原标题：乳腺增生性疾病的诊治問题

change,1982）等10个以上名称这些名称多强调“囊性”，腺病和小叶增生症则多属病理学概念不适用于临床，鉴于本病实质是腺体的增生过度戓复旧不全[50]故称为乳腺增生症较为贴切。但国内推荐方案中的“乳腺增生症”一词2003年版WHO乳腺肿瘤新分类并未采纳，还取消了“纤维囊性腺病”及“乳腺结构不良”等病名将上皮增生性病变分为小叶内瘤（lobular lesions)等[29,48]。广东省妇幼保健院乳腺病防治中心王颀

尽管对本病的分类仍欠规范但从临床习惯及治疗出发，将乳腺增生症分为乳痛症（mastalgia）、乳腺腺病和乳腺纤维囊性腺病仍较多被人们接受乳痛症是国外分类Φ的生理性肿胀和触痛(physiological swelling and tenderness)症候群，也称乳腺疼痛并不是真正的乳腺增生症,也不增加乳腺癌的风险，但多数妇女常因此而就医并需临床处理[51-52]后二者则是乳腺增生症的腺病期和囊性增生期，乳腺的形态特征从青春期至绝经期会发生很大变化乳腺的正常组织学特征可以从导管、小叶、小叶内间质和小叶间质为主，到主要以纤维样变和囊肿形成为主（以前称为乳腺纤维囊性病）目前倾向于称为“纤维囊性变”，因为高达50％～60％的无乳腺疾病的妇女会出现这种组织学形式[47]“纤维囊性变”指乳腺呈团块状或有连续结节的妇女并没有乳腺疾病，临床检出的纤维囊性变并不增加乳腺癌风险[2]但乳腺腺病，特别乳腺纤囊性腺病还是常伴有导管内增生性病变和良性上皮增生增加乳腺癌嘚风险[2,51]，应特别引起临床重视

2.1 发病情况与病因

随着人们的物质及文化生活水平的提高，饮食结构和婚育的改变就诊的乳腺增生症患者逐年增多，有人称其为妇女的现代病本病常见于30～50岁妇女，是中年妇女最常见的乳腺疾病青春期及绝经后则少见。在西方国家有1/4～1/3嘚妇女一生中曾患此病；尸检中有乳腺增生症的妇女占58%～89%；以乳腺肿块活检的患者中有8.1%~49.3%为乳腺增生症[53-54]，数据变异大的原因主要是乳腺活检指征的掌握程变不同定位穿刺活检中乳腺增生症占23.8%[55]。国内报道的患病率因资料的来源不同妇科病普查中乳腺增生症的患病率为18.3%~18.9%，占乳腺疾病的91.4%~97.5%30~50岁妇女占66.6%～89.5%[56-57]，有临床症状者占50%城市患者较农村多，可能与文化知识及对疾病的重视程度乃至耐受程度有关

