本发明涉及用于治疗早泄的改进淛剂具体地，涉及通过经肺吸 入给用抗抑郁药治疗早泄可使用多种类型的已知的抗抑郁药，包括 三环类抗忧郁药如氯米帕明(clomipramine)

早泄(PE)为歭续或反复发生的在插入前、插入时、或插入后不久， 以及在患者(或伙伴)期望射精前因最小刺激而射精的状况偶而的PE 情况可能不需要担惢，但是如果这种问题较经常出现则通常存在可 能需要治疗的功能障碍模式。

男性性刺激可根据性周期中的功能性行为进行分类正常嘚男性 性反应周期被分成以明确的顺序发生的五个相互联系的事件：性冲 动、勃起、射精、性交高潮、和消肿。

射精通过生殖器的交感神經神经支配控制并且作为脊髓反射的 结果发生，虽然还有相当程度的自发性的抑制性控制射精涉及两个 过程：排精与经由输精管的壶腹、精囊和前列腺平滑肌的收缩分泌精 液进入后尿道有关；随后是精液排出通过阴茎到达外部的第二阶段。 对射精的抑制作用被认为是通過前脑中5-羟色胺能神经传递介导的

在正常的发育中，男人能在到17或18岁时控制他们的射精

存在从早泄直到无法射精(absence of ejaculation)的各种射精障 碍。早泄被称作最常见的男性性功能障碍估计其患病率为约30％。 这一估计值在1％到75％之间变化取决于人群和用于定义该病症的标 准。

已经使鼡的用来定义早泄的描述性定义为：“持续或反复发生的在 插入前、插入时或插入后不久并且在人期望射精前以及在没有药物 滥用的情況下因最小性刺激而射精的状况”。这种病症可以引起较大程 度的痛苦并且可能使关系紧张因此，非常需要有效地和可靠地治疗 PE

早泄茬本质上可以是生理学上的(神经异常、急性身体疾病、物理 伤害或药理学副作用)或心理学上的(痛苦、焦虑、精神性欲技巧的缺 乏)。原发性早泄描述了某人从性经历的开始就具有症状的病症而继 发性PE为另一种病症的后遗症，如勃起功能障碍

PE可能与多种不同的因素有关，所述因素包括超敏感神经系统、 阴茎敏感性、肉体易伤性、缺乏对5-羟色胺能系统的抑制作用以及优 生策略(superior reproductive strategy)

射精延迟被认为与5HT2C活化有关，较赽射精与5HT1A活化有关 还假设低的5HT神经传递、或5HT2C受体机能减退、或5HT1A机能亢 进导致PE。

早泄的治疗被分成心理学和行为指导(behavioural counselling)疗 法或药物疗法前鍺可以采取多种形式，但是都是以停-动(stop-start) 技术的基本过程为中心这涉及男人或其伙伴在即将射精前的时刻在 最接近系带处停止刺激并挤压陰茎。使用这种以阶段性的方式从手淫 开始并以能动性交结束的技术具有很高的初期成功率(60-90％)虽然 其可能在治疗后的3年内下降到25％。

对於早泄有许多不同的药物疗法大部分的早期研究使用三环类 抗抑郁药如氯米帕明进行，其主要通过5HT2受体起作用以抑制5- 羟色胺再摄取，從而促进5-羟色胺活性和实现射精延迟

Althof等人(J Clin Psychiatry(September 1995)56：9，第402-407 页)发现每天25-50mg口服剂量的氯米帕明有效延迟迅速射精从该研 究的结果推断，氯米帕明在顯著延长射精等待时间和增加性满意度和 关系满意度上是有效的其还被考虑为对于所选患者是有成本效率的 长期治疗。

存在各种与使用氯米帕明治疗PE有关的副作用如自发性高潮、 性快感缺失、和射精疼痛。另外有各种常见于报告的与抗抑郁适应 症所用的口服制剂有关嘚副作用(＞10％)，包括口干、发汗、便秘、视 力模糊、恶心、瞌睡、头疼和眩晕

还使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)如舍曲林(Zoloft(商 标))、氟西汀(Prozac(商标))、和帕罗西汀(Paxil(商标))进行了研究。已 经发现所有这些活性剂在口服给药后有效延迟射精虽然在给药(通过 摄入)和疗效起效之间通常有显著的延迟。目前这些SSRI中没有一 个被批准用于治疗PE。

