跃。大脑发育是儿童早期认知和运动发育的基础，也是神经发育障碍(如自闭症、注意力缺陷/多动障碍和精神分裂症)的潜在发病原。磁共振成像(MRI)极大地促进了我们对大脑发育及其与儿童早期认知发展的关系的理解。先前的研究使用结构性T1加权和T2加权MRI技术，发现大脑总体积在出生后第一年增加了101%，在第二年增加了15%。人类大脑在生命的头两年中的这种强劲增长主要是由灰质的生长所驱动的，包括皮质和皮质下的生长。出生后第一年半球皮质的体积增加了88%，第二年增加了15%。第一年皮质下区域的体积增加了130%，第二年增加了14%。相比之下，半球白质体积在第一年仅增加11%，在第二年增加19%。

尽管白质在体积大小上比灰质生长得慢，但白质的早期发育，特别是白质的髓鞘化，是一个复杂而持久的过程。髓鞘化是围绕神经元轴突的髓鞘的细化，在胚胎发育后期开始，一直持续到出生后。由于髓鞘的存在，电信号可以沿着神经轴突高速移动。髓鞘的发育使负责高级认知功能的神经系统能够快速同步交流。

近年来，弥散张量成像（DTI）已成为一种在整个生命周期内无创测量白质微观结构的方法，超出了使用T1、T2加权MRI所能评估的结构尺寸。它已被广泛用于研究大脑发育不同阶段脑白质的变化及其与早期认知能力的关系。在本文中，作者首先介绍了弥散MRI和DTI，并总结了从胎儿期到幼儿期白质发育的最新DTI发现。然后，本文回顾了DTI在生命早期和早产儿神经认知研究中的发展应用。最后，本文讨论了DTI的局限性和其他研究白质发育的潜在成像技术。

核磁共振可以用来观察来自不同核团的信号。然而，MRI主要测量来自水分子质子的信号，因为人体内90%以上的质子位于水分子中。有趣的是，脑组织中的水分在受限的环境中扩散。水的扩散反映了与许多障碍物的相互作用，如细胞膜和轴突纤维。因此，水分子扩散模式可以揭示脑组织结构的微观细节，例如轴突方向。因此，水扩散模式被认为有助于反映大脑潜在的轴突组织。

弥散磁共振成像是一种在20世纪80年代中期出现的技术。它可以对脑组织中水的扩散过程进行活体和非侵入性成像。弥散MRI的设计是为了使MRI信号强度对水扩散量敏感。脉冲磁场梯度是用于此目的的技术，它在三维空间中引入线性变化的磁场。由于质子的进动与磁场强度成正比，梯度脉冲开始以不同的进动率进动，导致空间域上的相位失相和信号损失。随后，施加相同幅度但方向相反的另一个梯度脉冲，以对自旋重新聚焦或重新定相。然而，在重新聚焦过程中无法完全恢复自旋，因为水质子在脉冲之间的时间间隔内发生了移动。因此，MRI测量的信号减少了。根据脉冲磁场梯度技术，可以在空间域的每个位置导出由于施加与水扩散量相关的脉冲梯度而导致的信号减少。

如果将墨水滴入一杯水中，水就会自由扩散，扩散的形状就会变成一个球体。水以相同量向所有方向扩散的过程称为各向同性扩散。在这种情况下，只需要测量一个扩散常数来描述扩散。扩散常数与球体的直径有关。然而，如果水在管内运动受到限制，扩散过程将变得更加复杂，水的扩散形状将变为椭球体。这种扩散通常发生在生物组织中，称为各向异性扩散。水倾向于沿着一个或多个优先轴扩散，如神经组织中的轴突束。各向异性扩散不能使用单个扩散常数来表征，而是需要在多个扩散方向上评估扩散常数。