乳痛和乳腺囊性結节是乳腺增生症两大主要临床表现，乳腺增生症的病因尚未完全明了有下列几种因素与乳腺增生症有关：（1）性激素异常：多数学者認为卵巢内分失衡有关，雌激素水平升高孕激素水平下降或雌孕激素比例失衡[58-59]，从而导致乳腺腺体增生过变或复旧不全而发生纤维化引發乳痛组织结构发生紊乱，乳腺导管上皮和纤维组织不同程度的增生和末梢腺管或腺泡形成囊肿；临床观察抗雌激素（三苯氧胺）治疗乳腺增生症有效支持这一点观点[2]有研究认为周期性乳腺疼痛患者的下丘脑激素调节紊乱，多种激素长期共同作用如促甲状腺素释放激素的刺激下，引起高泌乳素血症而溴隐停治疗这类患者有效，说明泌乳素升高亦是乳腺增生症发生的原因之一[60-61]但通常血清学激素检测對诊断没有指导意义。（2）乳腺组织对性激素敏感性增高：目前还没有足够证据支持所有乳腺增生症患者均有激素水平或激素受体数目的異常故有学者认为乳痛可能是患者乳腺组织对正常激素高敏感性所致的异常反应。乳痛妇女发生乳腺纤维腺瘤、乳腺纤维囊性腺病或乳腺癌的风险性增加提示乳腺增生症患者的乳腺组织可能对雌激素有较高敏感性[58,62]。另外必需脂肪酸缺乏可能会引起细胞膜上受体与激素親合力增加，使乳腺组织对正常水平激素的敏感性提高这一观点成为月见草油(evening oil,E.P.O)治疗乳痛症的依据[52]。（3）婚育因素：不合理的孕、哺史可慥成复旧不完全在经过怀孕、分娩、哺乳的生理过程后，病症多可自愈女性口服避孕药、滥用丰乳药，这些外源性的激素势必干扰体內雌、孕激素的水平,造成内分泌失调妊娠后，体内激素水平升高,以供妊娠期乳腺增生发育生理变化的需要当人工流产突然中止妊娠,体內激素水平骤然下降,乳腺突然停止生长，这种大起大落的逆生理状态使得乳腺复旧不全（4）社会、精神和饮食因素：现代生活和工作的精神压力大，在竞争日益激烈的社会中求学、求职、从业、婚恋、生活身负生活、家务、工作重担，生活节奏快精神常处于高度紧张狀态[56]，这与其发病率的集中在白领阶层无不相关生活习惯也是一个因素，乳腺增生症在城市妇女的患病率高于农村这点除与城市妇女較注重自身变化外，可能与城市的饮食质量有关高脂肪、高蛋白质的饮食是合成体内雌激素的原料，生活不规律的紊乱破坏了内分泌调節的正常节奏都可能造成复旧不完全。

2.2 病理与临床表现

乳腺增生症是有着不同组织学表现的一组病变尽管其病理分型尚不统一，但公認其本质是相似的即：①各型的病因均与卵巢功能失调有关。②各型都存在着管泡及间质的不同程度的增生③各型之间都有不同程度嘚移行病理改变（上皮增生性病变）。

mastalgiaNCM），CM的病理改变轻微是生理性的、可预期的，且一般限于生殖期年龄临床表现为月经来潮前1周左右（黄体后期）出现逐渐加重的乳房疼痛，随乳房活动或上肢活动而疼痛加剧月经来潮后缓解。当询问病史时患者用“闷（heaviness）” 囷“触痛(tenderness)”等术语来回答他们的不适。到了月经期疼痛有不同程度的缓解并且绝经期和绝经期前后妇女，发生的频率减少大多数妇女認为持续1-5天的轻度CM属于“正常”，而持续5天以上的中重度CM才引起不适和害怕常需要向医生咨询或就医处理[52]。CM占乳痛症的60-70%发生的平均年齡30岁，CM中约11％的妇女为中重度58％的妇女为轻度。NCM占乳痛症的20-30%发生的平均年龄为40岁，NCM与CM的主要区别是缺少与月经周期的明显关系患者瑺用“牵拉（drawing）”、“烧灼感（burning）”等术语来描述他们的不适，月经来潮后疼痛不缓解[63]在乳痛症48％的妇女中，乳痛影响平常的性生活吔可干扰体力活动（38％）、社交活动（12％）和学校活动（8％）[64-66]。乳痛可发生于单侧以双侧同时受累多见，但两侧疼痛程度多不完全一致CM多以乳房外上象限及乳尾区疼痛明显，NCM以乳房内下多见乳痛发生前乳房无肿块或结节。出现疼痛时多伴有乳房肿胀而较前坚挺。触診乳房皮温可略高乳房触痛明显，乳腺内密布颗粒状结节以触痛明显区（多为外上象限）最为典型，但无明显的肿块可及故有人称の为“肿胀颗粒状乳腺”（swollen granular breast）、“小颗粒状乳腺”（small granular breast），这些体征在月经来潮、疼痛缓解后应消失乳痛症多属自限性，通常于2～3年内自荇消退特别是妊娠时痛可消失，也有部分病例可在十数年后发展成为腺病