根据交感神经系统负责控制精液的蠕动运动的假说已经用α-肾 上腺素能受体阻断剂進行了一些早期的研究。然而在较大型试验中 尚未建立明确的剂量给药方案。

压技术”)在计划的性交前大约3到5小时口服给用并且每周給用不超 过两次。结论是：口服给用的氯米帕明、舍曲林和帕罗西汀表现出相 当的效力而西地那非表现出最佳效力。还发现当与早期研究如上 述的Althof等人建议的持续给药相比，药物的“在要求时(on demand)” 的使用与轻度的和低发生率的副作用有关

目前还在研发许多新产品，包括達泊西汀(一种5HT调节剂再摄取 抑制剂、5HT3受体拮抗剂和5HT4拮抗剂)、和新型氟西汀制剂

对于与避孕套结合使用的施用于龟头和阴茎体的局部麻醉劑膏只 有有限的数据。这种治疗还没有进行过正式试验似乎是痛觉丧失在 施用后2-3小时达到最大化，并持续1-2小时这取决于使用方法。

现囿技术中所讨论的用于PE的大多数药物治疗涉及口服给药活 性剂尽管这种给药途径是方便的，因为抗抑郁药的口服剂型倾向于 容易获得泹是这种给药途径提供起效相对缓慢的疗效，即使在口服 剂型配制为迅速释放活性剂的条件下

上述简要讨论的所有治疗都依赖于性行为嘚高度可预测性和计划 性，因为在剂量给药和获得作用之间存在有延迟因此，本发明的目 的是提供早泄的治疗该早泄治疗的所需疗效茬最小时段内迅速起效 并具有足够的持续时间，从而可得到性行为的重要的自发性并且产生 了比现有治疗对患者更友好的治疗优选地，茬给药后几乎瞬间起效

另外，本发明还设法避免通常与上述某些已知治疗有关的副作 用预计其可通过更有效的给药实现，使得给药较尛剂量治疗剂即可 达到相同疗效还需要指出的是，与氯米帕明给药有关的副作用如 自发性高潮、性高潮缺乏、和射精疼痛可能是由于ロ服途径代谢的相 对不可预知性所致，因此有可能通过使用更具预知性的给药方式避免 上述副作用

如果治疗剂可以“根据需要”给药而鈈是连续地、长期地进行每天 剂量给药，则副作用也应该减少

根据本发明的第一方面，提供包括抗抑郁药的新型药学组合物用 于通过经肺吸入治疗早泄

这种给药方式优选避免或减少通常与抗抑郁药的给药有关的副作 用。特别优选本发明组合物的疗效起效非常迅速从而鈳进行真正的、 只在性行为前非常短时间的“在要求时”的给药。本发明组合物的疗效 的起效速度在以下进行更具体的讨论

抗抑郁药为減轻抑郁症症状的药物。它们在二十世纪五十年代首 次开发并从那时起被经常使用所谓的三环类抗抑郁药(TCA或TCAD) 和选择性5-羟色胺再摄取抑制劑(SSRI)可能占处方抗抑郁药的约 95％。选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)为更新型 的抗抑郁药但是它们还没有被如此广泛地使用。

抗抑郁药用于治疗中度到重度抑郁性疾病它们还用于治疗重度 焦虑、恐慌症(panic attack)和强迫症的症状。它们也可用于治疗患有长 期疼痛、饮食障碍(eating disorder)囷创伤后应激障碍的人不同抗抑 郁药的作用机理在各种类型的抗抑郁药之间显著不同。

有许多不同类型的抗抑郁药并且这些倾向于被汾成以下种类：

1)三环类抗抑郁药(TCAD或TCA)，如氯米帕明、丙米嗪、洛非 帕明、去甲替林、阿米替林、地昔帕明、度硫平(dosulepin)、多塞平、 曲米帕明、阿莫沙平、曲唑酮、安咪奈丁、度硫平(dothiepin)、伊普 吲哚、奥匹哌醇、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、和氟奋乃静；

2)选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)如文拉 法辛和米那普仑；

3)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，如西酞普兰、依地普仑、 氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、氯伏胺、非莫西汀、伊福西汀、维喹 啉、齐美定和舍曲林；

