遗传性脊髓小脑共济失调头晕眼花？

点击联系发帖人 时间：2022-05-07 09:54

小脑共济失调能活多久

脊髓小脑共济失调3型一家系临床特点及分子遗传学研究

黄月 , 夏明荣 , 任秀花 , 贺爽 , 张杰文

中华医学杂志,): .

对一脊髓小脑共济失调家系患者及"健康"个体进行基因突变检测及分析，以探讨该家系的临床特点及分子遗传学特征。

对2012年河南省人民医院神经内科门诊收集，临床诊断为脊髓小脑共济失调(SCA)一大家系的9例患者及27名健康个体，应用聚合酶链反应(PCR)对该家系SCA3基因编码区内CAG三核苷酸片段进行扩增，然后经聚丙烯酰胺凝胶电泳检测PCR产物及对PCR产物进行测序，直接读取该家系患者及健康个体的CAG三核苷酸重复次数，从而进行基因诊断分型及对该家系患者的临床特点进行总结分析。

通过基因检测，该家系9例患者均为SCA3型，CAG重复次数为62～72次；27名健康个体中9例为症状前患者，CAG重复次数为63～69次；其他18名健康个体CAG重复次数为12～21次。

该家系确诊为SCA3家系。通过CAG三核苷酸重复数目检测可以对临床疑似患者进行确诊及分型，同时可为症状前患者的研究提供依据。

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脊髓小脑共济失调(SCAs)是呈常染色体显性遗传的神经系统变性疾病。累及以小脑为主的多个神经结构^[]，有SCA1～SCA40和DRPLA等亚型^[,,]。具有高度的临床异质性，仅依据临床特征分型较为困难，基因检测有助于明确诊断。本研究主要对一个临床诊断为SCAs的大家系9例患者及27名有血缘关系的"健康"成员基因内CAG三核苷酸重复数目进行检测，以确定该家系基因分型，并对临床特点进行总结，为临床诊断提供相关资料，现报道如下。

该家系来自河南省平顶山市，汉族。为2012年河南省人民医院神经内科门诊收集，临床诊断根据Harding^[]标准。通过对该家系成员进行详细的病史采集及体格检查，该家系Ⅰ代成员为一夫二妻(二妻为姐妹)，调查6代成员，共27例发病者，其中男12例，女15例，性别差异无统计学意义，符合常染色体显性遗传，绘制家系图()。因年代久远和其他原因及先证者提供的信息，仅获取Ⅱ-11、Ⅱ-12及其以下分支9例患者及27名"健康"成员的临床资料及血液标本。9例患者，男6例、女3例，年龄34～59(46±9)岁，发病年龄30～49(39±8)岁，病程4～10(7.5±2.8)年；27名"健康"成员，男14名、女13名，年龄4～40(21±11)岁。

(1)全血基因组DNA提取：根据知情同意原则及伦理委员会批准，向参与检测者说明此次基因诊断的目的、必要性、可能出现的预期结果，并对全部过程绝对保密。对于未成年人或表达有困难者，尊重其监护人意见。然后抽取该家系患者及其部分"健康"成员外周静脉血5 ml, min。扩增反应在ABI9700扩增仪(美国ABI公司)中进行。PCR产物以8%变性聚丙烯酰胺凝胶进行电泳检测鉴定。(3)SCA3/MJD基因扩增产物测序：根据PCR产物电泳结果，对全部电泳条带异常者及部分健康个体PCR产物送(上海生工生物有限公司)测序，直接读取基因内CAG三核苷酸重复次数。

1．PCR产物聚丙烯酰胺凝胶电泳结果：

其中9例患者及9名"健康"成员SCA3基因PCR扩增产物电泳均显示两条带，其中一条带大小在250 bp左右，与正常对照及阳性对照结果相同，另一条带大小明显高于正常对照PCR产物，大小在430 bp左右。9例患者进行基因检测前已发病，临床可诊断为脊髓小脑共济失调3型(SCA3)；9名"健康"家系成员无明显临床表现，根据PCR产物电泳结果，考虑为症状前患者() 。