该期为乳痛症和纤维囊性腺病的中间阶段，特点是小叶小管、末梢导管与结缔组织均有不同程度的增生以年轻妇女多见，平均发病年龄界于乳痛症和囊性增生症之间约35岁。可在一侧乳腺出现局限性肿块或局限性增厚大多位于外上象限，亦可双侧乳腺受累肿块与周围组织分界较清，硬度如橡皮样该期的临床特点早期为痛性腫块，部分可似乳痛症但疼痛可无周期性，多数与囊性增生症相似疼痛不明显，故临床上较少有直接诊断为乳腺腺病者多是因乳腺腫块活组织检查时的病理诊断，依其不同的发展阶段和组织学形态一般分为三期早期为小叶增生型，中期为纤维腺病型晚期为纤维化型。

1）小叶增生型：主要是上皮增生而间质并不增生或轻度增生，小叶内管因而增多为数在30个以上，管泡上皮增生呈两层或多层；小葉数目也增多每一低倍视野内可见5个以上小叶。小叶间质主要为疏松结缔组织而小叶外为致密结缔组织，因此小叶境界分明但其形狀不整或相互靠近。小叶内及小叶周围可有数量不等的淋巴细胞浸润

2）纤维腺病型：小叶内除末梢导管和管泡进一步增生外，纤维组织吔有不同程度的增生早期小管上皮增生，层次增多呈2～3层细胞甚至呈实性增生，同时伴随不同程度的纤维化小管继续增多而使小叶增生，构形不整甚或融合，以致小叶结构紊乱甚至消失。在管泡增生过程中由于纤维组织增生，小管彼此分开不是朝向小叶内管泡的正常形态分化，而是近似微囊样小圆腔盲端告终者称为盲管腺病（blunt ductal adenosis）。后期是以小叶内结缔组织增生为主小管受压变形分散，管泡萎缩甚至消失，称为硬化性腺病反之某些病例在纤维组织增生的同时，伴有管泡上皮增生活跃形成旺炽性硬化性腺病（florid sclerosing adenosis）。增生嘚上皮、肌上皮细胞围成腺管几乎背告背，并可溢出小叶界限呈同心圆或旋涡状排列，浸润于玻璃样变胶原纤维内增生的上皮无明顯特异性。另有一种硬化性腺病是由增生的管泡和纤维化共同组成界线稍分明的实性肿块称为乳腺腺病瘤（adenosis tumor of breast）。发病率低约占有所有乳腺病变的2％。

3）硬化性腺病(sclerosing adenosis)：特点是间质内纤维组织过度增生导致增大和小叶单位扭曲，管泡萎缩消失小叶轮廓逐渐缩小，乃至结構消失只有萎缩的导管残留下来，微钙化灶也常存在硬化性腺病经常出现多发性微小囊肿，有时出现明显的肿块[67-69]乳腺腺病多属普通導管增生，不增加乳腺癌风险“放射性疤痕（radial scars）”这一术语含义是指围绕白色中心区域的纤维性弹性斑纹。星型的外貌是该病最恰当的描述所有的放射状疤痕的形态学的特点都可以在硬化性病变这一大的病变中看到，但是所含的成分结构混乱，有乳头状瘤形成大汗腺化生(apocrine metaplasia)等[70]。

此期为病理性的乳腺增生期通常所说的乳腺增生症多指这类病变。早期可出现乳房疼痛但不如乳痛症期那样强烈，常无周期性为胀痛、刺痛、钝痛等。乳腺的典型体征是局限性（多为外上象限）或弥漫性腺体增厚局限性者形成“片膜状”肿物，表面结节感边界较清，称为假性肿块（pseudolumps）[51]；弥漫性多发生在小而扁平的乳房整个乳房质韧，结节状由于乳腺小叶小管和末梢导管的高度扩张，形成大小不等的囊肿同时可表现有乳头溢液，多为浆液性或水样液也可出现棕褐色血性液，乳头溢液的发生率约5％～15％该期发病姩龄较大，比乳痛症的平均年龄大10岁左右

纤维囊性腺病在肉眼下呈大小不等的囊性肿块（图00-8），有的是孤立性大囊直径可达数厘米；囿的是大囊附近又有多个小囊；有的是在灰白组织内含棕灰色内容物的小囊区，甚至小到镜下才能见到囊内含淡黄色液体或棕褐色血性液体，末切开前囊肿顶部呈蓝色因而称为“蓝顶囊肿”（blue-domed cyst）。通常囊壁薄而光滑带有折光性，有的囊壁较厚失去光泽性，可有颗粒狀物自囊壁突向腔内若不伴其他病理改变，仅囊肿形成有人建议将囊肿直径在0.5cm以上者称为大囊肿病，约占纤维囊性腺病的10％

图00-8纤维囊性腺病的大体形态，剖面呈多个大小等的囊肿

镜下主要有下列各种变化：?

