适用于内分泌治疗的乳癌
核心提示：一般认为，对于雌激素或孕激素受体阳性的病人，无论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移，均应接受内分泌治疗。
　　乳癌内分泌治疗是选择性靶向治疗最早的成功例子。
　　从受体情况看，雌孕激素受体阳性的患者效果最好。如国外文献报道，乳癌一线内分泌治疗雌激素受体（+） 孕激素受体（+）的有效率可达60%，雌激素受体（+）孕激素受体（-）或雌激素受体（-）孕激素受体（+）的有效率为20-30%，而雌激素受体（-）孕激素受体（-）者有效率有5%左 右。一般认为，对于雌激素或孕激素受体阳性的病人，无论其年龄、月经状态、大小、淋巴结有否转移，均应接受内分泌治疗。
　　从治疗阶段上看，弗隆可用于二线解救、一线解救、和新辅助阶段。
　　一、 二线解救。复发转移后，用过化疗或其他内分泌治疗，但病变仍在进展的治疗失败的病人需要进行二线解救。以弗隆为治疗用药的AR/BC2试验在10个国家的91个完成了551例绝经后晚期病人的治疗，有效率为23。6%，获益率为33。3%，疗效总体评价好于氨基导眠能。另一个大型国际多中心AR/BC3试验在11个国家的86家医院做了444例绝经后晚期病人，有效率为19。5%，获益率为36。6%，疗效好于甲地孕酮。
　　二、 一线解救。目前最有影响、最重要的试验是一线解救的025试验。该试验在29个国家的201个医院对910例复发转移的病人进行治疗，有效率为30。2%，获益率为48。8%，疗效好于三苯氧胺，因为这些病人都是复发转移后一开始就用弗隆的，所以疗效好于二线解救的AR/BC2及AR/BC3试验中的病人。
　　三、 新辅助治疗。新辅助治疗024试验在16个国家的55个医院进行，治疗了324例手术前病人。治疗后，这些病人通过临床查体，有效率为55%，通过超声和X线检查，有效率为34%-35%。对这些进行了新辅助治疗的病人来说，应用弗隆是第一次抗癌治疗，即真正第一次接受乳癌治疗，所以又比一线解救治疗的效果更好一些，总体疗效也同样好于三苯氧胺。
　　四、强化辅助治疗。在手术后应用三苯氧胺治疗五年后，继续强化服用弗隆五年可以减少43％的乳癌复发危险和50％的对侧乳癌发生，并能显著地提升无病存活率。
小编提醒：更多精彩内容，请关注
(实习编辑：黄传蔷)）
常见症状： 并发症状： 相关检查： 推荐用药：
乳腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤治疗...[]
推荐医院：推荐医生：
分享到微信朋友圈
“扫一扫”分享
在线咨询（向医生免费提问）
请在此提交您的问题，即有万名医生10分钟内为您解答
答你所问，名医在线近距离。
研究证明，中国乳腺癌患者的年龄普遍比欧美要年轻，其中超过一半的患者罹患的是激素受体阳性乳腺癌，需要接受内分泌治疗。据群众举报，经缜密侦查，共查获嫌疑人数百名。
女子在郑州高速上被踹下车，哭诉一年被打二十次。
声明：本文由入驻搜狐公众平台的作者撰写，除搜狐官方账号外，观点仅代表作者本人，不代表搜狐立场。
　　一线内分泌治疗耐药，后续治疗应如何选择？
　　对于一线内分泌治疗有效，治疗过程中失败的部分病人，可以序贯到二线治疗。但从几项临床研究来看，单纯序贯换药治疗后乳腺癌中位TPP（疾病进展时间）大概在3-5个月，不超过半年，治疗效果不尽理想。
　　近些年克服内分泌耐药的选药方案发展迅速，主要包括氟维司群500、依西美坦+依维莫司、CDK4/6抑制剂+内分泌药物等。相关的二线内分泌治疗临床试验表明，无论是对于PFS还是OS，氟维司群500mg剂量优于250mg剂量，依西美坦+依维莫司优于单纯依西美坦，氟维司群500mg+CDK4/6抑制剂优于单纯氟维司群500mg。在一线失败后的二线内分泌药物选择上，上述几种方案对疾病控制的效果可能更好。
　　近期研究通过抑制ER信号通路、抑制细胞生长途径旁路激活、抑制下游关键分子激活、抑制细胞增殖的效应分子以及表观遗传学抑制剂，再次突破实现精准内分泌治疗。
　　抑制ER信号通路
　　经典内分泌治疗药物包括两类
一类为他莫昔芬、氟维司群为代表的ER抑制剂，