该家系SCA3/MJD基因PCR扩增产物变性聚丙烯酰胺凝胶电泳图

2．SCA3/MJD基因CAG三核苷酸重复检测结果：

根据SCA3基因PCR扩增产物测序结果分析，该家系27名"健康"成员，其中18名成员SCA3基因CAG三核苷酸重复次数为12～21次，在正常范围之内；9例成员SCA3基因CAG三核苷酸重复次数为63～69次，超出正常范围，因无临床表现，基因确诊为症状前患者。9例患者SCA3基因CAG三核苷酸重复次数62～72次，超出正常范围，确诊为SCA3。先证者PCR产物测序结果见。

该家系先证者SCA3/MJD基因测序全图，CAG重复次数72次，超出正常范围

3．临床症状、体征及典型病例：

9例患者经过基因检测均确诊为SCA3，虽来自同一家系，但临床表现有所不同。其中表现为行走不稳9例、饮水呛咳8例、言语不清7例、复视7例；体格检查：共济失调9例，构音障碍7例，悬雍垂偏移2例，眼球震颤7例，肌张力增高3例，腱反射活跃2例，腱反射亢进2例，腱反射减低1例，肌肉震颤/阵挛3例，肌肉萎缩4例，病理征阳性7例，自主神经功能障碍3例，认知功能改变2例。

先证者(Ⅳ-70)，女性，43岁。以"四肢无力7年，加重伴饮水呛咳2年"就诊。7年前无明显诱因出现双下肢无力，活动不受限，渐发展为双上肢无力，无头晕、头痛，无四肢肌肉萎缩。后渐出现行走不稳，左右摇摆，步距变宽，四肢出现不自主震颤。2年前上述症状明显加重，蹲起不能，同时伴有饮水呛咳、复视，言语不清。发病来睡眠可，大小便正常。既往有"病毒性甲型肝炎"，已治愈。平素月经不规律。查体：血压110/80 kPa)。意识清楚，计算力正常，近记忆力稍差，言语欠流利，构音不良，双眼球水平震颤阳性，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。伸舌居中，舌肌轻度萎缩伴轻微震颤。双上肢意向性震颤，指鼻试验不稳，轮替试验笨拙，跟膝胫试验可。Romberg征可疑阳性。浅感觉正常，右侧深感觉减退。左下肢肌力Ⅳ级，左上肢及右侧肢体肌力Ⅴ级，无肌肉萎缩，四肢肌张力增高，腱反射活跃，踝阵挛阳性，双侧巴氏征阳性，左侧Hoffman征、Rossolimo征阳性。头颅MRI平扫示小脑轻度萎缩。双胫神经、双腓总神经运动传导速度、波幅异常，四肢神经传导周围段潜伏时间延长，四肢深感觉传导障碍，双侧听觉传导通路脑干段传导功能障碍。

脊髓小脑共济失调3型(SCA3)又称马查多-约瑟夫病(MJD)，是发病率最高的亚型^[]。国内宋兴旺等^[]报道SCA3也是最常见的亚型。中国汉族人群SCA3的发病率高于40%^[]。研究表明SCA3发病率差异和奠基者效应^[](founder effect)有关。SCA3的致病基因ATXN3定位于14q32.12。其基因突变^[]是由于基因编码区不稳定的CAG三核苷酸重复扩增；该基因含有11个外显子，编码致病蛋白ataxin-3/MJDp^[]^, CAG重复序列异常扩增发生在第10号外显子，致编码产生的多聚谷氨酰胺聚集，又可称为多聚谷氨酰胺疾病^[]。SCA3的发病年龄相差较大，潜在地反映了CAG重复次数的不同，重复次数越多，平均发病年龄越早。同样的原因可引起患者临床表型具有高度特异性^[]；基于这种变化，将SCA3分为以下亚型^[]：Ⅰ型发病较早，平均发病年龄25岁，临床表现为肌肉痉挛、强直，运动迟缓和轻微共济失调；Ⅱ型是最常见的类型，中青年发病，主要表现为进行性加重的共济失调和上运动神经元症状；Ⅲ型发病较晚，平均发病年龄50岁左右，以共济失调及严重的周围神经病变(肌萎缩、腱反射降低)为特征；Ⅳ型以帕金森症候群为主要特征伴轻度的小脑功能缺失、末梢型感觉障碍及肌肉萎缩；部分研究者把表现为痉挛性截瘫却不伴有小脑共济失调的患者定义为为第Ⅴ型。这些亚型的存在表明其高度的异质性。