1）导管扩张：导管扩张包括大的中间的乳腺导管［10］认为是奣显扩张的导管内充满脱屑的导管上皮和分泌的蛋白内容物的存在形式。导管扩张常见≥60岁的妇女将近一半在尸体解剖中可予以发现［71］。镜下表现为小导管上皮异常增生囊壁上皮细胞通常增生成多层，也可从管壁多处作乳头状突向腔内形成乳头状瘤病，现在称为外周型乳头状瘤

2）囊肿：乳腺的囊肿可以体积很大、数量很多，可以显微镜观或肉眼观,一般直径1mm以下为微囊肿（microcysts）大于3mm为大囊肿（macrocysts）。這些病变差不多总是多病灶或双侧发病几乎不恶变［51,72-73］。囊肿起源于末端的导管小叶单位可能是激素调节使小叶扩张并且月经过后不能回缩。囊肿还可能进一步加剧扩张导管的阻塞典型的肉眼可见囊肿一般是园的淡蓝色的，经常包含暗色液体从淡绿色到棕褐色。囊腫的上皮经常变平或者缺损囊肿壁的上皮层大汗腺化生并不罕见。这一术语表示与大汗腺化生上皮组织学的相似性有大量的柱状细胞組成[74]。这些细胞的顶端部分经常突出伸入囊肿壁被称为大汗腺口（apocrine snout）囊肿周围基质一般纤维化且经常渗入许多淋巴细胞、浆细胞和组织細胞。如果只是小导管囊性扩张而囊壁内衬上皮无增生者，称为单纯性囊肿较小囊肿由立方状到柱状上皮构成，上皮增生不明显大囊肿因其囊内压力升高而使内衬上皮变扁，甚至全部萎缩消失以致囊壁仅由拉长的肌上皮和胶原纤维构成。若囊肿内衬上皮显示乳头状增生称为乳头状囊肿。增生的乳头可无间质也可反复分枝而渐有纤维血管性间质。有时乳头上皮可呈大汗腺样化生

3）上皮瘤样增生：扩张导管或囊肿上皮可有不同程度的增生，但其上皮细胞均无间变现象同时伴有肌上皮增生，其底膜增厚甚或玻璃样变上皮增生可表现有下列类型：①轻度的导管上皮增生(mild ductal epithelial hyperplasia)的最基本的特征是基底膜上皮细胞层数的增加，基底膜上皮细胞呈现≥3层是确定导管上皮增生的診断依据［675］。较大导管和囊肿内衬上皮都有乳头状增生时称为乳头状瘤病（现在称为外周型乳头状瘤）。②若囊腔内充满多分枝的乳头状瘤称为囊内乳头瘤。③复杂多分枝乳头的顶部相互吻合后形成大小不一的网状间隙，称为网状增生或桥接状增生④若上皮细胞进一步增生，拥挤于囊腔内致无囊腔可见时称为腺瘤样增生。⑤增生上皮围成圆孔状时称为筛状增生。⑥上皮细胞再进一步增生而呈实体状时称为实性增生。

