第十九章 调血脂药及抗动脉粥样硬化药
大纲要求：
血脂调节药及抗动脉粥样硬化药的分类、作用机制、构效关系、理化性质及代谢特点；
羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂类的作用机制及代表药物的结构特点和用途；作用特点与副作用
知识点一： 羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂-必考点
机制：羟甲戊二酰辅酶a还原酶（hmg-coa还原酶）是体内生物合成胆固醇的限速酶，通过抑制该酶的作用，可有效地降低胆固醇的水平。
他汀类药物的d-内酯环在体内水解开环转化为β-羟基酸，其结构与hmg-coa还原酶的底物的戊二酰部分结构类似，对酶有高度亲和性，可产生抑制作用
1.洛伐他汀
本品在贮存过程中其六元内酯环上羟基发生氧化反应生成二酮吡喃衍生物。
水溶液在酸碱性条件下，内酯水解生成羟基酸，是体内作用的活性形式
2.辛伐他汀
同洛伐他汀比较：
均含一多氢萘母环和d-内酯环
辛伐他汀侧链羧基多一个甲基
前药，d-内酯环在体内水解，使内酯转化为活化形式的β-羟基酸显效。比洛伐他汀疗效强，并且长效，副作用小。
3.氟伐他汀钠
芳环替代洛伐他汀分子中的双环
将内酯打开得到氟伐他汀钠。
是第一个全合成的他汀类药物。&&&&&&&&
结构特征：氟代苯基、吲哚环
无d-内酯环，开环形式
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4.阿托伐他汀
全合成，含两个手性中心
临床应用其钙盐
5.瑞舒伐他汀
选择性酶抑制剂
其刚性部分改成了多取代的嘧啶环
具有二羟基酸侧链和甲砜结构
适用于经饮食控制和
其他非药物治疗仍不能适当控制
血脂异常的原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常
构效关系：
(1) 3,5-二羟基羧酸 是产生酶抑制活性 的必需基团。
内酯需水解才起效，前药
(2) 3,5-二羟基的绝对构型与洛伐他汀中3,5-二羟基的构型一致。
(3)改变c-5与环系间
两个碳的距离活性减弱或消失
(4)c-6和c-7间引入双键
会使活性增强或减弱。当结构中环系为a或某些杂环时，c-6和c-7间为非双键结构对活性有利；为其他环系，c-6和c-7间引入双键对活性有利
5）十氢萘环与酶活性部位结合是必需的，若以环己烷基取代，无活性
6）酯侧链的立体化学对活性影响小，成醚活性降
7）在2位引入甲基可增加活性
8）r1为β-羟基时可增加亲水性，对某些细胞显专属性
上述五个羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂，其中洛伐他汀是天然来源的，辛伐他汀是半合成的，氟伐他汀、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀是全合成的，天然来源或半合成的具有多氢萘母环和d-内酯环，全合成的在药代动力学上有一些特点：食物对吸收无显著影响，肾功能轻度损伤的患者无需减少剂量
知识点二：苯氧乙酸类-必考点
苯氧乙酸类降血脂主要降低三酰甘油而不是胆固醇酯，可明显降低vldl，并可调节性地升高hdl的水平及改变ldl的浓度。
作用机制：可通过激活过氧化酶增殖的活化受体和改变基因表达而发挥作用。
代表性药物：氯贝丁酯、非诺贝特
结构特点：药物结构中均含有苯氧乙酸侧链；在其对位分别连有氯和对氯苯甲酰基；在羧基α位连有两个甲基（又称作苯氧异丁酸类）
1.氯贝丁酯
副作用：消化道反应、
转氨酶升高
目前应用急剧减少，
是提供了有关发展苯氧乙酸类降脂药的先导化合物
2.非诺贝特
与氯贝丁酯结构的区别
生成非诺贝特酸起作用