本研究该家系9例患者经基因检测确诊为SCA3，男6例、女3例，平均发病年龄39±8岁，属于中青年发病，且病程较长，进行性加重，与文献报道相符；CAG重复次数为62～72次，超出正常范围12～42次。27例"健康"成员中，9例确诊为症状前患者，男4例、女5例，CAG重复次数63～69次，超出正常值范围。其余18例健康个体CAG重复次数12～21次，在正常范围。

通过对9例患者进行详细的问诊及体格检查，主要以行走不稳，言语不清，饮水呛咳为临床表现，其中7例患者伴有眼球震颤和复视，提示病变累及眼外肌或脑干神经核团，且复视多在患者早期出现；肌张力增高、腱反射活跃或亢进、病理征阳性则提示病变累及锥体系、锥体外系；肌肉震颤或阵挛则提示病变部位累及大脑皮层、锥体外系、脊髓等部位；局部肢体肌肉震颤或阵挛，要注意SCA3伴发癫痫的可能；肌肉萎缩、腱反射降低则提示病变累及脊髓、周围神经，或因行走不能所致的废用性萎缩等。先证者Ⅳ-70除上述症状外，伴有月经不规律，头颅MRI示小脑轻度萎缩，肌电图示周围神经传导功能障碍；患者Ⅳ-64发病年龄35岁，病程10年，伴有典型的植物神经功能症状，怕热、怕冷，视物不清，智能减退，相对于其他患者病情进展较快且严重。通过对该家系发病年龄及病情进展程度分析，推断该家系存在"遗传早现"现象。先证者儿子(Ⅴ-30)，15岁发病，病程进展快，已出现明显的不自主震颤及阵挛，相比该家系其他患病成员症状出现更早且重，进一步验证该家系存在"遗传早现"现象。虽该家系Ⅰ代成员为一夫二妻(二妻为姐妹，均为患者)，但仅就其中一分支家系患者及部分成员进行基因检测，以致无法观察该家系2分支家系患者的CAG重复次数变化趋势及其与临床表现之间的关系，实为本研究不完美之处。

本文对家系患者的临床表现及体格检查特征进行总结分析，结合基因分型，丰富了SCA3的疾病谱，为临床医生的早期诊断提供依据。该研究不仅证实SCA3在不同家系之间具有临床异质性，同样证实同一家系不同患者之间具有临床异质性。针对临床共济失调患者具有的非典型症状如智能减退，前庭系统及视觉障碍，植物神经功能障碍等，在详细询问病史排除非遗传因素时，需要考虑SCA3的可能，必要时行基因检测明确诊断，以减少早期误诊。

宋兴旺，唐北沙，沈璐，等．湖南汉族人群遗传性脊髓小脑型共济失调患者三核苷酸突变频率分布[J]．中南大学学报(医学版)，2006,

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脊髓小脑性共济失调是遗传性共济失调的主要类型。共同的特征就是中年发病，然后常染色体的显性遗传，还有共济失调的表现可分为21种亚型，在我们中国以第一种亚型最为常见，共同病理改变，主要就是小脑、脑干、脊髓变性萎缩。

但是不同的亚型各有各自特点：

一，主要是小脑脑干的神经元丢失，脊髓小脑束受到损伤，很少会累积黑痣，基底节，脊髓前角细胞。

二，以下的感染和脑桥小脑损害比较严重。

三，注意损害脑桥和脊髓小脑束。

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从脾胃论治遗传性脊髓小脑共济失调

遗传性脊髓小脑共济失调(SCA) 属于神经系统遗传性疾病，是遗传性共济失调的主要类型，具有中年发病、常染色体显性遗传、共济失调三大特点。临床表现包括小脑性共济失调、眼球运动障碍、视神经萎缩、锥体束征、椎体外系体征、肌萎缩、周围***及痴呆等。病理改变以小脑、脊髓和脑干变性为主，肉眼可见小脑半球和蚯蚓部萎缩、小脑重量减轻、脑干萎缩变小等。发病机制多因相应的基因外显子CAG拷贝数异常扩增产生多聚谷氨酰胺所致 … 。西医目前尚无有效治疗方法，仅对症治疗改善症状。