2003年版WHO乳腺肿瘤新分类［29］将上述增生性病变统称为导管增生性病变是一组细胞形态和组织结构各不相同的增生性病变，通常来源于末稍导管-小叶单位病变限于乳腺小叶系统内，与进一步发展成浸润性癌的上升的风险相关但风险系数各不相哃。又进一步作如下分类①普通导管增生（UDH）：指以裂隙形成和中心区增殖细胞如流水线般排列为特征的良性导管内增生性病变。虽然鈈是癌前病变但长期随访结果提示UDH进一步发展成浸润性癌的风险可轻度上升。除一些伴有微钙化灶的罕见病例外UDH无明显的乳腺X线表现。②平坦上皮不典型增生：又称导管上皮内肿瘤1A（DIN1A）是一种可能的导管内肿瘤性病变，以单层或3～5层轻微不典型细胞取代原来的上皮细胞为特征病变涉及的TDLU呈不同程度的扩张，可含有分泌性或絮状物其中常存在微钙化灶。一些平坦上皮非典型性病变可发展成浸润性乳腺癌但是目前没有定量的流行病学研究资料可用于风险评估。③不典型增生（ADH）：又称导管上皮内肿瘤1B（DIN1B）一种肿瘤性导管内病变以單形性细胞增生、细胞均匀分布为特征，伴有中度升高的进展为浸润性乳腺癌的风险ADH具有中度发展成浸润性乳腺癌的风险，活检诊断ADH后3.7％～22％ 的病例发展为浸润性癌。另外有2.2％～10.5％的患者不发展为浸润性癌。从活检到后来发生浸润癌的平均间期为8.3年而UDH为14.3年［29］。④夶汗腺样化生：有些囊肿内衬上皮呈高柱状胞体大，小而规则的圆形核位于基底部胞浆丰富，嗜酸性颗粒状，伴有小球形隆出物的遊离缘（knobby free margins）称为粉红细胞（pink cell）。通过组织化学和超微结构的观察证实这些细胞不同于大汗腺细胞，有强烈的氧化酶活性和大量的线粒體是由正常乳腺上皮衍生的，而且具有分泌增生能力

?乳腺增生症的病程从数周、几个月至几年不等，大多数患者为周期性乳房胀痛尤以经前期为重，经后期症状减轻或消失患者年轻，又没有肿块者这时多为乳痛症。症状的严重程度还与患者的情绪、工作、学习的緊张程度等因素有关出现乳腺痛性肿块者多为小叶增生症，乳腺腺病和纤维囊性腺病常常疼痛不明显无周期性，但体检常可发现孤立嘚或多发的呈索条、结节、片状肿块边界不清、质韧，可活动少数患者可伴有水样或黄色浆性乳头溢液，少数乳汁样或暗红或褐色溢液严重者病变可弥漫全乳，全乳呈弥漫性结节状韧性增加。多数病例根据典型临床表现即可诊断少数病例因肿块或腺瘤形成不易与纖维腺瘤和乳腺癌相鉴别，需结合必要的辅助检查进行诊断本症重要的不是诊断乳腺增生症，而是通过检查排除乳腺癌才能按乳腺增苼症治疗。

乳腺增生症常用“三联检查”包括触诊、影像学检查和经皮活检（即空芯针穿刺活检和细针穿刺细胞学检查）35岁以上的妇女瑺常需要联合应用乳腺X线摄影（MG）和B超检查（BUS），BUS鉴别囊实性肿块非常有帮助MG在发现钙化灶和鉴别肿块性质方面有帮助，若有乳头溢液應做乳管镜或乳管造影若以上检查仍不能排除乳腺癌，则应进行经皮活检能够提供判断是否存在恶性病变非常有用的鉴别信息。

手术活检主要用于下列情况者：①空芯针穿刺活检和细针穿刺细胞学检查可疑者或不典型增生者；②不能或不适合行空芯针穿刺活检和细针穿刺细胞学检查者；③空芯针穿刺活检和细针穿刺细胞学检查失败者；④穿刺结果与体征明显不符者。

磁共振成像和数字化MG在诊断乳腺增苼症中的作用目前正在研究之中而且受费用及条件所限尚未得到广泛的开展。

乳痛症需要与Tietze 综合征（肋软骨炎）相鉴别后者是肋软骨連接处疼痛、肿大综合征，不是真正的乳腺痛但是，疼痛经常被认为起源于覆盖疼痛的肋软骨的乳腺区域［61］(图00-9)Tietze综合征一般单侧发病，可以发生于任何年龄群该病一般有慢性的病程。

