标签：老年痴呆症, 神经再生, 阿尔茨海默症, 大脑修复

最近礼来公司针对阿尔茨海默症的单克隆抗体三期临床试验再次宣告失败，股价暴跌，新闻遍布媒体和微信群。因为我们最近开发了全新的大脑修复技术，所以不断有朋友询问我的看法。昨天终于把历时4年的治疗脑中风的研究成果投寄出去，今天凌晨借着倒时差的宁静，把我个人长期以来对老年痴呆症的思考作一总结和预测。

 我所说的老年痴呆症包括了阿尔茨海默症和脑血管病变引起的记忆衰退，原因是我相信我们正在开发的大脑修复新技术将来应该会对两者都有效。但此文主要还是针对阿尔茨海默症。该疾病的基本机制在过去的一百多年里已经有了长足的认识。病因包括遗传的和非遗传的因素，后者包括生活环境与饮食，脑损伤和病毒感染，运动和情绪，社交，等等。遗传因素的研究已经取得了很多突破性成果，主要是发现淀粉样蛋白沉积（amyloid plaques）和淘蛋白（tau）病变 与阿尔茨海默症有巨大关联。转基因小鼠也证实了这两类蛋白在脑内的非正常淤积或病变会导致学习记忆功能的衰退。于是，国际药企纷纷开发针对这两类蛋白的治疗方法，包括剪切酶和磷酸激酶抑制剂，以及最近流行的免疫抗体疗法。然而，从2010年semagacestat药物疗法（gamma-secretase inhibitor）到2016年solanezumab 免疫单抗的最终失败，以及这6年里相继失败的，和许多将要失败（我的预言）的临床试验中，我们是否应该驻足反思，究竟什么地方出了错？

抗体是针对淀粉样蛋白沉积的，于是媒体几乎一边倒的对淀粉样蛋白沉积假说提出质疑。这从表面上看似乎很有道理。如果淀粉样蛋白沉积导致阿尔茨海默症，那么我就用药物或抗体来减少沉积，来治病，简单明了，对吧？现在我们的药物和抗体都失败了，那就说明不是淀粉样蛋白沉积导致的，需要推倒重来，重新研究新机制。真的吗？

 西方的制药公司在过去的一个世纪里为我们提供了许多针对单一药物靶点的高效药，比如治疗心脏病和高血压的药。然而，在过去的20年里，各大药企在中枢神经疾病方面投入了上千亿美金用于药物研发和临床试验，至今收效甚微，许多药企纷纷关闭神经疾病相关的部门。这次单抗失败无疑是雪上加霜，加剧了中枢神经疾病治疗难于上青天的悲观气氛。

 我的实验室在5年前开始着手老年痴呆症的研究，在搞清楚阿尔茨海默症的基本机制后，我对semagacestat药物疗法的失败和所有近年来免疫疗法的失败都不感到惊讶，而且我还预言许多类似的单抗也将一个个地轰然倒下。退一步说，即便有几个碰巧达到了统计学显著的临界值，能够赚点钱，将来迟早还是要被淘汰的。原因很简单，老年痴呆症是一个慢性病，无论它的起因是什么（可能是淀粉样蛋白沉积，淘蛋白沉积，脑损伤，等等），在长达5年，10年，乃至20年的病变积累过程中，脑内的神经细胞被损害了（包括胆碱能神经元，谷氨酸能神经元，等等），胶质细胞被损害了，炎症发生了，神经环路紊乱了，等等，等等。当一个病人被诊断出老年痴呆症时，他/她的脑子里已经不仅仅是当初的简单蛋白沉积了，而是发生了许多继发的病变，包括神经细胞，胶质细胞，和脑血管方面的病变。现在，你用药物或者单抗来把蛋白沉积清理掉了，那些继发的病变还在，如果你不对继发的病变进行治疗，如何能够指望病人恢复健康？打一个不是很精确的比喻，当山体滑坡，封堵了山脚下的大河，河水满溢出来，淹没了河边的村庄。如果你现在把河里的泥土山石都挖出来以后，你能指望河边的村庄自动变得干净整齐吗？显然不能。你必须对河水淹没的村庄进行清理修缮，否则永远不会完好如初。我们的大脑也是这样。简单从病因着手，试图用单个药物或抗体把起始病因控制住，就想一劳永逸地解决像老年痴呆症这样的复杂的慢性病实在是黄粱美梦。我劝各大药企，该醒醒了！

