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子宫内膜癌：绝不止两种
作者：李雷&单位：&来源：协和妇产科文献月报
这是Lancet Oncol的综述表格和图表没有翻译，因为会看本文的同事一定看得懂这些图表；如果连本文都懒得一翻，翻译不翻译也就没有什么差别。在全世界，内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤。传统上把内膜癌分为I型和II型两种（内膜样的，非内膜样的）不同分类系统中的肿瘤分类存在生物学、病理学和分子特点的极大的异质性。在这篇综述中作者提供了内膜癌传统的和更新的遗传学分类，并讨论分类系统如何整合遗传和组织病理学特点以明确生物学和临床相关的亚型，从而推动特异疾病亚型的治疗，并尽可能提供精准的药物治疗。介绍欧美女性中内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤，是第四常见的癌症，占据6%的新发癌症和3%的内膜癌。美国年年龄调整的年发生率为24.3/100,000女性，英国2008年为19.4/100,000女性。75%内膜癌确诊时为早期病变（FIGO I-II期）。对于III-IV期患者，5年生存率分别为57-66%和20-26%。传统上，按照Bokhman的分类，内膜癌分为：I型，雌激素依赖型，与内膜增生有关；II型，非雌激素依赖型，与内膜萎缩有关。内膜癌根据组织病理分为内膜样癌、浆液性癌、癌肉瘤和透明细胞癌等。I型多为子宫内膜样癌，II型绝大部分为浆液性癌。但是这些关联并不完美。过去十年中，越来越清楚，内膜癌包括一大组在生物学、临床上、形态学和遗传学上存在异质性的肿瘤。传统分类不能完全将这种异质性和预后特点考虑在内，对治疗反应的预测也比较有限。有作者提出内膜癌的遗传分类以识别不同亚型的、可用于治疗的潜在靶目标。传统分类二元的和组织学的分类Bokhman根据临床、代谢和内分泌特点将内膜癌分为两种病理遗传类型（参见表1）。I型内膜癌与雌激素过多、肥胖、激素受体阳性状态和内膜增生有关，中度或高度分化，预后较好；II型内膜癌在非肥胖女性中更为常见，发生时没有内分泌和代谢紊乱，和内膜萎缩有关，分化和预后均较差。后续的研究希望能够阐述I型和II型癌症在临床病理、组织学和分子学上的相关性。尽管这些研究推进了对内膜癌的理解，但是也产生了一些误解。按照WHO的分类，宫体肿瘤包括数种组织学截然不同的类型，如上皮性癌（内摸样，浆液性，透明细胞，以及未分化的），混合性上皮和间质肿瘤（如腺肉瘤），或间叶性肿瘤（如内膜间质和平滑肌性肿瘤），生殖滋养细胞疾病，以及其他恶性肿瘤。本文集中于上皮性肿瘤，其中内膜样、浆液性和透明细胞癌分别占75%、5-10%和1-5%。内膜样癌存在从分化良好到分化较差（即低级别到高级别）的一系列类型，而浆液性和透明细胞癌均是高级别的。低级别内膜样癌常见于绝经前女性，与内膜增生有关，临床通常表现为惰性行为。与之相反的是，浆液性癌通常见于绝经后女性，与内膜萎缩有关，临床行为具有侵袭性（表1）。Bokhman的模型形成了这样的信条基础：I型肿瘤包括低级别内膜样癌，与未拮抗的雌激素保护有关，预后良好；II型肿瘤绝大部分为非内膜样癌（即浆液性和透明细胞癌），预后较差（表1和表2）。分子学数据支持这种二元分类。举例而言，内膜样癌（I型）更可能和PTEN、KRAS、CTNNB1和PIK3CA的变异有关，以及和微卫星（简单重复序列）不稳定性有关。