一类为来曲唑、阿那曲唑、依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂（AI）。
　　ER抑制剂通过对ER进行抑制，阻碍ER信号通路的激活，而AI通过抑制雄激素向雌激素转化，减少雌激素对肿瘤生长的抑制作用。
　　研究热点聚焦在对于ESR1突变患者的治疗上。研究显示，在接受过AI治疗的激素受体阳性转移性乳腺癌患者中，对雌激素诱导基因的主要调节受体――ERα进行分析发现，约20%～50%患者的ESR1（编码ERα的基因）存在突变，这种突变有可能是导致相当一部分转移性乳腺癌发生获得性内分泌治疗耐药的原因。
　　氟维司群对ER具有完全抑制作用，是一种更为“彻底”的选择性雌激素受体下调剂（SERD），对他莫昔芬治疗后耐药的患者仍具有一定的抗肿瘤活性。China Confirm亚组分析结果提示，辅助AI治疗失败后，氟维司群500mg组的中位PFS为5.8个月，且基础研究显示氟维司群可抑制ESR1突变。从而提示，对于AI治疗失败的患者，高剂量的氟维司群可能是一种更好的选择。
图1 China Confirm亚组分析PFS结果
　　抑制细胞生长途径旁路激活
　　1.EGFR信号通路靶向治疗
　　研究发现，EGFR家族与ER信号通路存在一定的交互作用。包括人表皮生长因子受体（HER）1/2在内的生长因子受体，与相应配体结合后，通过下游MEK/MEKK信号通路，使得ER磷酸化，产生不依赖配体的自我激活，在阻断雌激素作用后仍可持续生长，引起内分泌耐药。同时抑制EGFR以及ER通路成为逆转内分泌治疗耐药的一个新的突破口。
　　一项他莫昔芬联合吉非替尼在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中的Ⅱ期临床试验探讨了此联合方案的可能性。
　　试验对患者进行分组，第一组的206例为初次复发或他莫昔芬辅助治疗后的患者，第二组的84例为AI治疗后患者。
　　在第一组患者中，吉非替尼联合组对比对照安慰剂组的PFS分别为10.9个月和8.8个月，临床获益率分别为50.5%和45.5%。
　　在第二组患者中，吉非替尼联合组对比对照组，临床获益率分别为29.2%和31.4%。此研究仅在初次复发或他莫昔芬辅助治疗后患者中看到获益的可能，仍需进一步研究进行验证。
　　另一项Ⅱ期临床研究探讨了阿那曲唑联合吉非替尼的疗效，93例既往未接受内分泌治疗或仅接受他莫昔芬的患者，随机接受阿那曲唑联合吉非替尼或阿那曲唑。
　　结果显示，吉非替尼组和对照组的PFS分别为14.7和8.4个月，HR为0.55（95%置信区间0.32～0.94）。临床获益率分别为49%和34%，有效率为2%和12%。阿那曲唑联合吉非替尼对比阿那曲唑显著延长PFS，其结果仍需大型Ⅲ期临床研究验证。
　　关于激素受体阳性的管腔（LuminalB）型HER2阳性患者的治疗，内分泌与HER2靶向治疗的联合是否能同时抑制这两类信号通路的激活，既往三项前瞻性的临床试验为联合抑制在这类患者中的应用提供循证医学的证据。
　　在TANDEM临床试验中，入组了207例病理证实的激素受体以及HER2阳性的转移性乳腺癌患者。患者接受阿那曲唑联合曲妥珠单抗或阿那曲唑治疗直至疾病进展。联合组的PFS显著延长，单药组PFS为2.4个月，联合组的PFS为4.8个月（P=0.0016）。单药组的有效率为7%，联合组为20%。但患者的总生存率并没有显著的提高，联合组与单药组分别为28.5个月和23.9个月。
　　eLEcTRA临床试验对来曲唑与曲妥珠单抗的联合进行研究。研究入组了57例绝经后的管腔B型转移性乳腺癌患者，随机接受来曲唑单药或联合曲妥珠单抗的治疗，并设立管腔A型患者接受来曲唑单药治疗作为疗效对照组。曲妥珠单抗的加入明显延长了至疾病进展时间，联合组为14.1个月，单药组为3.3个月。而临床有效率（CBR）在联合组也明显提高，为65%比39%。
　　EGF30008研究入组了1286例激素受体阳性的患者，将来曲唑和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼两种口服药联用，与来曲唑单药对比，观察疗效和不良反应。入组的患者既往可接受辅助内分泌治疗以及辅助靶向治疗，且辅助治疗的间隔时间必须超过12个月。