 我们的对策是一套综合治理方案。我们不排除清理淤积，但我们的技术核心是神经再生。更确切地说，是把应激性胶质细胞原位转化为功能性神经元，既减少了胶质细胞相关的损害，又再生了年轻的神经元，目的是挽救大脑的神经功能。我们的大脑修复技术已经在动物模型上取得治疗脑中风比较理想的效果。我们下一个目标就是老年痴呆症。我相信，当把我们的神经再生技术应用到老年痴呆症的研究和治疗以后，大脑修复的帷幕将会冉冉升起！

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老年痴呆症预防（喝茶能预防老年痴呆？）

每天到了傍晚吃过晚饭后，王大爷就喜欢在门口支个小椅子，泡杯茶喝，每天生活的十分悠闲。

每次邻居从门口走过，王大爷还会邀请大家也来喝一杯。

但是秦大爷对喝茶却丝毫乐趣都没有，每次还会说：“每次喝了茶都睡不着，我还是不喝了。”

每到这个时候王大爷就会跟秦大爷说一大堆喝茶的好处。

但是每次秦大爷都半信半疑的搪塞过去了，那么喝茶真的有那么多好处吗？

一、我国发现绿茶可预防老年痴呆

茶被评为世界健康饮品之一，自然是有很多好处的。

近日，安徽农业大学利用国家重点实验室宛晓春教授和中国科学技术大学申勇教授研究组合作在 Molecular Nutrition ＆ Food Research 期刊发表一篇研究报告。

研究中表示，绿茶能有效延缓β淀粉样蛋白形成，改善大脑记忆力，减少神经方面损伤，起到预防老年痴呆的作用。

研究人员通过对老年痴呆模型小鼠做了人为干预，每天摄入绿茶提取物，发现小老鼠脑内造成痴呆的β淀粉样蛋白在减少，脑内炎性因子IL-1β含量和神经胶质细胞激活标志物Iba1和GFAP也有减少趋势。

绿茶提取物能调节免疫相关基因改善认知能力，从而延缓痴呆老鼠的病程恶

二、每天喝点绿茶，你会得到哪些好处？

除了可能对老年痴呆有一定的预防作用外，绿茶还有哪些好处呢？

现在越来越多的人群开始接受和喜爱绿茶，以至于绿茶的地位也越来越高。到底绿茶为什么会如此受欢迎呢？经北京大学李立明教授对中国慢性疾病数据分析后，得出每天喝绿茶可减少多项疾病的结论，具体如下。

研究对40多万无糖尿病患者和3万多糖尿病患者同时跟踪，发现无糖尿病患者不喝绿茶后发生糖尿病及并发症的概率为30%左右。而每日喝绿茶的糖尿病患者，2型糖尿病的风险则降低了8%，微血管并发症风险降低12%，全因死亡率下降10%。由此可见绿茶可有效预防糖尿病，同时降低死亡风险。

中国科学院院士顾东风团队在2020年关于预防心脏病研究中就表明，常喝绿茶可有效降低心脑血管及全因死亡发生率。这是由于绿茶中的茶多酚有很高的活性，能有效促进新陈代谢，清除血管中的垃圾，还能改善血压和血脂问题，一定程度上缓解心血管方面问题，从而抑制心血管疾病。

绿茶中富含茶多酚、茶黄素、微量元素等元素，具有很好的抗炎、抗氧化、促进新生细胞生成，对口腔癌、胃癌、直肠癌、肺癌、子宫内膜癌等疾病有一定的预防。茶多酚对肿瘤促发作用的酶类有一定抑制作用，可清除自由基，降低癌细胞活性。当然预防癌症是多方面的事情，不可能因为喝杯绿茶就能完全预防，还需要结合运动、饮食等等措施。

三、绿茶虽好，但这些人不建议喝

绿茶虽然含有很多对人体有益的成分，但有一部分人还是不建议喝，容易导致身体不适。

1. 贫血：绿茶中有鞣酸，这是一种和铁发生结合反应就会生产不易溶解物质的成分，它会造成人体对铁元素的吸收，从而降低造血能力，引发贫血或加剧贫血。

2. 胃溃疡：胃溃疡患者的胃部机能已经受损，如果大量饮用绿茶，则会增加胃酸分泌造成胃部环境成酸性，对于胃部的自我恢复功能有很大的阻碍作用，容易加重胃溃疡现象，甚至胃出血。

3. 服药的人：不管服用的是西药还是中药，绿茶里的茶碱和鞣酸等物质会和药物发生化学反应，从而降低药物作用，影响身体康复速度。特别是鞣酸，很容易和其他物质结合产生不容易被身体代谢物质，对身体造成不必要负担。