而浆液性癌（非内膜样癌，II型）存在HER2扩增和TP53的反复变异（表1）。内膜样癌和浆液性癌在转录水平和基因拷贝数量上通常也存在明显差别。这些发现据信与内膜癌I型和II型的区分相一致，因此组织学类型和分子学特点成为Bokhman二元分类的重要成分。传统分类设计的缺点Bohkman和组织学分类系统无疑有助于定义。它们的应用推动了对内膜癌的理解，提供了研究的框架。但是传统分类学对亚型的定义的并不完美（表2）。而且，有很多广泛存在的误解，即认为Bokhman分类定义的疾病具有生物学、遗传学和病理特点的均质性。大量证据表明，不仅I型和II型之间存在交叉，每一类型肿瘤内部也存在异质性。随着激素补充治疗和超重、肥胖患者的增加，目前内膜癌患者的特点可能与前不同。Bokhman模型也没有将Lynch综合征患者中的内膜样癌考虑在内。这些患者通常体型削瘦，肿瘤往往也和内膜增生无关。另外，流行病学数据提示肥胖也和II型内膜癌有关，尽管这种相关性不如和I型内膜癌关系那么密切。I型和II型肿瘤也共享多种高危因素：糖尿病病史，多产，初潮年龄，口服避孕药的使用，吸烟等等。随着低级别内膜样癌和浆液性癌整合进入Bokhman模型，很多内膜样癌范畴内的肿瘤脱离了简单的二元分类。大约有10%-19%的内膜样癌是高级别的，其临床、组织病理和分子学特点或者介于I型和II型之间，或者更接近于II型内膜癌，包括：缺少和内膜增生的相关性，预后较差等。相反，并不是所有浆液性癌有II型内膜癌经典类型的生物学行为。举例来说，2%的浆液性癌和内膜增生有关，多达20%的情况缺少深部肌层浸润。另外，一些常见的高级别内膜癌（如癌肉瘤），或者可识别组织类型的亚型（如透明细胞癌或未分化癌），要么并未列入Bokhman的原始分类中，要么并不完全符合Bokhman模型。尽管Bokhman类型中某一类肿瘤中特异的遗传变异更为常见，但实际上不同种类之间有很多重叠。举例来说，PIK3CA变异见于52%的内膜样癌，也见于42%的浆液性癌。TP53变异，见于75%的浆液性癌，在12%的内膜样癌中也可发现。另外，每一类Bokhman和组织学类型中，存在大量的遗传异质性。举例而言，内膜样癌（I型）中仅有一种亚组包含PETN、KRAS、CTNNB1或PIK3CA等数种变异，这种情况也见于浆液性癌（II型）中的TP53变异或PPP2R1A变异。组织学上，有些肿瘤因为重叠的形态学特点而难以准确归类，尤其是区分高级别内膜癌（包括FIGO 3级内膜样和浆液性癌，参见图2），辅助性免疫印记也难以鉴别。病理结果在不同检查者之间存在客观差异，甚至在专业的妇科病理学家之间也是如此。遗传变化和分子学分析很多研究分析了内膜癌的遗传变化，绝大部分限于内膜样癌和浆液性癌。早期研究主要关注单个候选基因或信号途径，但是二代测序研究提供了这些肿瘤中基因组范围的遗传变化的深入见解。候选基因研究内膜样癌是遗传研究最为集中的内膜癌类型，通常有大量变异负荷，尤其是PI3K/AKT/mTOR信号途径（调节细胞生长和存活）以及Wnt/β-联蛋白（catenin）信号途径（调节基因转录和形成）。抑癌基因PTEN（负向调节PI3K/AKT/mTOR信号途径）在多达80%内膜样癌中发生变异和缺失。约55%的内膜增生患者中也可以发现PTEN变异，一种杂合性Pten老鼠模型中也发生了内膜样肿瘤。因此，PTEN功能缺失被认为是内膜样癌病理发生的早期事件。另外，其他数种PI3K/AKT/mTOR信号途径的成分经常也成为内膜样癌中变异的靶目标，如PIK3CA（编码PI3K、p110α的催化亚基）在43%的内膜癌中发生变异，而KRAS在43%的情况中存在变异。