　　在来曲唑和拉帕替尼联合治疗组的HER2和激素受体阳性的患者（219例）中的疗效尤为突出，与单药相比，PFS有近3倍的增高（8.2个月比3.0个月），而有效率也有近2倍的增高（28%比15%）。
　　对肿瘤负荷小、有较长的疾病复发时间、疾病发展缓慢的LuminalB型患者，可考虑内分泌药物联合靶向治疗。
　　2.成纤维细胞生长因子通路（FGFR）靶向治疗
　　FGFR1扩增发生于约10%的乳腺癌中，并且与预后不佳相关。因此，以FGFR1为靶点的药物联合内分泌治疗有可能能够改善患者疗效。目前已在激素受体阳性乳腺癌中开展了FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib联合内分泌治疗的相关研究，其结果值得期待。
　　抑制下游关键分子激活
　　下游信号通路的激活，其中最为重要的是PI3K/AKT/mTOR通路，在肿瘤的增殖、侵袭以及转移中扮演着重要的角色。
　　激素受体阳性的乳腺癌，特别是管腔B型的乳腺癌，PI3K呈现明显激活状态，而抑癌基因PTEN表达下降，PI3K激活水平相应增高，是引起内分泌治疗耐药的重要因素之一。
　　因此，相较于抑制多种生长信号通路上游受体的活性，抑制下游关键信号PI3K/AKT/mTOR对于逆转内分泌耐药更为经济有效。
　　1.PI3K抑制剂
　　目前针对PI3K的在研靶向药物包括泛PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib和Pictilisib）和PI3K亚型特异抑制剂（Alpelisib、Taselisib），其中Buparlisib联合氟维司群的随机、Ⅲ期研究（BELLE-2）近期公布了重要的阳性结果。
图2 BELLE-2部分研究结果
　　BELLE-2纳入了1147例绝经后、激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，比较了氟维司群500mg＋Buparlisib（n=576）和氟维司群（n=571）的疗效。
　　患者需在辅助AI治疗期间或之后12个月内出现复发，或在AI一线治疗期间出现疾病进展。结果显示，氟维司群＋Buparlisib组的PFS显著优于氟维司群组（6.9个月比5.0个月，HR=0.78，P＜0.001）。
　　存在ctDNA PIK3CA突变的患者中，氟维司群＋Buparlisib较氟维司群单药能显著改善PFS（7.0个月比3.2个月，P＜0.001）。其他正在进行的PI3K抑制剂（如Alpelisib、Pictilisib）研究均采用了靶向药物联合氟维司群的研究方案，并以氟维司群作为对照药物，这些研究的结果值得期待。
　　2.mTOR抑制剂
　　近年来，针对mTOR的靶向药物获得了研发，包括双重mTORC1/2抑制剂（如LNK128、AZD2014等）和mTORC1抑制剂（如依维莫司、西罗莫司等），其中依维莫司因随机Ⅲ期研究（BOLERO-2）的阳性结果于2012年被FDA批准用于治疗乳腺癌。
　　TAMRAD临床试验是一项他莫昔芬联合依维莫司的Ⅱ期随机对照临床研究。入组的111例患者均为AI治疗后进展的患者，随机接受他莫昔芬联合依维莫司或他莫昔芬单药。主要终点指标为6个月临床获益率，联合组和对照组分别为61%和42%（P=0.045），中位PFS分别为8.6个月和4.5个月（P=0.002）。
　　BOLERO-2纳入了724例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，给予依西美坦＋依维莫司（n=485）或依西美坦（n=239）治疗。入组的均是对既往来曲唑或阿那曲唑治疗进展后的患者。
　　结果显示，依西美坦＋依维莫司组的PFS显著长于依西美坦组（研究者评估：7.8个月比3.2个月，HR=0.45，P＜0.0001），但两组间的总生存期并无显著差异（31个月比26.6个月，HR=0.89，P=0.14）。BOLERO-2的亚组分析显示，依维莫司联合治疗组的疗效与既往接受过治疗的线数以及既往是否接受氟维司群无关。