扩散加权成像(DWI)是一种独特的活体成像技术，它可以显示水在不同方向的扩散常数。DTI使用DWI导出的对称正定张量场表征脑组织中水扩散剖面的椭球形状。这个张量场测量了三维空间中各个方向的扩散程度，从而映射了大脑中水扩散的各向异性，从而反映了白质纤维的组织和结构。由于白质中的神经纤维呈圆柱形，各向异性很高。相反，灰质的扩散各向异性很低，这是因为细胞的几何形状更像球形。由该张量模型导出的各向异性分数(FA)、轴向扩散系数(AD)、径向扩散系数(RD)和平均扩散系数(MD)等指标常被用来反映脑解剖结构的微观结构。FA表示水在一个方向上相对于其他方向的扩散受到限制的程度。它的范围从0到1，0表示完全各向同性扩散，1表示单向扩散约束。AD和RD分别反映与区域组织中轴突纤维方向平行和垂直的微观水运动速率，它们通常被用来评估含水量。MD对应于水扩散方向的平均值。AD、RD和MD的减少与生命早期中的髓鞘化前期有关。

在过去的几十年里，许多研究人员使用DTI检查胎儿阶段和婴儿期的脑白质发育。Dubois等人假设了白质发育的三个阶段，这三个阶段可以用FA、AD、RD和MD来表征。这三个阶段依次涉及纤维组织、膜增殖和纤维髓鞘化(如图1所示)。

图1：白质成熟过程与扩散指标之间的假设关系。(<D>:平均扩散系数；λ//:轴向扩散系数；

λ⊥:径向扩散系数。)

在第一阶段，轴突纤维似乎更有方向性。Dubois等人假设, 由于AD的增加和RD的减少,进行性纤维组织可以通过各向异性的增加来反映。MD可能保持不变。水在宫内晚期和早产儿的白质中存在各向异性扩散。各向异性扩散过程的增加与未成熟少突胶质细胞在髓鞘化前期的发育性扩展有关。进行性纤维组织可能是大鼠和兔子无髓白质束各向异性增加的原因。在人脑中，早产儿有髓轴突发育不良，如胼胝体，可以观察到高度的各向异性。

白质发育的第二阶段与胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞和细胞骨架的增殖有关。Dubois等人假设这可能与大脑含水量的减少和膜密度的增加有关，导致了水的扩散率(AD，RD，MD)降低，如图1中段所示。然而，这一阶段的白质发育是相对各向同性的，因此对各向异性的影响很小。

第三阶段是轴突髓鞘化的最后阶段，对应于轴突周围少突胶质细胞突起的鞘化。白质在这个阶段的成熟可以通过FA的增加来反映(如图1的右半部分所示)。此外，这一阶段伴随着膜渗透性和膜与纤维正交方向上的细胞外距离的降低，这导致了RD和MD的降低。

人类的大脑在妊娠的最后几周和出生后的头两年迅速发育。白质的成熟是不同步的，它发生在怀孕中期到青春期结束，在出生后的第一年达到顶峰。尸检研究表明，髓鞘化的整体模式遵循从中心向外围进展。白质髓鞘化在近端通路中比在远端通路中发生得更早更快；在感觉通路比运动通路更早更快；在中部区域比在两端区域更早更快；在枕极比顶叶后白质、颞极和额叶更早更快；在投射纤维比在联络纤维中更早更快。Guillery提出，髓鞘化成熟发展发展过程中的这种异步性可能与皮层区域之间的连接等级有关：感觉区域(负责低水平加工)的早期成熟将使后来发展的整合区域(参与高水平加工)所使用的信息稳定下来。