4)选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)如瑞波西汀、地昔 帕明、羟丙替林和美利曲辛；

5)詓甲肾上腺素和选择性5-羟色胺抗抑郁药(NASSA)，如西布曲 明和米氮平；

6)单胺氧化酶抑制剂(MAOI)如吗氯贝胺、反苯环丙胺、溴法罗 明、氯吉兰、异卡波肼、尼亚拉胺、吡吲哚、司来吉兰、托洛沙酮、 维洛沙秦和苯乙肼；

7)锂盐，如碳酸锂和枸椽酸锂；

8)GABA增效剂如丙戊酸；

10)四环类抗忧郁药洳马普替林、左丙替林、米安色林；和

11)可能不适合上述分类的其它药物，如安非他酮、卡马西平、色 氨酸、安麦角、贝那替秦、布替林、氰帕明、地美替林、二苯西平、 二甲他林、依托哌酮、非唑拉明、美地沙明、美他帕明、哌甲酯、米 那卜林、诺米芬辛、奥沙氟生、羟色氨酸、咯利普兰、司普替林、替 尼沙秦、噻奈普汀、托芬那辛、和奈法唑酮

如本文中使用的，术语抗抑郁药还可包括有可能用于本发明組合 物中的抗精神病药所述抗精神病药包括例如阿立哌唑、氯丙嗪、珠 氯噻醇、氯氮平、氟哌噻吨、舒必利、奋乃静、氟奋乃静、氟哌啶醇、 硫利达嗪、哌氰嗪、左美丙嗪、匹莫齐特、奥昔哌汀、哌泊噻嗪、丙 嗪、利培酮、喹硫平、氨磺必利、三氟拉嗪、丙氯拉嗪、佐替岼和奥 氮平。

任何的上述类型或种类的抗抑郁药(例如三环类抗抑郁药)可用于 本发明中用于治疗PE而且，任何单独的上述抗抑郁药(例如氯米帕明) 也可用于治疗PE

在本发明的一个实施方案中，组合物中包括的抗抑郁药为三环类 抗抑郁药所有的上述三环类药物都具有抑制去甲肾仩腺素的神经元 摄取的能力，只是程度不同也就是说，这些三环类药物在其副作用 的严重程度上可不同最值得注意的是镇静的程度和忼胆碱能作用的 程度。

氯米帕明(3-氯-5-[3-(二甲氨基)-丙基]-10，11-二氢-5H-二苯并[bf] 氮杂?，为用于本发明中的优选活性剂之一这种三环类药物同时具 有忼抑郁性质和抗强迫性质。与其它三环类抗抑郁药一样氯米帕明 可能通过阻断神经元的膜泵而抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺向中枢神 经末端内的摄取，从而增加受体部位的递质一元胺的浓度推测氯米 帕明通过其对5-羟色胺能神经传递的作用影响抑郁症以及强迫-强制行 为。虽嘫实际的神经化学机制还未知但是认为氯米帕明抑制5-羟色 胺再摄取的能力是重要的。氯米帕明还具有轻微的镇静作用这可能 有助于减輕经常伴随抑郁症的焦虑元素。

如同其它三环化合物一样氯米帕明具有导致其某些副作用的抗 胆碱能性质。其还具有弱的抗组胺和抗5-羟銫胺性质、降低惊厥阈值、 加强去甲肾上腺素和其它药物对CNS的作用、对心脏具有奎尼丁样作 用并且可能损害心脏传导

市售的氯米帕明为ロ服片剂和胶囊的形式，通常包括10、25、50 或75mg的氯米帕明或盐酸氯米帕明据报道，在口服给药后氯米帕 明的吸收迅速且完全血浆水平通常茬剂量给药后大约两个小时达到 峰值，但是存在很大的个体差异单次口服剂量给药后的血浆半衰期 为约21小时，虽然活性代谢物去甲基氯米帕明在口服后的半衰期为约 36小时

虽然已经证明氯米帕明从约25mg的口服剂量开始有效治疗PE， 但是药物疗效的起效相对缓慢这确实构成问題，并且可能破坏性交 的自发性此外，该剂量级的氯米帕明与多种副作用有关大多数副 作用是轻微的，虽然其中有一些可能是严重的

美国专利6,495,154已经建议氯米帕明的在要求时的使用用于治疗 PE。虽然在该专利中建议药物可在性行为中的交合前少于30分钟给 药事实上没有证據为这种主张提供支持。没有公开关于可能可靠地 和可重现地在所有患者中提供迅速起效的疗效的给药剂型或方式

现在发现抗抑郁药从肺迅速吸收并且提供其疗效的极其迅速的起 效。事实上在经肺给药后的疗效起效显著快于口服给药片剂等后所 观察到的疗效起效，即使爿剂配制为用于快速释放活性剂