　　因此研究者建议依维莫司联合依西美坦应用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者。
图3 BOLERO-2试验PFS部分结果
　　抑制细胞增殖的效应分子
　　目前在研的CDK4/6抑制剂主要包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib，其中Palbociclib联合内分泌治疗的Ⅱ期研究（PALOMA-1）和Ⅲ期研究（PALOMA-3）近期公布了阳性结果，并且该药已被FDA批准用于乳腺癌治疗。
　　PALOMA-1纳入了165例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，比较了来曲唑＋Palbociclib（n=84）和来曲唑（n=81）作为一线治疗的疗效。结果显示，来曲唑＋Palbociclib组的PFS显著长于来曲唑组（20.2个月比10.2个月，HR=0.488，P=0.0004），但两组间的总生存期无显著差异（37.5个月比33.3个月，HR=0.813，P=0.42）。
　　PALOMA-3纳入了521例激素受体阳性晚期乳腺癌患者，给予氟维司群500mg＋Palbociclib（n=347）或氟维司群500mg（n=174）的疗效。患者为绝经前或绝经后，均于既往内分泌治疗期间出现了复发或疾病进展。结果显示，氟维司群500mg＋Palbociclib组的PFS显著长于氟维司群500mg组（9.5个月比4.6个月，HR=0.46，P＜0.0001）。
图4 PALOMA-3部分研究结果
　　表观遗传学抑制剂
　　既往基础研究显示，ER的表观遗传抑制和沉默及生长因子受体通路成分的降解是内分泌治疗耐药的重要因素。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，使得染色质结构松散，促进相关ER基因的转录，逆转内分泌耐药。
　　一项Ⅱ期随机对照临床试验评估了组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合依西美坦对比依西美坦单药在转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，联合组对比对照组，其中位PFS分别为4.3个月和2.3个月（P=0.055），中位总生存期得到显著延长，分别为28.1个月和19.8个月（HR=0.59，95%置信区间0.36～0.97，P=0.036），因此得到了美国FDA的快速审批。恩替诺特相关的Ⅲ期临床试验正在进行。
　　内分泌精准治疗展望
　　1.内分泌的精准治疗以ER/PR信号通路为核心，通过抑制ER/PR信号通路、旁路激活途径、ER共激活蛋白以及相关下游分子等多种方式，已经开始进入精准个性化治疗的时代。
　　2.氟维司群有望成为晚期或转移性乳腺癌患者一线内分泌治疗的首选方案。
　　3.基因途径的ESR1突变导致AI获得性耐药，氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择。
　　4.非基因途径上的靶向药物（mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等）联合内分泌药物治疗已取得显著临床获益，氟维司群目前已成为各类分子靶向药物联合内分泌治疗的基石
　　5.细胞生长途径上逆转耐药的新型靶向药物（HER1/2双重抑制剂、IGF-1R抑制剂和FGFR抑制剂等）也正在试验研究进行中，值得期待。
　　癌度有话说
　　癌度认为，每个明确的临床研究结果，都对未来的发展有正面影响，并帮助科学家们跨进下一阶段的研究中。
　　研究总是不断针对当下的结果做出最佳推论，并提出新的数据佐证，持续搜集更多的研究数据，超越过去的认知并得到更多新的理论。治愈乳腺癌是医学界不懈的理想和追求，我们也确实比以往更接近这一目标。
　　参考文献：
　　1、Fan L, Strasser-Weippl K, Li JJ, et al. Breast cancer inChina. Lancet Oncol. ):e279-e289.