高分辨率（100-500μm）DTI研究确定了胎儿期的多重神经结构。在怀孕后19-20周，可以看到外侧裂和颞叶。在这个早期阶段，可以清楚地识别出基底节和海马。在主要投射纤维中，内囊和脑带蒂的核心区域发育良好（图2a，b）。内囊前后肢的比例表明前部较发达。然而，放射冠在胎儿大脑中并不清晰可见。在边缘纤维中，扣带回和穹窿这两个最主要的纤维束在妊娠19周时就已经存在（图2a，b）。对于孕20周的胎儿大脑，胼胝体的形成在额叶比在枕叶更为发达。在联合纤维中，钩状束可在胎儿大脑中被清楚识别（图2c，d）。其他联合纤维束，包括额枕下束、下纵束、外囊和上纵束，在妊娠中期末显示发育不良（图2c，d）。在妊娠24-32周期间，主要发生了放射冠的发育。此时，可以辨认出大脑白质的所有主要部分：胼胝体、放射冠、半卵圆中心和脑回白质(尚未完全发育)。纤维在脑室周围交叉处和胼胝体的脑室部分继续生长。到足月出生时，所有主要纤维系统均已就位。除主要白质束外，高分辨率（约100μm）体外DTI和纤维束成像还可以表征反映与人类胎儿大脑背侧脑室/脑室下区和皮层下神经节隆起相关的扩散一致性模式的路径。径向一致性反映了垂直于皮层表面的穿过大脑皮质的通路，而切向一致性反映了平行于脑室或皮层表面的通路。在怀孕后第19至22周，背侧脑室/脑室下区内的通路最初与脑室下缘相切，然后转向朝向皮质的径向轨迹。相反，神经节隆起内的通路显示出与皮质表面相切的主导方向性。这些DTI发现得到了组织学数据的充分支持。

图2：图a和图b分别显示了孕19周胎儿(左)、0岁 (中)和5岁 (右)在脑干和中脑的轴向图像。图c和图d分别显示了孕20周的胎儿(左)、0岁(中)和5岁(右)的大脑在胼胝体和放射冠上的轴向图像。

生命的最初几年是大脑生长和成熟(突触形成和髓鞘化)的关键时期。颅围以每周0.5 cm的速度增加。如图3所示，成熟过程的基本模式可以表示为：从后到前和从中心到外周方向的随着年龄增加的FA增加和MD减少。

图3：0,3,6,9,12,24,36,48个月儿童的轴向图。每行分别显示色图、FA、MD和T2加权图像。

在皮质传导通路中，较高部位的MD较高，且随着年龄的增长而更快地下降(即放射状上冠>内囊后肢>大脑脚)；与放射冠后部区域相比，放射冠前部的MD更高，且随着年龄增长下降更快。灰质、边缘纤维（包括穹窿、终纹和扣带回）和一些联合纤维（如钩状束、外囊和下额枕束）显示MD相对缓慢减少，FA缓慢增加。投射纤维中，距离脑干较远的纤维(如放射冠、丘脑后辐射)与位于脑干附近的部位相比，在年龄40周时显示更高的MD和更快的MD下降。与纤维交叉较少的白质相比，白质纤维交叉较丰富的白质(如放射冠和内囊前肢)在40周时显示较低的FA，并且这些部位的FA增加较慢。在联合纤维内，位于上方的结构(包括上纵束和上额枕束)在40周年龄后显示出较高的MD，并且MD下降速度比位于下方的结构快。

综上所述，在MD中看到的模式在FA分析中没有观察到，特别是对于交叉纤维丰富的结构，如放射冠。这是因为白质在连合纤维和投射纤维中相比于联合纤维更早开始髓鞘化，在枕叶和颞叶中比额叶更早开始髓鞘化。一般来说，出生时在脑桥和小脑脚中观察到髓鞘化，随后在大约3个月大时出现内囊后肢，胼胝体脾和视神经辐射。胼胝体膝和内囊前肢大约在6个月大时出现。

然而，DTI中水扩散各向异性的成因仍然存在争议，因为它存在于髓鞘化前期状态或无髓神经中。因此，随着年龄的增长，FA的增加不仅可能依赖于髓鞘化，还可能依赖于纤维密度和纤维束体积的增加。由于髓鞘的表达和少突胶质细胞数量的增加，总的含水量被认为是减少的，而且细胞外空间减少。FA的增加也可能与轴突周围无髓少突胶质细胞鞘化有关，这表明各向异性的发育变化与未成熟少突胶质细胞在髓鞘化之前的增殖相一致。此外，轴突内大分子和功能性离子通道使轴突扩散更复杂，导致了更多的各向异性扩散。