这些变异通常以不同的组合方式共存于某一具体的内膜样癌中。PIK3CA变异及其扩增分别见于35%和46%的浆液性内膜癌中，但很少发现PTEN、PIK3R1和KRAS的变异（分别为11%，12%和8%）。在乳腺癌和结直肠癌中，绝大部分PIK3CA变异发生在螺旋和激酶区域的两个热点，但内膜癌中的变异分布于整个基因。在多达45%的浆液性癌中，PI3K/AKT/mTOR途径可能也被HER2基因扩增激活。多达50%的内膜样癌和80%的浆液性癌中可以发现Wnt/β-联蛋白信号途径的改变，尤其是E-钙粘连蛋白表达的缺失。活化经典Wnt/β-联蛋白信号表达的标记物――β-联蛋白的核型积聚，几乎完全限于内膜样癌（内膜样癌中多达47%，而浆液性癌中不到3%）。CTNNB1（β-联蛋白）功能获得性（gain-of-function）变异出现在大约25%的内膜样癌中，但是在浆液性癌中非常罕见（表1）。微卫星不稳定性（因为MLH1启动子高甲基化导致的重复核苷酸序列长度的改变）是至少三分之一的散发内膜样癌中的重复事件，可能用于解释这些癌症中的高变异负荷。但在浆液性癌中，微卫星不稳定性非常罕见。抑癌基因TP53的变异见于多达90%的浆液性癌和10%的低级别和30%的高级别内膜样癌中。因为75%的内膜浆液性上皮内癌病例中（即一般认定的浸润性浆液性癌前体）含有TP53变异，这种遗传改变被认为是内膜浆液性癌的早期事件。在29%的1级和2级原发性内膜样癌以及39%的3级内膜样癌中发现ARID1A的变异（一种转化/蔗糖非发酵性染色质重塑复合体的成分[switch/sucrose non-fermentable chromatin-remodelling complex]）或其蛋白产物BAF250a的表达缺失。BAF250a的表达缺失也见于16%的内膜复杂增生或不典型增生中，以及28%的转移性内膜样癌中。因此，ARID1A的变异和BAF250a表达缺失可能促成内膜样癌的进展。编码PP2A全酶（一般认定的抑癌基因复合体）框架亚单位的α异构体的PPP2R1A的变异见于40%的浆液性内膜癌和5%的内膜样癌。目前还不清楚PPP2R1A变异是否在内膜癌肿瘤发生和肿瘤进展中扮演一定角色。其他非内膜样内膜癌遗传变化特点的数据很少。癌肉瘤含有反复的TP53变异（44-64%）和其他基因的变异：PTEN（11-33%）、PIK3CA（22-29%）、PIK3R1（6%）、ARID1A（24%）、KRAS（17%）、PPP2R1A（21%）和CTNNB1（至多达5%）。McConechy及其同事发现两组癌肉瘤：一组含有PTEN和ARID1A变异的内膜样类型，另一组含有TP53和PPP2R1A变异的类似浆液性癌的类型。子宫癌肉瘤和其他非内膜样亚型的分子学特点至今仍不足以得出确切结论。应用二代测序的基因组研究用于大规模遗传信息组分析的二代测序和生物信息学技术使得基因组范围内遗传改变的非偏倚性特点分析成为可能。一项研究利用全基因组测序（即蛋白编码的基因组区域）分析了11例子宫内膜样癌和2例混合型子宫内膜样和浆液性癌，发现10种候选抑癌基因（包括ARID1A，IGFBP3，和WNT11），以及2种候选癌基因（HER3和RPS6KC1）。这些变异的生物学效应和临床意义有待明确。靶向测序研究发现了数种新型人类癌症的变异基因，包括膀胱移形细胞癌中染色体重塑基因（如KDM6A，以前叫做UTX），以及在RNA加工机制中作用重要的基因（如非上皮性卵巢癌中的DICER1变异）。