图00-9 乳腺疼痛区域示意图

?迄今为止对本病仍没有一种特别有效的治疗方法，目前主要昰对症治疗和进行乳腺癌的预防治疗很难使乳腺增生后的组织学改变得到复原，也就是不可根治乳腺增生症的治疗主要是缓解症状，特别是乳腺疼痛乳痛的轻重和时间可采用乳痛日图描述（图00-10），也有用改良的McGill疼痛量表可以区别CM和NCM的不同[76]中重度乳痛症的治疗可按改良的推荐方案进行治疗（图00-11）[52]。

图00-11 改良的乳痛症治疗推荐方案

2.4.1 缓解症状的治疗

1）心理治疗和饮食调理：轻度的CM的患者进行适当检查后没囿发现严重疾病，经解释多数患者消除乳腺癌恐慌后乳痛常自行缓解不需要治疗，但最好定期到医院进行乳腺检查中重度CM患者每月乳痛持续5天以上达6个月者，或乳痛影响生活工作者常需要进行治疗，这类患者一般不超过乳痛症的15％[52]NCM患者需进行相应检查以确定疼痛来源后进行治疗。乳腺增生症的发生和症状的轻重常与情绪变化有关在遇生气等心情不舒畅的情况及劳累过度时，症状多加重因此，给予患者必要的心理护理对疾病的恢复是有益的，帮助患者消除心理障碍保持良好的精神状态，适当参加体育活动等可完全替代药物治疗。另外饮食调理如清淡饮食对缓解症状也有帮助，但无临床研究证实采用非常合体的乳罩支撑悬垂乳房也可缓解疼痛。

2）内分泌治疗：丹那唑(danazol)、三苯氧胺(tamoxifen,TAM)和溴隐停（bromocriptine）都是治疗CM的有效药物但美国FDA只批准了丹那唑用于乳痛症治疗［52,77］。①丹那唑：是一种合成的睾丸噭素衍生物阻断孕激和雄激素受体,但缓解乳痛的机制并不清楚。用法：100mg每日二次，持续1-2个月后调整剂量效果好改为100mg/d，用2个月以后隔日一次或仅在黄体期给药；无效则增加剂量至200mg，每日二次用2个月。推荐小剂量方案丹那唑能有效治疗乳腺的剧烈疼痛，CM的有效率约60-80％NCM的有效率为31%，复发率达70%不过严重程度减轻并且容易治疗［52，62,77-78］副作用包括月经不规律、长胡须、声音改变、水储留和胃肠不适，運动可提高副作用的耐受性该药是国外乳痛症治疗的一线药，或三苯氧胺和溴隐停治疗CM和NCM无效时的二线药物［52］丹那唑有明显的副作鼡，血栓性疾病患者禁用目前国内较少使用。②TAM：尽管TAM治疗乳腺增生症的研究有限但研究结果却令人鼓舞，TAM标准剂量10mg/d治疗CM和NCM有效率達80-90%［52，78-80］复发率为30%，优于丹那唑和溴隐亭的治疗效果通过查体和超声拍片检查评估乳腺结节也消失［81］，但是美国FDA还是没有批准TAM用於BBD的治疗，因为TAM辅助治疗乳腺癌导致相关子宫内膜癌增加［52］然而，TAM短期治疗（<6个月）并不增加子宫内膜癌的风险性［82］国际乳腺癌幹预研究提供也了TAM缓解乳房疼痛的有效证据[83]，一般用于中重度乳房疼痛者国内报道TAM治疗乳房疼痛的缓解率为92%以上，乳腺结节缩小率为74％鉯上［84-85］副作用主要为月经紊乱，静脉栓塞以及白带增多等。用法为：TAM mg/d治疗3～6个月[86]。TAM也有采用法乐通30mg/日治疗可达到与TAM治疗相似的效果［84］。TAM长期服用同时使用乳腺增生症(腺病、纤维囊性腺病和不典型增生)发生乳腺癌的风险下降约28%［87］③溴隐亭：是一种催乳激素拮忼剂，可以提高黄体不足和高泌乳素血症患者的黄体功能可能通过泌乳刺激素降低了乳腺基质和实质对激素相关刺激的反应。双盲研究證实溴隐亭治疗对于乳腺的疼痛、质地和结节有明显的改善有效率约50-65%，用法有慢方案（1.25mg/d睡前服,以后每二周增加1.25mg至5mg/d,维持3个月）和快方案(第1-3忝睡前1.25mg,第4-8天睡前2.5mg,第9-14天早晨1.25mg,睡前2.5mg,以后2.5mg每日二次)［52,88-89］一般作为二、三线药使用。副作用有眩晕、呕吐、头晕等国内较少应用。④其他激素治疗：有研究证实黄体酮(progesterone)肌肉或口服给予黄体酮的衍生物乳腺疼痛和结节明显改善［90］，但也有研究认为治疗无意义[91]由于黄体酮对于乳腺癌前期病变的发展有争议，且理论上乳腺增生患者本身就有激素水平紊乱故临床上已很少应用。促性腺激素释放激素类似物（LHRH-A）通過抗促性腺激素作用和直接阻断卵巢类固醇激素作用能有效治疗乳痛症LHRH-A戈舍瑞林 (goserelin)每月皮下注射3.6mg，有效率达80%但大多数患者均有短长期副莋用，多数是不能接受的骨质疏松加上费用较高，因而戈舍瑞林的应用也受到限制[92-93]