除了组织特性的表征，DTI与图网络分析最近已被用于研究婴儿大脑的结构网络。图4显示了使用DTI分析结构网络的流程。Yap等人研究表明，在生命的前两年，全脑结构网络表现出小世界属性。此外，对大量正常新生儿样本的检查也对新生儿期小世界属性进行了证实。这些发现表明，即使在出生后的早期，大脑也倾向于局部密集的交流，并将两个半球内部和跨半球的长距离连接数量最小化。在成人的全脑结构网络和儿童与成人的功能网络中观察到了全局水平的大脑拓扑结构。这些发现支持了这样一种观点，即人脑从出生起就具有高效的神经结构，可以最大限度地提高信息处理能力。

图4：利用DTI进行结构网络分析的主要过程。

(a)将每个受试者的弥散加权(DW)图像与脑图谱进行对齐。

(b)使用脑图谱分割皮层和皮层下区域。

(c)使用DTI确定性纤维束追踪得到全脑纤维束。

(d)节点(红色球体)代表皮层和皮层下区域。

(e)利用纤维束信息得到加权边缘(黑线)。

此外，在生命的头两年，信息传递的全局效率有所提高。这与髓鞘化的快速发展和髓鞘化在沿纤维的脉冲传播速度中的作用是平行的。此外，婴儿的大脑被组织成许多内部紧密连接的子网络，它们之间的连接更稀疏，这使它们成为一个有机整体。有趣的是，楔前叶被确定为一个区域核心节点，在其子网内拥有绝大多数链路。

结构网络分析也首次发现了新生儿大脑结构连接不对称的证据。新生儿表现出小世界特征，但在两个大脑半球之间没有差异，这表明相邻的大脑区域彼此紧密相连，并且一个区域距离每个半球内的任何其他区域只有几条路径。此外，新生儿大脑左半球的结构效率高于右半球，这表明与右半球相比，左半球大脑区域的相互连接获得了更好的整合和分离。此外，在新生儿中，包括中央前回、楔前叶、梭状回、内嗅皮层和脑岛在内的大脑区域，在大脑左半球的有效交流中起着至关重要的作用，而直回、扣带回、海马体和壳核等大脑区域参与情绪过程，在右脑的有效沟通中起着至关重要的作用。总之，这些发现表明，即使在出生时，每个大脑半球的拓扑结构也以一种高效而紧凑的方式组织起来。这种组织的偏侧化可能支持出生时大脑的特定偏侧化功能。

DTI在婴儿研究中的应用

婴儿脑白质发育与认知的相关性

DTI已被广泛用于评估临床样本的脑异常及其功能相关性。有效的信号传输对有效的信息处理提供帮助。认知能力的发展和表现在一定程度上取决于大脑内白质连接的组织完整性。因此，使用DTI来非侵入性地描述早期健康样本的大脑发育及其相关功能的研究工作增加了，这是发展认知神经科学中一个具有巨大前景的新兴领域。

白质髓鞘化的进展顺序与语言学习相平行。在一项横断面研究中，Pujol等人详细定量评估了出生至39个月间双侧髓鞘化的时间进程。评估了双侧外侧裂的前、后区域以及非语言、感觉运动控制区，确认了语言区域和控制区域的髓鞘化率之间的差异。控制区的第50百分位在6个月大时形成，而前语言区和后语言区直到18个月大时才形成。非语言控制区在8个月大，语言区在35个月大时，髓鞘化达到第90百分位。在18个月大之后，一旦语言区域的髓鞘化阶段迅速完成，词汇学习速度就会加快。