三个独立的小组通过内膜浆液性癌靶向外显子测序发现了染色质重塑基因中常见的变异（如17-19%肿瘤中的CHD4变异），泛素连接酶复合体基因中的变异或删除（20-29%中的FBXW7变异），以及44%肿瘤中FBXW7介导的泛素化靶目标CCNE1的扩增。核心II类RNA聚合酶机制中成分即TAF1的变异见于13%的浆液性癌，而反复的TP53变异和PIK3CA变异分别见于60-81%和23-31%的病例。TP53、PIK3CA和PPP2R1A的变异也被认为是浆液性肿瘤发生的早期事件，因为这些变异出现在侵袭性癌症中，和浆液性上皮内癌有关。基因组研究已经证实了以前候选基因研究中发现的那些变化，而且在浆液性癌的亚组中还发现了一些新的变异，如CHD4，FBXW7，SPOP。对这些基因的再测序显示变异出现在15%的内膜样癌中，从而进一步证实I型和II型内膜癌就变异情况而言具有异质性。综合考虑，局灶的和基因组范围的研究均提示在高级别内膜样癌和浆液性癌中分子特点存在某些程度的交叉，其中最大的差别在于前者PTEN变异最多见，而后者TP53变异更多见。内膜癌的遗传学分类Cancer Genome Atlas Research Network （TCGA）报道了对内膜癌综合性的遗传学和转录学分析。一大组内膜癌以二代测序以及DNA甲基化、逆象蛋白芯片（reverse-phase protein array）和微卫星不稳定性分析等进行评估。研究集中于常见的组织学类型，即内膜样（n = 307），浆液性（n = 53），以及混合性内膜样和浆液性癌（n = 13）。在变异谱、拷贝数改变以及微卫星不稳定性状态等基础上，内膜癌被分为四种遗传学类型：1）POLE（超变异）肿瘤，特点是在POLE（DNA聚合酶ε的亚单位，对于DNA复制作用重大）核酸外切酶域里具有极高的变异率和热点变异，拷贝数差错较少，C→A的逆转频率增加，PTEN、PIK3R1、PIK3CA、FBXW7和KRAS的变异频率增加，预后良好。2）内膜样癌中微卫星不稳定（microsatellite-instable，MSI [高度变异]）肿瘤，以微卫星不稳定性为主要特点（由MLH1启动子甲基化导致），变异率高，拷贝数差错较少，存在反复的RPL22框架缺失以及PTEN和KRAS变异。3）低拷贝数的（内膜样）肿瘤，包括微卫星稳定的1级和2级内膜样癌，变异率低，以多见的CTNNB1变异为主要特点。4）高拷贝数的（浆液样）肿瘤，特点是广泛的拷贝数差错和低变异率，反复的TP53、FBXW7和PPP2R1A变异，PTEN和KRAS变异罕见，预后较差（表3）。除了一例浆液性癌和一例混合性上皮性癌之外，最后一项遗传学类型包括了所有浆液性癌和混合性上皮性癌，以及四分之一的3级内膜样癌。在TCGA研究中，两位有经验的妇科肿瘤病理学家对82例诊断为FIGO 3级内膜样癌的数字化图片进行独立的再次审阅，导致20-25%的肿瘤重新分类为浆液性癌（观察者之间的一致性达88%）。TCGA研究进一步揭示了数种值得注意的遗传模式：一类诊断为高级别内膜样癌的亚组肿瘤包含的拷贝数和变异情况和浆液性癌类似；除了POLE热点变异外，没有哪种变异仅见于某种遗传学类型；超过92%的MSI（高变异的）癌和低拷贝数（内膜样）癌，以及60%的高拷贝数（浆液样）内膜癌均存在PI3K途径改变，而且绝大部分病例中存在PIK3CA和PIK3R1互斥性变异；受体酪氨酸激酶/RAS/β-联蛋白途径在低拷贝数、高变异和高拷贝数肿瘤中均有改变（分别为82%，71%和50%），且存在CTNNB1、KRAS的变异，以及SOX17、FBXW7、FGFR2和HER2的互斥性变异。