中医学对脑病的病因的认识不外乎内伤七情、外感六淫、虚劳损伤、痰饮、瘀血、胎病等。对于遗传性脑病，《素问·奇病论》中对“生而有病癫疾者 ” 做出了遗传学上的解释：“名曰胎病，此得之在母腹中时，其母有所大惊，气上而不下，精气并居，故令子发为癫疾也。” 条文中“精气并居 ”之“精 ”，应该指滋养胎儿发育的精微物质。即胎儿在母体中时，因母体受外界惊吓，气机逆乱，供养胎儿的精微物质与逆行之气相互搏结，导精行不畅，气机阻滞，精微物质郁积生痰，痰浊痹阻脑络，使胎儿出生后发为脑病。《灵枢 ·决气》云：“两神相搏，合而成形，常先身生，是谓精。”父母之精相结合，构成生命基础，故父母之精的优劣可影响胎儿质量。以上可知父母之精的质量优劣及母体孕育胎儿时的内环境好坏与胎儿的健康密切相关。中医学中尚无确切病名与SCA对应，现代有人将其归入 “风痱病 ”范畴。《诸病源候论 ·风痱候》云：“风痱之状，身体无痛，四肢不收，神志不乱，一臂不遂者，风痱也。”《灵枢 ·热病》云：“痱之为病也，身无痛者，四肢不收。智乱不甚，其言微知。”条文中所描述的四肢不遂，神志轻度异常，言语不清等表现与SCA相似。此外，根据该病临床症状，也可归入“颤证”、“癫症”、“痿症”、“痴呆” 等范畴。该病病因多为先天不足，肾精亏虚，脑窍失养，先天正气不足，脏腑功能失调，气血津液运化失司，痰浊内生，闭阻脑络，神机失用，出现痴呆、记忆力减退、注意力下降等表现；后天气血亏虚，气为血之帅，血为气之母，血无气之推动，运行无力则生瘀滞，瘀血阻络，则出现言语蹇涩、视力减退等表现，气无血之运化滋养，不能运达周身，筋肉失养，而出现肌肉僵硬或者萎软等表现；肝阴不足导致肝阳上亢或肝风内动则出现四肢、头部不自主地震颤等。

根据临床症状辨证分型，该病大体可分为肾精亏虚、肾阳虚损、肝肾阴虚、气血两虚、肾元不足五型，肾精亏虚型证见步态蹒跚，言语不清，两手动作颤动，腰膝酸软无力，头昏眼花，红苔薄白，脉沉细；肾阳亏虚型证见肢体发凉，大便溏泻，精神萎靡，两手笨拙，苔白水滑，沉迟；肝肾阴虚型证见动作笨拙，摇摆不稳，肉削肌萎，肢体震颤，耳聋耳鸣，烦躁易怒，舌红苔少脉细数；气血两虚型证见四肢活动僵硬，时时抖动，不能做精细运动，神疲乏力，面色苍，舌淡红苔薄脉细；肾元不足型证见站立不稳，发音不利，小便频数，舌淡脉虚无力。