4. 便秘：经常容易便秘的人，肠胃蠕动本来就慢，茶多酚等物质刺激胃粘膜影响食物吸收，造成大便干结。而茶叶里的鞣酸会加剧肠道阻力，造成肠道蠕动更慢，从而造成便秘情况更严重。而且绿茶寒凉，肠胃机能下降人群最好少喝。

绿茶中对人体有益成分较多，是中华茶文化里比较受欢迎的一种，它能预防很多疾病产生，但终归是寒凉之物。因此并不是所有人都能长期喝绿茶，注意喝绿茶的时间段，以白天最佳，晚上少喝绿茶。

实际上，淀粉样蛋白假说的支持性证据一直不够可靠。几十年来有过多次危险信号，表示单独靶向淀粉样蛋白并不能减缓或逆转阿尔兹海默症的发病进程。

詹姆斯·S·麦克唐纳基金会（James

在制药公司总部的一次会议上，阿尔康浏览了数据。在实验室培养皿中生长的人类神经元中，苔藓抑素能保护突触不受淀粉样蛋白损害。即使淀粉样蛋白水平仍然很高，苔藓抑素也能改善小鼠的学习和记忆能力。它不仅保护了突触，还能吸收淀粉样蛋白分子。并且早期研究的致癌性测试也证明，苔藓抑素非常安全。

制药公司的高管们认为结果很棒。阿尔康面前只剩下了最后一关。

阿尔康回忆说：“他们唯一会考虑使用苔藓抑素的情况是，我们证明它能有效阻止淀粉样蛋白。他们感兴趣的是这个，而不是对突触的保护或改善作用。”但是突触的损害会导致阿尔兹海默症患者的记忆力及其他认知能力下降，阿尔康认为这才是治疗疾病的关键。

该公司（为避免影响未来合作，他拒绝透露公司名）没采用这个方案。公司选择了其他更好的消除淀粉样蛋白的方法，并不怎么关心突触保护。阿尔康之后联系合作的制药公司们的态度都差不多：一直在说淀粉样蛋白。“基本没有我没找过的公司，”他说道。

这不是在责备这些财力雄厚的制药公司，如果他们七年前就支持苔藓抑素，现如今就会有治疗阿尔兹海默症的方法。今年 1 月发表在《阿尔兹海默症杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上的数据显示，这种实验性药物在小规模临床试验中取得的 效果一般 。不过，它对一些患者的认知功能有了足够的改善。Neurotrope BioScience 确信这些改善是真实存在的，并打算进行更大规模的研究。

直到现在阿尔兹海默症患者还无药可救，这一状况没准还会持续多年。人们必须反思，是什么造成了这么糟糕的结果？

罗巴基斯一直能得到 NIH 的经费支持（包括与阿尔兹海默症无关的研究），所以他的批评不是出于酸葡萄心理。但他感觉自己开始被淀粉样蛋白阵营视为“叛徒”，因为自己指出了很多该理论的缺陷。他说：“如果我的申请不再和淀粉样蛋白有关，总有一天我会得不到经费，那将是一场艰苦的战斗。他们非常自负，不能容忍自己犯错。那已经不再是科学了。”

费兹帕特里克说，不难理解为什么数百名学者多年来一直在支持淀粉样蛋白理论。她在 2018 年的一篇 分析文章 中写道：“一个领域一旦认准了某个假设，资金、实验模型、培训等研究资源都会向那里倾斜。”由此给支持主流观点的人们带来了荣誉、奖励、赚钱的咨询交易和高薪的学术职位。不用说承认错误了，单是承认怀疑，就能打击到他们的自尊，威胁到他们的生计。

更难理解的是，即使付出了数十亿美元的代价，即使基于该理论的实验性药物屡遭失败，制药公司依然相信这个理论。一位长期从事制药研究的科学家最近加入了一家生物技术初创公司，他给出了一个解释：如果公司高管批准了一种淀粉样蛋白药物的开发，但失败了，他们不会因此丢掉工作，因为“该领域里最聪明的那帮人（指学术界）说这条路没错。但如果你批准了另一种疗法，然后它失败了，那我只能祝你好运了。”

不过越来越多的人认识到，如果其他想法能早点得到更多支持，进展可能会更快。目前这些想法开始得到基础研究和临床试验的正视和验证了。比如 NIH 资助了一项 130 名患者参与的研究，研究抗病毒药物能否帮助到他们；项目带头人、哥伦比亚大学的达旺厄尔·德瓦南特（Davangere Devanand）博士预计三年后会出结果。

随着研究方向的逐渐增加，这里面或许会诞生能帮助阿尔兹海默症患者，以及数千万未来患者的方法，佩里认为，“这正是这个领域的悲剧根源——我们本可以提前很多年就做到这些事。”

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