最后，TCGA对内膜癌的遗传学描述可能导致对内膜样和浆液样癌的再分类，从而直接影响治疗决策，并指导靶向治疗的临床研究。这项研究也有一些很重要的局限。首先，它仅仅关注宫体内膜样、浆液样和混合性癌，其他非内膜样癌（包括癌肉瘤和透明细胞癌）的遗传多样性仍不明确。仍不确定能够从这些分析中发现其他分子亚型。第二，尽管TCGA病理组采取了很高的标准，但是即使对于有经验的妇科肿瘤病理学家，高级别内膜癌的组织学分类仍具挑战性。第三，被归为高拷贝数（浆液样）亚类的高级别内膜样癌可能包括了混合性肿瘤（这些肿瘤患者中可能仅仅采集到内膜样的组分）。迈向整合的分类系统考虑到内膜癌重要的遗传学和形态学异质性，目前基于组织病理的分类需要改善。我们认为将分子和临床病理特点考虑在内的整合的分类系统将能够明确内膜癌亚组的生物学和临床相关性。绝大部分癌症命名学具有预后性，而有些癌症如肺癌的分类则提供了预测信息。在内膜癌，临床和手术特点（包括FIGO分期，组织学和分期的病理特点等）都是明确的预后因素。将分子标记物整合入明确的临床病理参数中对于改善预后准确性以及提供预测信息具有潜力。很多内膜样癌患者可以通过单纯手术治疗获得痊愈，对于这些患者的过度治疗应予避免。因此识别可靠的预后及预测标记物具有重大的临床价值。我们猜想，分子生化标记物的标准化评估（如P53和POLE，参见图2）可能会更准确地评估内膜样癌的预后。举例来说，TCGA研究显示，绝大部分P53功能失调的内膜样癌和浆液性癌相比，具有类似的拷贝数和基因变异情况，因此可能受益于辅助性治疗措施，这些治疗恰是针对浆液性癌的侵袭性临床行为。与之相反的是，通过肿瘤测序或替代性免疫组化分析对内膜样癌的POLE变异进行评估，识别了一类很可能预后良好的患者。对于这些患者，无论组织学分级如何，均不需要化疗或放疗。基因型和临床行为之间的联系需要进一步评估和独立证实，如TCGA研究本质上是一项回顾性研究，而且包括了以不同方法治疗的患者。TCGA的数据实际上对于病理学实践有即刻应用的价值。遗传标记物的整合应用可能辅助诊断具有挑战性的肿瘤组织学类型，尤其是高级别肿瘤（图2）。对不同亚型之间已经发现的特异性改变的基因或基因产物进行评估，可能为准确诊断提供特异性的辅助信息。比如内膜样癌和浆液性癌的鉴别诊断，对TP53（P53）、PTEN（PTEN）、PPP2R1A（PPP2R1A）和ARID1A（BAF250a）或DNA错配修复基因（蛋白）的测序（或免疫组化）分析可能提供重要的辅助信息用于准确诊断。举例来说，有TP53（P53）或PPP2R1A（PPP2R1A）变异（改变）、但具有野生型PTEN（PTEN）、ARID1A（BAF250a）和DNA错配修复基因（蛋白）的肿瘤更倾向于被诊断为浆液性癌，而相反的模式则更倾向于被诊断为内膜样癌。PTEN的免疫组化分析当然也存在技术上的挑战，如分析前变量、抗原回收、抗体、克隆和免疫组化表达模式的解释等。内膜样癌和浆液性癌的遗传学分类强调了根据遗传改变对患者进行分层的重要性。这样基于生化标记物的研究将有助于识别预后较差的患者，她们更可能受益于特异性的药物治疗，更可能明确治疗反应的遗传学决定因素。应该在这样的研究中，将已经证实的临床实体作为预测指标整合到内膜癌的诊断流程中去。未来的挑战和机遇二代测序研究已经证实和扩展了目前内膜癌中信号途径改变的相关知识，而且铺垫了基于基因组学的临床研究理性设计的基础。