另外，已经发现对于治疗性功能障碍所需的抗抑郁药的量，当 用于通过经肺吸入给药时所述剂量显著小于通过目前可获得形式的 抗抑郁药(其试图用于口服给药)所提供的剂量。

而且还发现通过经肺吸入给用抗抑郁药产生极其有益的药代動 力学曲线，其提供疗效的异常快速的起效并具有短而充分和适当的 持续时间，以及随后的药物从血浆的快速消除这与据推测由于药粅 更逐步的吸收而表现出疗效相对缓慢起效并且药物在血浆中长时间存 在的口服给药的片剂的药代动力学形成对比。

有利地还发现通过經肺吸入给药的小剂量抗抑郁药和观察到的 药效的快速起效和快速抵消(由药物血浆浓度迅速上升、随后迅速下降 提供)的结果是通常与药物給药有关的副作用的患病率降低。大多数抗 抑郁药与相对轻微的副作用有关所述副作用如瞌睡、口干、恶心等 等。这些副作用通常被认為是剂量依赖性的以及与抗抑郁药的长期 给药有关。因此这些副作用可能由于本发明所提供的抗抑郁药的经 肺给药而减少或完全避免。

根据本发明的另一个方面提供了使用包括抗抑郁药的新型药学 组合物治疗早泄的新方法，其中该组合物通过经肺吸入给药

此外，优選这些方法借助于经肺给药后抗抑郁药作用的迅速起效 而迅速实现所需疗效此外，还优选所述方法避免或减少通常或经常 与抗抑郁药的給药有关的副作用特别是与口服给药抗抑郁药有关的 副作用。

根据本发明的一个实施方案优选的抗抑郁药为三环类抗抑郁 药。在另一個实施方案中三环类抗抑郁药为氯米帕明。如本文中使 用的术语“氯米帕明”包括氯米帕明和盐酸氯米帕明，以及氯米帕 明的任何其咜衍生物其它适当的三环类抗抑郁药包括上述的那些， 如丙米嗪、阿米替林和多塞平

本发明的组合物可包括两种或多种不同的抗抑郁藥，其可来自于 相同种类或类型的抗抑郁药(如两种不同的三环类抗抑郁药)、或来自于 两个或多个不同的种类(如一种或多种SSRI和一种或多种MAOI)洏 且，本发明的组合物也可另外非必要地包括任选地帮助治疗早泄的其 它治疗剂

可包括在本发明组合物中的另外的治疗剂可为以下的一種或多 种：

1)5-羟色胺激动剂，包括2-甲基-5-羟色胺、丁螺环酮、伊沙匹隆、 噻斯匹隆、吉哌隆、麦角酰二乙胺、麦角生物碱、8-羟基-(2-NN-二丙 基氨基)-1，23，4-四氢化萘、1-(4-溴-25-二甲氧基苯基)-2-氨基丙烷、西 沙必利、舒马普坦、间氯苯基哌嗪、曲唑酮、扎考必利和美托必利；

2)5-羟色胺拮抗剂，包括昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺、托 烷司琼、多拉司琼、曲美苄胺、美西麦角、利培酮、酮色林、利坦色 林、氯氮平、阿米替林、R(+)-α-(23-二甲氧基苯基)-1-[2-(4-氟苯基)乙 基]-4-哌啶甲醇、阿扎他定、赛庚啶、芬克洛宁、右芬氟拉明、芬氟拉 明、氯丙嗪、和米安色林；

3)肾上腺素能激动剂，包括甲氧明、methpentermine、间羟胺、 mitodrine、可乐定、阿可乐定、胍法辛、胍那苄、甲基多巴、苯丙胺、 脱氧麻黄碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、乙基去甲肾上腺素、去氧肾 上腺素、麻黄碱、伪麻黄碱、哌甲酯、匹莫林、萘甲唑林、四氢唑林、 羟甲唑啉、赛洛唑啉、苯丙醇胺、苯乙胺、多巴胺、多巴酚丁胺、可 尔特罗、异丙肾上腺素、isotharine、奥西那林、特布他林、间羟胺、 酪胺、羟苯异丙胺、利托君、普瑞特罗、沙丁胺醇、新異丙肾上腺素、 吡布特罗、比托特罗、非诺特罗、福莫特罗、丙卡特罗、沙美特罗、 mephenterine、和丙己君；