可加强口服抗凝血药作用，与维生素k合用时减少维生素k剂量
3.吉非罗齐
① 非卤代的苯氧戊酸衍生物
（说明对位取代及氯不是必需的）
② 显著降低甘油三酯和总胆固醇，主要降低vldl，而对ldl影响较少，可提高hdl
苯氧乙酸类降血脂药物构效关系：
（1）结构可分为芳基和脂肪酸两部分。
（2）结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸的部分是该类药物具有活性的必要条件。
（3）芳环部分保证了药物的亲脂性，增加芳环有活性增强的趋势。
（4）脂肪链上季碳原子不是必要结构。
（5）苯的对位取代和氯取代都不是必需的
（5）增加苄基和苯甲酰基，活性增强（非诺贝特
下列哪种药物无d-内酯环环cde
a. 洛伐他汀
b. 辛伐他汀
c. 非诺贝特
d. 氟伐他汀
e.阿托伐他汀
下列叙述中与阿伐他汀不相符的是 ad
a 结构中含有氢化萘环
b 结构中有多取代吡咯环
c 侧链为二羟基戊酸结构
d 内酯结构不稳定
e 为合成的hmg-coa还原酶抑制剂您的位置：&>&&>&&>&
第十九章 血脂调节药及抗动脉粥样硬化药
一、最佳选择题
1、非诺贝特属于
A、中枢性降压药
B、烟酸类降血脂药
C、苯氧乙酸类降血脂药
D、抗心绞痛药
2、下列结构的药物主要用于
A、治疗心律不齐
B、抗高血压
C、降低血中甘油三酯含量
D、降低血中胆固醇含量
E、治疗心绞痛
3、下列哪个药物不是羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药
4、下列各种类型药物中哪一种具有降血脂作用
A、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
B、血管紧张素转化酶抑制剂
C、强心苷类
D、钙通道阻滞剂
E、磷酸二酯酶抑制剂
5、具有如下结构的药物临床主要用于
A、抗高血压
C、抗心律失常
D、抗心绞痛
6、与洛伐他汀叙述不符的是
A、结构中有多个手性碳原子，有旋光性
B、对酸碱不稳定，易发生水解
C、易溶于水，不溶于氯仿和丙酮
D、为HMG-CoA还原酶抑制剂
E、结构中含有氢化萘环
7、属于HMG-CoA还原酶抑制剂的药物是
A、氟伐他汀
B、卡托普利
D、乙胺嘧啶
E、普萘洛尔
8、属于非卤代的苯氧戊酸衍生物的降血脂药物是
A、氯贝丁酯
B、非诺贝特
C、辛伐他汀
D、吉非罗齐
E、氟伐他汀
9、以下药物属于天然的HMG-CoA还原酶抑制剂是
A、洛伐他汀
B、辛伐他汀
C、氟伐他汀
D、普伐他汀
E、阿托伐他汀
10、含有二苯甲酮结构的药物是
A、氯贝丁酯
B、非诺贝特
C、阿托伐他汀
D、吉非贝齐
E、氟伐他汀
11、洛伐他汀结构中什么基团能发生氧化反应，生成吡喃二酮衍生物
A、氢化萘环
C、内酯环上的羟基
D、丁酸侧链
E、内酯环被氧化
12、氯贝丁酯的结构特征为
A、4-氟苯氧基取代的丙酸乙酯
B、4-氯苯氧基取代的丁酸乙酯
C、4-氯苯基取代的丙酸乙酯
D、4-氟苯氧基取代的丁酸乙酯
E、4-溴苯基取代的戊酸乙酯
二、配伍选择题
1、A.洛伐他汀
B.非诺贝特
C.氟伐他汀
D.卡托普利
E.吉非贝齐
&1& 、含氟降血脂药
&2& 、含氯降血脂药
&3& 、含内酯环结构降血脂药
&4& 、含苯氧戊酸结构降血脂药
三、多项选择题
1、下列哪些与氯贝丁酯相符
A、提供了一个发展苯氧乙酸类降脂药的先导化合物，推动了该类药物的发展
B、用于治疗高脂血症
C、副作用是谷丙转氨酶暂时上升
D、分子中有手性碳
E、具有抗心律失常作用
2、临床常用的降血脂药包括
A、苯氧乙酸类
C、二氢吡啶类
D、ACE抑制剂
E、HMG-CoA还原酶抑制剂
3、含有多氢萘结构的药物是
A、洛伐他汀