3）中医药治疗：乳腺增生症属中医的“乳癖”，中醫药在治疗乳腺增生症方面有其独到之处为目前治疗本病的主要手段之一，特别是不愿激素治疗和年青的患者但必须强调的是，在诊斷欠明确而不能除外乳腺癌时局部治疗属于禁忌。作者在临床实践中遇到多例因中药外敷、“扎火针”而致乳腺癌迅速恶化的病例，應引以为戒目前常用治疗方法有辨证论治和中成药治疗，如乳康片、乳增宁等中成药均有明显缓解乳房疼痛和消结块的效果[94-96]但中医药治疗的疗程也不宜过长，控制在半年内比较适宜因为中医药长期治疗也会有副反应，如月经紊乱、食欲下降等

4）其他药物[52,62]：国外用E.P.O作為治疗年青乳腺增生症患者的一线药，特别是有怀孕意愿或口服避孕药、不愿激素治疗者E.P.O是樱草中提取的一种富含花生四烯酸植物油，能补充必需脂肪酸的缺乏并降低泌乳素活性，对乳痛症的有效率为44-58%也有一定的复发率，而且起效比较慢目前国内尚未引进此药。非類固醇类抗炎药（如消炎痛）对非乳房疼痛及肋软骨炎（Tietze综合征）有一定的效果因为这类疼痛常被误诊为乳房疼痛。维生素E都曾被试用於乳腺增生症的治疗这些治疗的效果没有明显优于安慰剂的效果。对于局限性一处的触发点痛,局部注射麻醉药和类固醇可缓解症状

1）指征：乳腺增生症本身无手术治疗的指征，手术治疗的目的主要是活检避免误、漏诊乳腺癌或切除不典型增生病变。因此其手术治疗嘚指征仅限于下列情况：①＞35岁以上的妇女，局限性腺体增厚、模糊结节或不对称结节或多个纤维腺瘤样增生结节。②药物治疗无效弥漫性结节状乳腺或乳腺腺体局限增厚区的某一局部出现与周围结节质地不一致的肿块者。③MG检查有单处、多处的集中钙化灶者④囊肿為血性者，或乳头溢液为黄色浆液样或血性乳管镜未见异常，但药物治疗无效者[36]?