对于高变异率肿瘤，在内膜样癌的亚类患者中已知癌症基因的上位效应模式（patterns of epistatic interactions）可能将这些情况与其他上皮性恶性肿瘤疾病相鉴别。另外，目前还不清楚，不同的基因变异（如PTEN、PIK3CA、PIK3R1或KRAS）以及影响相同信号途径的基因变异组合对于靶向药物的活性和反应是否存在不同的效果。对于特异性的治疗和疾病管理，产生的丰富资料提供了重新审视疾病分类、预后评估和反应预测的机会。疾病分类尽管遗传数据在某种程度上证实了Bokhman的I型和II型模型的可靠性，但很明显，这种模型并不足以包含内膜癌的多样性。I型（低级别）癌症包括一类异质性的肿瘤――MSI（高变异），POLE（超变异），以及低拷贝数的基因型。和普遍观点不同的是，II型（高级别）癌症可能包括浆液性癌和高级别内膜癌的一个亚类。开发内膜癌综合性的分类系统需要对罕见组织学类型进行细致研究，包括透明细胞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌和癌肉瘤（被视为化生性癌）。TCGA研究分析了后者的遗传改变特点。罕见内膜癌的遗传分析可能识别特殊亚型的新型驱动基因或体细胞基因改变的新型组合。这些发现也使得对那些未分化癌重新分类、了解其潜在机制成为可能。内膜样和非内膜样癌（II型）的高危因素也非常相似。如果按照肿瘤级别分类，这些高危因素（尤其是肥胖）在II型和高级别内膜样癌、低级别内膜样癌中也有所差别。是否不同遗传亚型的肿瘤具有类似的或不同的高危因素及致病途径，仍不确定。二代测序已经发现，其他癌症类型中存在大量的肿瘤间遗传异质性。内膜癌中肿瘤间遗传异质性的程度仍然未知，需要克隆结构的细节性分析。在POLE（超变异）和MSI（高变异）亚型高变异率的基础之上，可以推断并非所有肿瘤内的细胞都含有所有已识别的变异。在活检或诊刮标本中评估的生化指标可能因为肿瘤活检部位有所不同，或在原发肿瘤、转移性或复发性疾病中有所不同。设计理想的组织取材方案用于内膜癌及其前体的遗传特点分析，对于遗传发现成功转化为临床管理非常重要。随着已有遗传信息的应用，有可能定义靶向基因范围以用于概括现有内膜样和浆液性癌的组织学分类，并且识别TCGA分析中定义的亚类肿瘤。挑战在于如何将信息整合入临床有效的预后和预测模型中，且这种模型能够将临床病理特点和遗传改变相结合。预后和反应预测手术分期（即肌层浸润程度和局灶或远处转移）是内膜癌最重要的预后因素。其他特点，如患者年龄、肿瘤组织学分级、类型和大小，也提供重要的预后信息，也成为风险评估的范式。对于如何判断哪些高级别或晚期内膜癌患者并不需要系统性治疗，任何相关的尝试和流程都具有优先权。在其他恶性疾病中学到的教训也应该借鉴，特别是那些临床病理和分子联合特点几乎总是优于解剖学和生物标记物单独应用的情况。目前已有了评估明确分子亚型肿瘤预后的工具，但是用于预测检测结果的信息有待增加。应该研究预临床的肿瘤模型以总结概括POLE（超变异）、MSI（高变异）、低拷贝数和高拷贝数的遗传亚型。在遗传亚型中检测到的数种分子改变（绝大多数既往曾经报道过在内膜癌中出现反复改变）可能和特异靶向治疗的反应有关。举例来说，PTEN、PIK3CA或二者同时出现变异，以及FGFR2的变异，可以预测它们相应途径抑制剂的反应（表4）。通过二代测序识别新型变异，包括浆液样癌中的FBXW7变异以及微卫星不稳定性癌中的HER2变异，可能分别用来预测组蛋白脱乙酰酶抑制剂以及不可逆性HER2抑制剂（neratinib）的治疗反应（表4）。