B、氟伐他汀
C、辛伐他汀
D、阿托伐他汀
E、瑞舒法他汀
4、含有二羟基戊酸侧链的HMG-CoA还原酶抑制剂是
A、洛伐他汀
B、氟伐他汀
C、辛伐他汀
D、阿托伐他汀
E、瑞舒法他汀
5、具有苯氧乙酸结构的降血脂药为
A、硝苯地平
B、氯贝丁酯
C、氟伐他汀
D、非诺贝特
E、洛伐他汀
6、下列叙述中与阿托伐他汀相符的是
A、结构中含有氢化萘环
B、结构中有多取代吡咯环
C、侧链为二羟基戊酸结构
D、没有内酯环结构
E、为合成的HMG-CoA还原酶抑制剂
一、最佳选择题
【正确答案】 C
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& & 2015药物化学辅导：苯氧乙酸类的代表药物　　氯贝丁酯(Clofibrate)为无色至黄色的澄清油状液体，有特臭，味初辛辣后变甜，遇光色渐变 深。在乙醇、丙酮中易溶，在水中几乎不溶。　　本品是第一个临床应用的苯氧乙酸类药物，为前体药物，在体内转化为氯贝丁酸而产生作用。临床上用于高脂蛋白血症和高三酰甘油血症。　　本品20世纪60―70年代曾是广泛使用的药物，但本品长期使用的不良反应较多，如致心律失常作用，使胆囊炎、胆结石和肿瘤发病率增加，由此造成的死亡率已超过因改善冠心病而降低的病死率，因此，目前临床上已比较少用。但氯贝丁酯提供了一个发展苯氧乙酸类降脂药的先导化合物，推动了 该类药物的发展。 、　　非诺贝特(Fenofibrate)为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。在丙酮中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。　　本品在体内迅速熊谢成非诺贝特酸而起降血脂作用。具有明显的降低胆固醇、三酰甘油和升高HDL的作用。临床上用于治疗高脂血症，尤其是高三酰甘油血症、混合型高脂血症。　　吉非罗齐(Gemfibrozfl)为白色结晶性粉末，无臭，无味。在三氯甲烷中极易溶，在甲醇、乙醇 或丙酮中易溶，在水中不溶，在氢氧化钠溶液中易溶，In.P.58―61。C。　　本品为非卤代的苯氧戊酸衍生物，特点是能显著降低三酰甘油和总胆固醇，主要降低VLDL，而对 LDL则较少影响，但可提高HDL。临床上用于治疗高脂血症，也可用于Ⅱb型高脂蛋白血症，冠心病 危险性大而饮食控制、减轻体重、其他血脂调节药治疗无效者。　　小编推荐：　　　　& &&
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2011年执业药师药剂学辅导：苯氧乙酸类(1)
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2011年执业药师药剂学辅导：苯氧乙酸类(1)
苯氧乙酸类降血脂药物构效关系：
　　(1)结构可分为芳基和脂肪酸两部分。
　　(2)结构中的羧酸或在体内可水解成羧酸的部分是该类药物具有活性的必要条件。
　　(3)芳环部分保证了药物的亲脂性，增加芳环有活性增强的趋势。
　　(4)脂肪链上季碳原子不是必要结构。
　　(5)苯的对位取代和氯取代都不是必需的
　　(5)增加苄基和苯甲酰基，活性增强(非诺贝特)。
　　代表性药物：氯贝丁酯、非诺贝特
　　结构特点：药物结构中均含有苯氧乙酸侧链;在其对位分别连有氯和对氯苯甲酰基;在羧基&位连有两个甲基(又称作苯氧异丁酸类);
　　吉非贝齐
　　特点：① 非卤代的苯氧戊酸衍生物(说明对位取代及氯不是必需的)
　　② 显著降低甘油三酯和总胆固醇　　考试交流区（点击加入QQ群可快速加群交流）：
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