除了语言功能外，工作记忆在婴儿时期就开始出现，并在随后的适应性认知发展中起着关键作用。然而，对婴儿期工作记忆发展起重要作用的神经网络却相对未知。最近，Short等人首次证明，在12个月大的婴儿中，视觉空间工作记忆表现与连接已知参与工作记忆的大脑区域（包括胼胝体膝部、丘脑前部、上部辐射、前扣带和弓状束）的白质DTI微结构特征相关。这种关系独立于个体在年龄和发展水平上的差异。在这些选定的白质束中，较好的工作记忆得分与较高的FA和较低的RD值相关。众所周知，由这些特定束连接的大脑区域支持年龄较大的儿童和成人的工作记忆。因此，利用DTI评估婴儿大脑发育中与复杂认知功能相关的细微个体差异的能力有望提高我们对发育可塑性和神经认知的阶段性发育的理解。

近年来，人们用DTI方法研究了6个月大婴儿脑白质的微观结构特征。视觉腹侧通路后部的微观结构变化与婴儿处理和编码刺激信息的速度有关。此外，包括穹窿、海马、海马旁和颞下回在内的记忆回路中的FA值预测了婴儿6个月时的新奇偏好表现。这些发现与之前的假设一致，即习惯化和新奇偏好的个体表现差异可以反映整个大脑发育和髓鞘化，以及视觉系统、海马和支持记忆回路的特异性变化。

早产与神经发育损伤的高风险相关，这似乎与早期大脑异常有关。早产儿最重要的脑部异常是脑白质损伤和脑室周围白质软化，这些导致了脑白质成熟受阻和慢性髓鞘化障碍。DTI能更好地测量这些脑部改变，FA增加和MD减少是白质成熟的特征。因此，DTI被广泛用于描述和量化早产儿或足月儿的脑白质成熟和髓鞘化过程。DTI增强了我们对早产儿脑病的认识，早产儿的脑病主要受前少突胶质细胞和轴突损伤以及白质发育异常的影响。

越来越多的证据表明，与足月儿年龄相当的早产儿在胼胝体的FA表现出异常。无明显白质损伤的极早产儿(胎龄≥23周且≤33周)胼胝体后部发育受影响程度取决于早产程度。此外，Anjari等人发现，与足月儿相比，同等年龄早产儿的胼胝体膝部FA值较低。我们最近发现，胼胝体膝部的FA随着胎龄的增加而增加，甚至在足月婴儿(≥37周胎龄)中也是如此。然而，这种早产影响的机制尚不清楚，可能包括暴露于宫外环境的时间。在妊娠后半期，轴突的组织和成熟是非常脆弱的过程。早期暴露于宫外环境可能导致胼胝体成熟受阻，因为妊娠晚期是胼胝体轴突生长的关键期，尤其是在膝部和压部(膝部即前部，压部即后部)。

早产对胼胝体的影响可能会持续到晚年，这一假设得到了来自早产儿、青少年和成人的研究证据的支持。各向异性降低的可能原因是膜通透性增加，轴突密度降低，纤维组织减少。这些发现表明，早产儿出现的大脑异常可能是不可逆转的。胼胝体整合了来自两个半球的感觉、运动、认知和情绪功能。在早产儿中，胼胝体膝部和压部的FA与认知水平有关。与足月儿同龄的早产儿胼胝体压部的高MD值和短纤维长度与2岁时的精神运动延迟有关。儿童、青少年和早产青年的胼胝体FA与总智商之间存在正相关。这些发现与早产儿胼胝体大小与胎龄、韦氏智力和记忆能力显著相关的证据是一致的。在以前的神经影像学研究中，胼胝体体积异常与学习和行为障碍、言语和语言延迟、认知障碍以及运动功能和脑瘫有关。根据Bayley婴幼儿发育量表的智力发育指数分类可得出，出生时胼胝体压部MD较高与18个月时的不良结局相关。

除了与胼胝体相关的发现外，几项研究也一致发现早产儿的内囊异常。与足月儿相比，早产儿的内囊各向异性降低。最近的研究表明，即使在正常的妊娠范围内(37-41周)，内囊前肢的FA也会随着胎龄的变化而改变。在一组早产的11岁儿童中，内囊后肢的各向异性被发现降低，表明早产相关的白质异常可能持续到晚年。