尽管已知在内膜癌中存在PI3K/AKT/mTOR途径的改变，靶向该途径的单药治疗的临床研究并未显示有实质性的治疗效果，也未发现任何治疗反应的有效生化标记物。但是这些研究并未将组织学和分子生物学亚型考虑在内，检测生化指标也是回顾性分析。这些研究可能用于定义癌细胞对PI3K/AKT/mTOR途径依赖性的生物基础，并且识别特异药物治疗敏感性的机制。其他方法，如对其他患者肿瘤基因组的分析，也可能提供有关遗传决定性的线索，以判断影响该途径的变异之间的敏感性或上位效应的作用。这些努力中，最重要的是理想的组织采集以及所研究肿瘤的细节化组织病理特点。检测新型药物的临床研究通常收入既往已经治疗的晚期或复发性癌症患者。目前还不清楚在早期、晚期或复发性内膜癌之间是否存在不同的遗传事件改变（就像原发和转移性乳腺癌中那样）。低级别内膜样癌偶尔会以高级别癌或模糊不清的肿瘤形式复发，而且孕激素受体的状态和原发肿瘤并不一样。这些特点提示克隆选择性发生在肿瘤进展过程中。另外，在复发性或转移性内膜癌女性中的一项mTORC1抑制剂变构体（temsirolimus）的临床研究发现，既往接受过化疗的患者要比初治的患者反应性要差。在设计临床研究时需要考虑这些因素。TCGA的分析已经确认，很大一部分（多达45%）的浆液性癌含有PIK3CA变异或扩增。另外，在上述提到的临床研究中，一部分内膜样癌和浆液性癌患者中对mTORC1抑制剂变构体有所反应。并不清楚对mTORC1抑制剂敏感的浆液性癌是否有PI3KCA的改变。不过，这些发现提示浆液性癌患者的治疗选择并不限于化疗。即使没有个体化的TCGA遗传分类，遗传分析仍可能识别其他内膜癌亚型，这些亚型受明确的遗传改变驱动，并可能成为特异治疗药物的靶目标。在激素受体表达基础上对内膜癌进行精细的分类也存在可能。雌激素受体和孕激素受体状态对于内膜癌具有预后价值，可能有助于确定哪些患者人群会受益于激素治疗。在将这些标记物整合进入内膜癌诊断和诊疗流程之前，用于雌激素和孕激素受体的免疫组化为基础的预分析、分析方法和临界值应予标准化，类似于美国临床癌症协会/美国病理协会的乳腺癌指南。另外，尚需探索这些标记物预后价值的研究，并判断这些标记物能否提供遗传学分类系统支持的特殊价值。疾病筛查和诊断&&& 内膜癌的遗传特点无疑具有肿瘤命名学之外的应用价值和治疗预测价值。这样的信息很可能提供用于疾病早期诊断和处理的高度准确的筛查方法。在一项原理论证研究（proof-of-principle study）中，从常规液基宫颈细胞学标本中提取的DNA进行大规模平行测序检测到内膜癌细胞。结论&&& 二代测序研究已经大大扩展了对内膜癌的认识。不过，仍然需要将少见亚型的细节化分析以及新型变异生物学重要性的阐述转化为患者的临床受益。不同患者最佳治疗的信息不太可能通过体细胞遗传改变的分析获得，特别是因为影响内膜癌相同途径成分的遗传改变非常复杂。理解特异变异的相关性可能需要仔细设计功能性试验，并在创新性的临床研究设计中优化疾病模型。最后，随着表观遗传学和蛋白质组学研究技术的进步，全面完整的分析无疑将提供明确的内膜癌分类系统进展的基础，这种系统能够将解剖学和分子学特点结合起来。&&&&& 文献来源：Murali R, Soslow RA, Weigelt B. Classification of endometrial carcinoma: more than two types. Lancet Oncol. ):e268-e278.&&
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