　　2、Li J, Zhang BN, Fan JH, et al. A nation-wide multicenter 10-year () retrospective clinical epidemiological study of female breast cancer inChina. BMC Cancer. .
　　3、廖宁.超越过去的认知―2016乳腺癌内分泌精准治疗[J].《循证医学》.)：136-142.
　　4、Piccart-Gebhart MJ. New developments in hormone receptor-positive disease. Oncologist. 2011;16(Suppl 1):40-50.
　　5、晚期乳腺癌分类治疗策略. 医脉通肿瘤科. 2016.10
　　6、Zilli M, Grassadonia A, Tinari N, et al. Molecular mechanisms of endocrine resistance and their implication in the therapy of breast cancer. Biochim Biophys Acta. ):62-81.
　　注：以上观点不构成任何治疗建议，仅供肿瘤患者和家属参考。
　　癌度APP是专注于癌症相似病友检索、防癌和抗癌知识交流与分享的软件，通过癌症发生的基因突变、用药和治疗、预后康复等多个参数指标，对癌症患者的相似度进行精准的运算，为用户推荐病情和治疗相似的病友，相互交流治疗和康复经验。相似度检索算法由来自抗癌第一线的肿瘤精准医疗专家开发，具有排他性的专利保护。基因检测、靶向药物、PD-1抗体、副作用和心理调节等等，万千相似病友的经验和教训最值得信赖和参考。
　　癌度――专注于癌症患者相似度检索。度人先自度，度癌用“癌度”。
　　本文来源癌度，作者：飞宇，转载请注明来源，否则将保留追究其法律责任的权利。
欢迎举报抄袭、转载、暴力色情及含有欺诈和虚假信息的不良文章。
请先登录再操作
请先登录再操作
微信扫一扫分享至朋友圈
搜狐公众平台官方账号
生活时尚&搭配博主 /生活时尚自媒体 /时尚类书籍作者
搜狐网教育频道官方账号
全球最大华文占星网站-专业研究星座命理及测算服务机构
“癌度”是一个肿瘤病友的社交和资讯平台，帮助癌症患者查找和...