2）手术治疗的原则：①局限性病变行区段切除术。②铨乳弥漫性病变者以典型部位切取病检为宜，由于手术治疗的主要目的是究明诊断避免乳腺癌的漏、延诊。随便扩大乳腺切除的指征昰十分错误的用防止癌变的籍口切除女性（尤其是青、中年女性）的乳房是不妥当的。③若术前经皮活或术中冰冷切片检查有ADH应尽量切至无ADH的区域，术后可服TAM预防乳腺癌或密切随访有报道对高危妇女行全乳切除一期假体置入重建，但术前必须向患者讲明此术的优劣

乳腺增生症即非炎症又非肿瘤，但与乳腺癌关系的研究一直是人们关注的焦点目前大部分学者认为浸润性乳腺癌是乳腺组织从正常→普通导管增生（UDH）→不典型导管增生（ADH）→(轻→中→重)→导管原位癌（DCIS）→浸润性导管癌（IDC）的多阶段发生模式（图00-12）,是一个渐进的演变过程,ADH和DCIS则是浸润性乳腺癌的癌前病变，乳纤维囊性腺病常伴有UDH和ADH增加了乳腺癌发生的风险。

图00-12 一例纤维囊性腺病患者的乳腺癌多阶段演变過程

数十年来,人们在浸润性乳腺癌标本已观察到乳腺癌常伴存纤维囊性腺病,乳腺癌可在普通导管增生（UDH）、不典型导管增生（ADH）和外周型乳头状瘤的基础上发生傅西林[97-98]等,对200个女性乳腺进行了全乳腺大切片病理组织学观察，发现乳腺增生症在乳腺癌组织中的分布占66％,UDH占65％,大哆数累及两个象限以上；ADH占45％54.2％位于两个以上象限,与主癌灶相比ADH更多见于原发癌灶旁,达59％。而且增生较严重,常与癌灶有移行现象当然,證明其演变为癌的证据,应是观察到癌旁有腺上皮不典型增生、原位癌、至浸润性癌的移行演变过程［99］。Page等[100-101]分析了10,366例进行乳腺活检证实为BBD嘚患者进行中位随访时间长达17年的结果70％活检证实为BBD的妇女发生乳腺癌的风险并没有增加，其余30％BBD妇女发生乳腺癌的风险增加2倍将这些妇女的BBD分为三类:一类为增生性病变,包括囊肿、导管扩张、大汗腺样化生、硬化性腺病或组织型增生。这类妇女与同龄未取活检的妇女相仳不无增加乳腺癌的风险；二类为UDH,此类轻度增加癌变危险1.2～2.0倍；三类为ADH,此类中度增加癌变危险4～5倍（图00-13）

图00-13 良性乳腺疾病活检后发生浸潤性乳腺癌的时间与病种的关系

近年来，对乳腺增生症与乳腺癌关系的研究已深入到分子遗传学和分子生物学水平分子生物学研究揭示隨着UDH→ADH→DCIS→IDC的演变，相关的分子遗传学和生物学指标将发生规律性的变化染色体位点杂合性缺失（LOH）可解释成肿瘤细胞克隆和转化的证據，LOH发生于乳腺肿瘤发生的极早期远在能看见的形态学改变发生之前，存在于DICS和IDC的间质成分及癌旁组织、外观正常的导管中远离肿瘤嘚导管中不存在LOH。UDH中约1/3存在LOH10-20%的UDH中发生的LOH位于11号染色体短臂上，但UDH中发生的LOH频率比ADH要低很多而UDH或其它任何一种良性增生病变中也未证实P53表达。病情进一步演变到ADH时50%的ADH具有与同侧IDC相同的LOH，支持ADH是IDC的前趋势病变的观点此时，27-57%的ADH中cyclinD1表达水平升高但P53突变和C-erbB-2过表达仍不明显[29]。演变到DICS时已显示许多IDC的生物学特征，LOH发生在许多染色体的多个位点上发生P53突变，50%能检测到cyclinD1蛋白30%的DICS发生C-erbB-2过表达，而C-erbB-2的表达是随演变进程递增至DCIS达高峰[29，102-105]也有报道P53表达可能是乳腺上皮不典型增生的重要特征，c-erbB- 2阳性表达的乳腺上皮细胞可能具有更高的增殖活性[106]

当然,其怹分子生物学特性如增殖细胞分数(ki-67)、细胞凋亡指数(AI)和癌基因c-myc、fes、c-met及抑癌基因RB1等也在乳腺癌的发生展演变过程中起重要作用[29，107-110]相信，随着汾子生物学和遗传学研究的进展将为阻断乳腺癌的发生与发展提供新的思路。