导读：2013年吉列德的NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）上市后，使丙肝的治愈率大大提升，其极佳的治愈率和高昂的定价使其成为迄今为止唯一一个上市后首年全球销售额突破100亿美元的重磅明星药物，在抗丙肝药物市场上占领了绝对地位。本期将为大家介绍NS5B抑制剂的研发与现状。内容概要NS5B聚合酶的结构和功能NS5B聚合酶抑制剂的设计策略上市的NS5B聚合酶抑制剂分析NS5B聚合酶抑制剂的研发现状NS5B聚合酶的结构与功能丙肝病毒基因组含10个基因（图1），编码膜蛋白E1与E2，核心蛋白、p7与非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。丙肝病毒基因组翻译成一个多聚蛋白前体，随后蛋白酶水解成熟成为单体蛋白。图 1 HCV病毒基因组构成及相关药物靶向（Asselah T., 2011）其中，非结构基因NS5B编码的NS5B聚合酶，是由1773个碱基编码成591个氨基酸构成。HCV的复制是以单链RNA为模板，在NS5B聚合酶参与构成的复制子的催化下对HCV进行复制（见图2），它是一种RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。图 2 HCV 基因组构成及各基因功能(Moriishi K, Matsuura Y., 2012)NS5B RdRp具有聚合酶典型的右手结构（见图3），包括拇指（Thumb）结构域和手指（Fingers）结构域和手掌（Palm）活性区域。图3 NS5B聚合酶结构图Palm区的功能是形成核苷酸转移反应的催化中心；Fingers区主要是与复制所需的三磷酸核苷酸相互作用；而Thumb区则是在RNA复制起始和延伸过程中发挥作用。NS5B聚合酶包括5个变构位点（Thumb I, Thumb II, Palm I, Palm II和Palm III），调节聚合酶的基本构象来保持催化活性。而人体细胞中不表达与NS5B RdRp功能相近的酶，这就使得NS5B RdRp的抑制剂具有高度的选择性，因此NS5B聚合酶成为一个理想的抗病毒药物靶点。NS5B聚合酶抑制剂根据NS5B聚合酶的结构与功能分析，NS5B聚合酶抑制剂主要有2类如下：结合于催化活性位点的分子：核苷（酸）类抑制剂（NI）通过作为NS5B聚合酶的底物与胞内的核苷酸磷酸竞争，插入到新产生的核苷酸链中，使链的延伸提前终止。NI类可分为嘧啶类、嘌呤类和其他类抑制剂。吉列德的索非布韦是一种尿嘧啶核苷类似物的前体药物（下图）。图4&Sofobuvir结构结合于变构位点的分子：非核苷类抑制剂（NNI）通过与酶表面的变构位点结合，改变酶的空间构象，从而抑制NS5B聚合酶的活性。艾伯维的dasabuvir，但单独给药抗病毒疗效不显著。图5&Dasabuvir结构这两个NS5B抑制剂都分别以单药和复方形式获批上市，具体的信息见下表。表1 全球上市的NS5B聚合酶抑制剂注：表中数据来自药渡网上市的NS5B聚合酶抑制剂分析适用人群：索非布韦适用于基因1, 2,3,4型，Harvoni适用于基因1型和4,5,6型患者，吉列德药物对所有基因型的HCV都适用，而Viekira Pak是NS3/4A,5A,和5B抑制剂联用，只适用于基因1型，未免适用人群小了点。给药方案：索非布韦在治疗基因1, 4型需加服利巴韦林和干扰素，但对于基因2, 3型患者无需注射干扰素，而Harvoni免除了加服利巴韦林和干扰素带来的副作用，且只需服用1片。Viekira Pak在服用时需早上2片（dasabuvir一片，其他三种组分1片），晚上服用1片（dasabuvir），全口服方案，有无利巴韦林均可。价格：Viekira Park的价格最低，比sofosbuvir便宜了才1000美元（真会定价），Harvoni虽然价格贵了那么10000刀，但吃着方便啊！在临床效果上，NS5B抑制剂的病毒学持续应答SVR都达到了95%左右，显然没什么太大区别！NS5B聚合酶抑制剂的研发现状通过检索药渡网，我们发现目前约有46个NS5B抑制剂，化学结构披露的有35个，分成了核苷类和非核苷类进行总结，见下表2和表3，具体详细信息请查询药渡官网。表2 核苷类NS5B聚合酶抑制剂研发状况表3 非核苷NS5B聚合酶抑制剂研发状况小结核苷类抑制剂抗病毒谱较广，对多种HCV基因亚型均具有活性，这也说明HCV的催化活性位点具有相对高的保守性，发生耐药突变的情况较少。但是这类药物需要进入细胞内需要进行活化，与胞内的三磷酸胞苷进行竞争，势单力薄啊！非核苷类抑制剂作用于变构位点，通过影响催化位点与底物结合而发挥抗HCV作用，但容易产生耐药，对HCV的基因型也有选择性。这类NS5B抑制剂可能需要联合其他靶点的抗HCV药物解决这些问题。国内药企对NS5B抑制剂的研发目前还都处于仿制阶段，科伦药业和江苏豪森药业等在进行索非布韦的仿制。相关阅读：点击微信号往期回顾，查看更多医药资讯！
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药渡以自有药物大数据为依托，对上市及临床在研药物、药物研究进展和重要药物市场商业动态作出信息整合分析，传递最新最快最具价值的药物创新一手资讯　　如果你的酒量练出来了，多喝酒没啥感觉，是不是就可以放心大胆喝了？并非如此，济宁市的杨先生长年顿顿半斤白酒，身体虽然一直没啥感觉，但20年后出事了，肝硬化了。　　平时没事 一病如山倒　　一天三顿饭，顿顿半斤酒，一顿不喝就吃不下饭，甚至浑身不舒服。今年40岁出头的杨先生就这样一直喝了20年。他这样喝酒从没醉过，身体看起来也一直不错，家人因此也没有对他太干预。而前不久他开始出现食欲不振、浑身乏力的症状，到济宁市第一人民医院一查，发现竟是酒精性肝硬化，这让他追悔莫及。　　该院肝胆外科主任乔森对此讲，肝作为人体最大的加工厂，蛋白质、凝血因子等的生成都需要参与代谢，而乙醇对肝细胞有明显的毒性作用，长期损害肝细胞，酒精肝就会找上门。而酒精对肝的影响是一个长期的过程，肝硬化初发时也没有明显症状，像杨先生这种情况，酒精对他肝脏的损伤其实一直持续了20年，并非近来才有的，所以不可觉得一时对身体无碍，就一再过度饮酒。　　酒精肝患病率也在增加　　近几年，病房内酒精肝患者越来越多，酒精性肝硬化也由原来的每年几例手术增加至每年二三十例。尤其是患乙肝的患者更不要饮酒，因为这类人饮酒对肝的损伤有协同作用，会增加6倍。　　调查显示，重度饮酒人群中，80%以上存在不同程度的酒精性脂肪肝，10%至30%会发展为酒精性肝炎，10%至20%会发展为肝硬化。女性酗酒的危害比男性更大。　　在生活中，喝酒、应酬在所难免，但市民要注意饮酒方式，比如饮酒前多吃蔬菜、鱼类，多喝牛奶，吃点东西能够对胃黏膜有保护，切忌空腹饮酒；同时在选择酒类时，也应多选择果酒等一些酒精浓度相对不那么高的酒，保证酒精的摄入量不过多。
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