使用体外DTI的纤维束追踪可以在妊娠中期看到内囊。尽管内囊的纤维尚未完全成熟，但内囊仍与丘脑和基底神经节的延伸相连。这些纤维束参与支持出生时基本大脑功能的几个神经回路。例如，内囊是一个主要的皮质-皮质下白质束，包含从丘脑到基底节的纤维，以及连接丘脑和负责调节感觉运动功能的额叶纤维。内囊后肢的低FA值和纤维长度缩短与2岁时的精神运动迟缓和脑瘫有关。以前的研究发现内囊在围产期和出生后早期容易受到脑损伤(如脑瘫)。出生时内囊后肢MD减少与随访时不良神经运动结果(平均12.9个月)有关。内囊中各向异性的降低表明连接性较差，并与有早产史青少年的运动技能降低有关。

其他白质区域在早产研究中也得到了强调，但研究结果并不很一致。然而，大脑成熟的早期差异具有重大的临床意义。轴突的完整性在调节神经功能方面很重要。复杂的神经间连接缺陷可能预示着认知障碍。早产儿脑干和小脑弥漫性增加与脑室出血(IVH)有关，这表明IVH与小脑发育不良有关。小脑的完整性似乎对预测运动指令的视觉感觉结果的学习至关重要。整个小脑-丘脑通路内FA降低和RD升高预示着工作记忆的降低，这是对理解大脑-小脑通信的一项新贡献。

有关成像采集的技术问题

先进的弥散加权磁共振成像

如上所述，DTI对研究儿童早期脑白质发育是有价值的。然而，DTI的一个主要缺点是，它只能显示每个位置的一个主要纤维方向，而人类大脑白质中三分之一到三分之二的体素被认为包含相互交叉的多个纤维束。高角分辨率扩散成像(HARDI)解决了DTI的这一局限性。HARDI测量了球面上沿n个均匀分布方向的扩散，可以表征更复杂的纤维几何形状，其中获得的扩散梯度方向的数目大于DTI的扩散梯度方向的数目。可以使用几种重建技术来表征基于HARDI信号的扩散。一种方法是基于高阶张量的方法，并利用了先前在DTI方面的工作。另一种方法是Q-ball成像(Q空间球面成像)，它使用Funk-Radon变换来重建取向分布函数(ODF)。无模型ODF是水分子扩散概率密度函数的角度分布，并且已经使用不同的基函数集(例如球谐函数)进行近似。由于ODF是以解析方式计算的，因此此类方法实现起来相对较快。 Leergaard等人通过将从ODF中提取的纤维取向与组织学测量进行定量比较，结果表明可以从HARDI数据中获得准确的纤维估计值，进一步验证了HARDI在大脑研究中的应用。

与DTI和HARDI不同的是，多b值扩散加权成像(mDWI)通过Q空间获取多个b值的数据，以便更准确地重建总体平均扩散密度函数(EAP)。与单一b值技术相比，使用mDWI的EAP估计更好地表征了更复杂的神经纤维几何结构和非高斯扩散行为。最近开发出了新的Q空间成像技术，包括扩散光谱成像(DSI)和混合扩散成像(HYDI)用于估计EAP。HYDI是一种在Q空间中沿同心球面对扩散信号进行采样的mDWI技术。DSI和HYDI采用快速傅立叶变换重建EAP。已证实DSI方法有能力在单个MRI体素的尺度上分辨交叉纤维，并识别脑中的长联络纤维束，包括上纵束I、II和III、额枕束、中纵束、钩状束、外囊、弓形束、下纵束和扣带回束。DSI中显示的这些区域与放射自显影纤维束追踪所见的基本一致。Wedeen等人进一步证明，DSI纤维束成像准确显示了视交叉、半卵圆中心和脑干的已知解剖纤维交叉；小脑叶和尾状核的纤维交叉；以及大脑皮层的放射状纤维结构。然而，通过对相同数据集的DTI分析，没有一个纤维交叉和复杂结构的例子被识别出来。这些发现表明DSI能够对大脑中的交叉纤维进行成像。因此，DSI有可能为正常状态下的人脑组织提供新的线索。