该病病位在脑，治疗多从肝肾论治。《灵枢·海论》云：“脑为髓海。 ”《素问·五脏生成篇》云：“诸髓者，皆属于脑。”《素问·五运行大论》云：“肾生骨髓，髓生肝。”《备急千金要方》中“治髓虚脑痛不安，胆腑中寒，羌活补髓丸方，治髓实勇悍惊热，主肝热，柴胡发泄汤方”记载了对“髓虚”、“髓实”从肝肾论治的方法，目前临床辨证分型的脏腑定位也多在肝肾。根据临床分型，属肾精亏虚者补肾填精，肾阳亏损者温补肾阳，肝肾阴虚者滋阴熄风，肾元不足者培补肾元，气血不足者益气养血。张锡纯在《医学衷中参西录》中说：“脑为髓海，乃聚髓之处，究其本源，实由肾中真阴真阳之气，酝酿化合而成，缘督脉上升而灌注于脑。”因为肾脏与脑髓的密切关系，从肾脏论治脑病无可厚非。《灵枢 ·经脉》云：“人始生，先成精，精成而脑髓生。” 即脑髓的形成在其他脏器形成之前，现代对神经系统发育的研究也证实胎儿的脑部最先发育，在妊娠2～5个月时，脑神经细胞的增殖分裂已基本完成，六七个月时脑的基本结构已经具备，神经细胞的数目也与成人基本相同。但脑部的进一步发育、神经组织的形成及重量的产生，在出生以后才逐渐完成。这正好与肾脏和脾胃对大脑发育的影响一致。胎儿离开母体前，肾中之精对脑髓形成起主导作用，是大脑发育的基础，但在胎儿出生后，脑组织的进一步发育则靠营养物质的支持，所谓的营养物质就是后天脾胃运化产生的水谷精微。后天人体的生长皆受水谷所养，而水谷为脾胃所化，《内经》中有“土者生万物 ”的理论，故遗传性共济失调可从脾胃论治。

脏腑理论生理上，脑为髓海，《医林改错》中指出：“灵机记性在脑者，因饮食生气血，长肌肉，精汁之清者，化而为髓，由脊髓上行入脑，名日脑髓。”认为脑髓由水谷精微中至清至精者所化，《灵枢·五癃津液别》云：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓。” 脑髓由水谷精微所补养。《素问-玉机真藏论》云：“五脏者，皆禀气于胃，胃者五脏六腑之本也。”《脾胃论》云“胃为水谷之海，饮食入胃，而精气先输脾归肺… 以滋养周身，乃清气为天者也… 为传化糟粕，转味而出，乃浊阴为地者也。”脾胃为五脏六腑之本，脾胃化生水谷，水谷滋养周身，补益脑髓。病理上，《灵枢·大惑论》云：“上气不足，下气有余，肠胃实而心肺虚，故善忘也。”脾胃功能失常，可导致神志方面的病症发生。《景岳全书·杂证谟》立有“癫狂痴呆”专篇，论及该病之预后指出：“有可愈者，有不可愈者，亦在乎胃气元气之强弱。”强调脾胃对于脑病预后的重要性。且脾胃位处中焦，脾主升，胃主降，二者处于气机升降之枢纽，中焦气机升降得宜，才能保证“清阳出上窍，浊阴出下窍…清阳实四肢，浊阴归六腑 ”的气机升降运动正常运行，若升降失常，则四肢九窍、五脏六腑皆可能发生种种疾病。

经络理论根据经脉循行理论，手足三阳经交接在头部，故有“头为诸阳之会”之说。《类经》中云：“脑为髓海，乃元阳精之所聚。”《素问·生气通天论》有“阳气者，精则养神”。可知元阳对脑功能正常发挥的重要性。足阳明胃经“是动则病…… 病至则恶人与水，闻木声则惕然而惊，心欲动，独闭户塞牖而处，甚则欲上高而歌，弃衣而走”《素问·厥论》云：“阳明之厥，则癫疾欲走呼，妄见而妄言。”《素问·热论》云：“阳明者，其血气盛，故不知人。”以上均论述阳明经病变可出现神志相关病症，可知阳明经与脑在功能上的联系。《灵枢·经脉》记载胃经循行，“胃足阳明之脉：…旁约太阳之脉”，膀胱足太阳之脉“其直者，从颠入络脑”，即阳明胃经与太阳膀胱经会于睛明穴，而膀胱经直接与脑组织相联系。足阳明胃之经别“上至髀…上通于心…还系目系，合于阳明也”，文中“目系”即指眼后与脑相连的组织。督脉循行“…并于脊里，上至风府，入属于脑，上…”，《灵枢·痿论》云：“阳明者，五脏六腑之海，主润宗筋… 而阳明为之长，皆属于带脉，而络于督脉。”可知阳明胃经与脑组织在结构上也相互联系。

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