主演：黄晓明/陈乔恩/乔任梁/谢君豪/吕佳容/戚迹
主演：陈晓/陈妍希/张馨予/杨明娜/毛晓彤/孙耀琦
主演：陈键锋/李依晓/张迪/郑亦桐/张明明/何彦霓
主演：尚格?云顿/乔?弗拉尼甘/Bianca Bree
主演：艾斯?库珀/ 查宁?塔图姆/ 乔纳?希尔
baby14岁写真曝光
李冰冰向成龙撒娇争宠
李湘遭闺蜜曝光旧爱
美女模特教老板走秀
曝搬砖男神奇葩择偶观
柳岩被迫成赚钱工具
大屁小P虐心恋
匆匆那年大结局
乔杉遭粉丝骚扰
男闺蜜的尴尬初夜
客服热线：86-10-
客服邮箱：相关资源推荐
作者其它资源推荐
【PDF】醋酸甲地孕酮和进展期乳癌的一线内分泌治疗的用户评论CSCO2015殷咏梅教授：内分泌治疗晚期乳腺癌患者
导语daoyu日-20日，第18届全国临床肿瘤学大会暨2015年CSCO学术年会在厦门国际会议中心隆重召开。19日上午，医脉通小编有幸采访到江苏省人民医院殷咏梅教授，殷教授就乳腺癌内分泌治疗晚期乳腺癌患者的相关问题给出了自己的观点，详情如下： 医脉通：对于内分泌治疗得到缓解的晚期乳腺癌患者，有哪些好的治疗措施能进一步延迟至内分泌治疗耐药时间？殷教授：目前我们没有什么太多措施去延迟内分泌治疗耐药。耐药到一定的程度是没办法去阻碍，只能逆转耐药而非延缓耐药。但是，对于内分泌治疗得到缓解的这部分晚期患者，如果能够尽量延长内分泌治疗的时机就尽量地延长。NCCN指南推荐给予激素治疗敏感的患者三次内分泌治疗的机会。一旦出现进展，可以选择更换药物的处理方式。绝经后晚期乳腺癌患者首先选择AI进行一线内分泌治疗，若患者未用过TAM也可选用TAM，但AI的疗效优于TAM。其他药物如大剂量氟维司群可用于AI或TAM失败的患者二线内分泌治疗。如果在内分泌辅助治疗期间失败的患者，可以选用大剂量氟维司群，或者mTOR通路阻滞剂。总之，我们只能在患者出现耐药以后做解救处理，或者是更新药物，但是目前尚不能延缓耐药。医脉通：mTOR抑制剂在逆转内分泌治疗耐药和患者的疾病无进展时间方面疗效如何？殷教授：mTOR阻滞剂在内分泌治疗耐药方面的研究，可以从BOLERO-2临床试验得到结论，该研究提示非甾类芳香化酶抑制剂进展后，换成甾类芳香化酶抑制剂依西美坦联合依维莫司，无论是从PFS还是OS方面，都优于依西美坦。PI3K－AKT－mTOR信号通路目前认为是和内分泌治疗耐药密切相关，mTOR阻滞剂依维莫司能够逆转内分泌治疗的耐药，尤其在AI辅助治疗期间治疗失败的患者，采用依维莫司PFS可以长达15个月。
------分隔线----------------------------
下一篇：没有了
什么值得买？
[爱心救援]&让妈妈可以早点回家！&让妈妈早点回家&&&这是个...
绿叶枯了，繁华落了，金秋时节就这样在不知不觉中来了，很多人都知道秋季是一个最适宜...
国庆特别奉献：美国梦？中国梦？，
暨南大学学生会第三届第二任期珠海校区执行委员会成员名单 部长级及干事 公示如下，
关于我们：1这里有个地方让你施展才华－不读不快梦想基金征文活动 点击文末左下角阅读...
?记者拨打: 总部专线010~ 中奖服务电话证实到! 王经理 _进行确认!以免上当受...
点击题目下方我知女人心，一键关注本账号我知女人心每个女人的内心都有一段不想提及的...
吸收正能量&传递正能量更多资讯关注艾嘉缘生活频道：wxajy3133教育孩子总会遇到...
户型：两室两厅一厨一卫　　面积：88平米　　设计风格：美式休闲风格　　新房到手后就...
请点击上面　　免费订阅！温馨提示：问题：亲是不是你看到好的文章后，想收到更多的文...
每次长假来临前我们都神往"世界那么大"，去了之后多半只会抓狂"人咋那么多"，明知路上...
节日的由来日，中华人民共和国中央人民政府成立典礼，即开国大典，在北京...
&覆盖公司五大信息公众平台，权威发布最新最全最前沿的资讯，用专业帮你答疑解惑...
　　　　一天收到至少十条这样的微信：　　"天气凉了，注意穿衣服，健康最重要……本...}