然而，HARDI和mDWI还没有被广泛应用于研究生命早期的正常脑发育和神经发育障碍。这主要是因为他们所需的采集时间较长，未服用镇静剂的儿童人群可能无法承受。

最近，人类连接组项目提出了一种通过同时激发多个脑切片并在所有激发的脑切片之间共享扩散准备以减少扫描时间的方法。这种成像方法是通过为功能性MRI开发的多接收器和多波段激发来实现的。在单个回波平面回波序列和单个对比度准备期间采集多个切片，可实现以2mm或3mm的各向同性分辨率进行亚秒全脑覆盖，从而大大减少DW MRI的采集时间。这些改进将通过更高的数据采集率直接使扩散数据受益，而不会严重降低信噪比，并通过减少每次全脑扫描的扩散梯度脉冲总数间接地使扩散数据受益，从而在使用非常高的b值时有更多的时间进行梯度线圈冷却。加速成像将使每个体素能够收集数百甚至数千个扩散编码数据点。

超越弥散加权磁共振成像

来自DTI的MRI指标，如FA、AD和RD，是信息性但非特异性的。它们反映了大脑组织微观结构的广泛变化，因此对早期大脑发育的解释具有挑战性。在出生后的头24个月，大脑经历了相当大的变化，包括突触形成和髓鞘化。然而，水扩散各向异性存在于髓鞘化之前或无髓神经中。FA随年龄的增加可能依赖于髓鞘化，也可能是由于纤维密度和纤维束体积的增加所致。由于髓鞘的表达和少突胶质细胞数量的增加，可以减少细胞的总含水量，减少细胞外间隙。此外，轴突内大分子和功能性离子通道使得通过轴突的扩散复杂化，导致更多的各向异性扩散。在离体研究的无髓神经和一周大婴儿的额叶区域中发现了较大的FA和RD值，其中髓鞘尚未存在于死后脑组织中。因此，这些DTI测量更可能表征局部纤维结构环境（纤维的一致性、密度、大小和髓鞘化）；因此，当将观察到的变化归因于任何特定的微结构变化时，应谨慎行事。

最近，开发出了包括磁化转移(MT)成像，T1和T2弛豫测量以及多弛豫组分测量等几种MRI技术，用于对髓鞘含量进行更具体的测量。MT是一种用于检测水中可移动质子与运动受限的非水质子之间的相互作用的MRI技术，已被认为是脑组织中的髓鞘标志物。MT利用移动质子和运动受限质子之间的磁化交换，通过化学过程和扩散来获得关于非水质子池的信息。磁化转移率(MTR)反映了运动受限的质子池和移动质子池之间的相互作用：不移动质子池的减少、移动质子池的增加或同时发生的这两个过程都可能导致磁化转移率的降低。MTR与在死后组织中检查的髓鞘显著相关。髓鞘对运动受限的质子有贡献，因此髓鞘的丢失导致MTR的降低。因此，脑组织中MTR的变化通常被归因于髓鞘含量的变化。

越来越多的证据表明，纵向(T1)和横向(T2)弛豫时间对髓鞘前体蛋白的到达和髓鞘的建立非常敏感。弛豫时间也对与轴突纤维密度和大小、铁含量和膜通透性相关的体积含水量和区域变化敏感。Sigalovsky等人在赫氏回(Heschl’s gyrus)后内侧发现R1信号(T1反转)增加，这反映了初级听觉皮层的高髓鞘含量。Yoshiura 等人发现赫氏回在T2加权像上的强度比颞上回或颞中回低。这些发现表明，皮质区域的髓鞘含量与T1和T2加权（T1w和T2w）图像的强度共变，但方向相反。Glasser等人计算了T1w和T2w的图像强度比率(T1w/T2w)，称为髓鞘图，以消除与MR相关的图像强度偏差并提高髓鞘的对比度和信噪比。髓鞘图谱的空间梯度提供了皮质表面髓鞘含量的急剧转变，这与已发表的概率细胞结构定义的皮质区域的梯度非常一致。