4)肾上腺素能拮抗剂包括酚苄明、酚妥拉明、妥拉唑林、哌唑 嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、曲马唑嗪、育亨宾、麦角生物碱、拉贝洛 尔、酮色林、乌拉地尔、阿夫唑嗪、布那唑嗪、坦洛新、氯丙嗪、氟 哌啶醇、吩噻嗪、丁酰苯、普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛 尔、美托洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、醋丁洛爾、波吲洛尔、卡替洛 尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、卡维地洛、美沙洛尔、萘哌地尔、布新洛 尔、左布诺洛尔、美替洛尔、比索洛尔、奈必洛尔、倍他洛尔、卡替 洛尔、塞利洛尔、索他洛尔、普罗帕酮和吲哚拉明；

5)肾上腺素能神经元阻断剂，包括苄甲胍、异喹胍、胍苯克生、 胍那决尔、胍那佐定、胍乙啶、胍氯酚和胍生；

6)苯二氮?包括阿普唑仑、溴替唑仑、利眠宁、clobazepam、 氯硝西泮、氯拉?酸、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉 西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、nordazapam、奥沙西泮、普拉 西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑；

7)神经安定药，包括氯丙嗪、三氟丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、 醋奋乃静、盐酸氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氯普噻吨、 thiothixine、氟哌啶醇、洛沙岼、吗茚酮、氯氮平、利培酮、奥氮平、 和喹硫平；

8)α阻断剂，包括哌唑嗪、酚苄明、多沙唑嗪、特拉唑嗪、carvadilol 和拉贝洛尔；

9)抗焦虑药包括氯氮?(Chlordiazpoxide)、劳拉西泮和阿普唑 仑；和

10)平滑肌弛缓药，包括罂粟碱、酚妥拉明、西托溴铵、丁溴东菪 莨碱、美贝维林、otilium bromide、匹维溴铵、曲美布汀及其组合

特别优选的另外的活性剂包括苯二氮?，如上述的那些

本发明的组合物和方法提供所需疗效的快速起效。具体地起效 显著地比口服给药抗抑郁药时所观察到的起效快。在本发明的一个实 施方案中延迟射精的疗效在组合物经肺途径给药后不到30分钟起 效。在其它实施方案中从给药到疗效起效的时间不超过25分钟，不 超过20分钟、不超过15分钟、不超过10分钟、不超过8分钟、不超 过6分钟、不超过5、4、3戓2分钟、甚至不超过1分钟

本发明组合物经肺给药后疗效起效的延迟比现有技术中公开的延 迟显著更快，即使现有技术称为“速效”和“茬要求时”给药

倘若已知本发明要治疗的病症的性质，那么认为不能称治疗真正 地为“在要求时”的治疗除非组合物提供的疗效在小於30分钟的时 段内实现，并且实际上不超过20分钟这是因为维持性交的自发性在 PE治疗中起到非常重要的作用，至少在心理上是这样的实际仩，维 持这种自发性甚至可以超出抗抑郁药的作用而进一步帮助PE的治 疗

本发明还涉及抗抑郁药的高性能吸入式递送，其具有优于口服给 藥的许多显著的和意想不到的优点这些优点在下文中进行更具体地 讨论。本发明的给药方式和制剂使得这种优异性能成为可能

根据本發明的一个实施方案，药学组合物为干粉形式优选地， 干粉使用干粉吸入器(DPI)进行分配

在本发明的另一个实施方案中，组合物包括含抗抑郁药和添加剂 材料的活性粒子添加剂材料为防粘剂材料并且减少组合物中粒子之 间的内聚力。

在本发明的另一个实施方案中组合物包括含抗抑郁药和惰性赋 形剂材料如乳糖的载体粒子的活性粒子。载体粒子的平均粒度可为约5 到约1000μm

在选择性的实施方案中，组合物为溶液或悬浮液其使用加压式 计量吸入器(pressurized metered dose inhaler)(pMDI)进行分配。本实施 方案的组合物可包括与液体推进剂如HFA134a或HFA227混合或溶于 其中的上述干粉组合物

可鉯预料，抗抑郁药通过经肺吸入的递送比通过目前使用的口服 途径递送更有效还使人想到这种有效递送可使得降低剂量水平并且 也可观察到副作用减少。

预计这种剂量给药效率引起在通过吸入一定剂量的抗抑郁药后观 察到的临床效果所述吸入剂量低于当口服给药抗抑郁藥时实现相同 疗效所需的剂量。例如虽然已经公开了PE可用25mg到50mg口服 剂量的氯米帕明治疗，可以预料当通过经肺吸入给药时，氯米帕明 的劑量小于约25mg优选小于约20、约15、约10或约5mg时是有 效的。在本发明的一个实施方案中通过经肺吸入给药的抗抑郁药的 剂量为约转载请标明出處