一种多弛豫组分技术是T1和T2弛豫的多组分分析，它量化了髓鞘结合水信号，称为髓鞘水分数(MWF)。MWF已被建议作为髓鞘含量的替代指标，并与组织学评估密切相关。此外，MWF已被证明比扩散各向异性具有更强的髓鞘特异性。Deoni等人证明了多弛豫组分测定法在婴儿大脑发育研究中的应用。图5显示了年龄从3个月到60个月的MWF、T1和T2图。图6显示了主要白质束和脑叶的MWF值。这两张图都显示了早期白质成熟的不同步。MWF显示的白质成熟模式与死后髓鞘染色技术有很强的相关性，但不一定适用于白质的DTI度量，例如FA、AD和RD。

图5：7个年龄组的平均髓鞘含水分数(MWF)、T1和T2图从上到下依次显示。

图6：0-2400日龄平均髓鞘含水分数(MWF)散点图

一种新兴的多弛豫组分测量技术，多组分驱动平衡单脉冲T1和T2观测(mcDESPOT)，与传统的多弛豫组分测量方法相比，具有潜在的优势，即缩短了采集时间，增加了体积覆盖(即全脑)，并提高了空间分辨率。mcDESPOT髓鞘含水量测量值为髓鞘体积分数(VFM)，与MWF值一致，但大于MWF值。mcDESPOT技术复刻了Flechsig在组织学上观察到的髓鞘化模式以及体内的发现。这项工作显示了VFM从婴儿期到儿童期的非线性发展轨迹，遵循近似对数增长模式。最近，O‘Muircheartaigh 等人使用mcDESPOT技术，研究了白质髓鞘化与婴幼儿早期认知的关系。额叶和颞叶皮质下的白质髓鞘与表达和接受语言能力有显著关系。这些关系与年龄有显著的交互作用，随着年龄的增长，VFM与语言技能的联系变得更加紧密。这些数据提供了髓鞘发育和认知发育之间存在着不断变化的耦合的证据。

1.DTI利用从扩散加权图像得到的对称正定张量场来表征脑组织中水扩散剖面的椭圆形形状。

2.各向异性分数和水扩散率可以从DTI中得到，并可用于表征生命早期脑白质发育的不同阶段。

3.白质成熟过程的一个基本模式可以表示为各向异性分数(FA)随年龄增加，平均扩散系数(MD) 在从后到前和从中心到外围的方向上随年龄的增加而减小。

4.白质髓鞘化在连合纤维和投射纤维比联合纤维更早，在枕叶和颞叶比额叶更早。

5.生命早期的大脑表现出小世界属性，但在两个大脑半球之间没有区别，这表明相邻的大脑区域紧密相连，在每个半球内，一个区域与任何其他区域都只有几条路径相隔。

6.新生儿大脑左半球的结构效率高于右半球，这表明与右半球相比，左半球的脑区以更好的整合和分离方式相互连接。

7.与足月儿相比，同龄的早产儿在多个脑区均有FA异常，但在胼胝体的表现最为一致。这种早熟对胼胝体的影响可能会持续到晚年。

8.DTI测量可能表征了局部纤维的结构环境(纤维一致性、密度、大小和髓鞘化)，因此在将观察到的改变归因于任何特定的微结构改变时应谨慎。

1.早期皮质髓鞘发育的模式是什么？

2. 皮质折叠发育与白质髓鞘化有什么关系？

3.从白质髓鞘化和结构连通性的角度，我们能在多大程度上了解婴儿的认知发育？

4.我们如何弥补缺乏纵向DTI研究这一情况来调查早产对白质发育的长期影响及其与认知的关系？

5.未来将使用什么成像技术来表征脑髓鞘化？

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