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肌萎缩侧索硬化症病因学研究进展
&&& 肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动神经元变性疾病，常在病后3～5年内死亡。多数国家ALS的患病率为5／10万～7／10万，高的可达40／10万，太平洋关岛地区为该病的高发区，我国尚无较准确的统计资料。发病年龄（成人型）20～80岁，平均57岁，男患者倍于女性。据Mulde等统计，约5％～10％的ALS为家族性，称为家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS），多呈常染色体显性遗传，亦有少部分呈常染色体隐性遗传。散发性和家族性病例的临床表现相似，只是家族性病例起病年龄多早于散发性。近年有报道儿童期起病者，平均发病年龄约为8岁，最小者仅为9个月，儿童期起病者多为常染色体隐性遗传，但其寿命可较长。ALS及FALS的诊断目前主要依赖临床表现及家族史（FALS），辅助检查中肌电图是较为重要的指标。该病目前尚缺乏有效的治疗方法。本病病因至今尚未明了，为此提出了多种可能的病因学说，涉及病毒感染、遗传因素、环境因素及免疫因素等，但这些学说均非结论性，不能很好解释本病发病机制。
　　1 病毒感染学说
　　很早就提出慢病毒感染学说，但由于始终无确切证据证明ALS病人神经系统内存在慢病毒而几乎被放弃，1985年后该理论再度被提出。脊髓灰质炎病毒对运动神经元有特殊的选择性，似提示ALS可能是一种非典型的脊髓灰质炎病毒感染所致，但至今尚无从病人脑脊髓组织及脑脊液中分离出脊髓灰质炎病毒包涵体的报道。亦有提出人类免疫缺陷病毒（HIV）可能损害脊髓运动神经元及周围神经引起运动神经元病。在动物实验中，应用ALS病人脑脊液组织接种至灵长类动物，经长期观察，未能复制出人类ALS的病理改变，未能证明ALS是慢病毒感染所致。
　　2 中毒学说
　　某些金属如铅、铝、铜等对神经元有一定的毒性。在某些ALS的高发地区水及土壤中的铅含量增高。以铅等金属进行动物中毒实验，发现这些动物可出现类似人类ALS的临床及病理改变，只是除有运动神经元损害外，尚有感觉神经等的损害。此外，在有铜／锌超氧化物歧化酶（Cu／Zn－SOD即SOD－1）基因突变的FALS病人中，由于SOD酶的稳定性下降，体内可能产生过多的Cu和Zn，这些贮积的金属成份可能对神经元有毒性作用。而总的来说，目前尚无足够的证据说明人类ALS是由这些金属中毒所致的。
　　3 自身免疫学说
　　早在60年代就发现ALS患者血及脑脊液中免疫球蛋白的异常增高，使人们注意到ALS与免疫异常间的关系。近期Duarte等还发现病人血清单克隆免疫球蛋白较正常人明显升高。Zavalishin等也证实ALS病人的血清及脑脊液中有抗神经元结构成份的抗体存在，且脑脊液中的含量高于血清。目前研究较多的是ALS与抗神经节苷脂抗体间的关系，神经节苷脂为嗜酸性糖脂，是神经细胞的一种成份，对神经元的新陈代谢和神经元的电活性起调节作用。采用不同技术，报道约10％～15％ALS患者存在有此抗体，这些患者多为下运动神经元受损明显的患者，且研究显示此抗体滴度似乎与病情严重程度有关，但不能证实ALS与抗体的因果关系。
　　新近还发现ALS病人血清中尚有抗钙通道抗体存在。Smith等在动物实验中发现，75％ALS病人血清IgG能与兔L－型通道蛋白起抗原抗体反应，其强度与ALS病程进程呈正相关。Kimura等也发现ALS病人IgG能特异性地与电压依赖性钙通道亚单位a1亚单位结合。以上实验都证实了ALS病人血清中存在抗电压依赖性钙通道的抗体，此抗体不仅能影响电压依赖性钙通道，还能改变激动剂依赖性钙通道及钙依赖性神经递质的释放。
　　在细胞免疫方面，亦有报道ALS患者CD3、CD8及CD4／CD8比例异常，但对此方面尚无统一的结论。
　　4 兴奋性氨基酸（EAA）学说
　　检测ALS病人脑组织中谷氨酸含量明显下降，但脑脊液中谷氨酸及天门冬氨酸的水平升高，ALS病人脑组织的突触小体中谷氨酸也有下降，这些发现提示EAA可能与ALS发病有关。Volterra等在体外培养的大鼠皮层星形细胞中，发现氧自由基可抑制谷氨酸摄入，他认为活性氧自由基的形成和EAA系统功能失调在ALS的神经元损伤方面起着重要的作用。
　　5 遗传学说
　　目前对遗传学说的研究较为广范和深入，其中包括了核酸异常学说。Siddiqe等以微卫星DNA标记对6个FALS家系进行遗传连锁分析，将FALS基因定位于21号染色体长臂。已确认此区主要包括了SOD－1、谷氨酸受体亚单位GluR5、甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶四种催化酶基因，现今认为FALS的发病与SOD－1基因突变关系密切，约20％～50％FALS是由于SOD－1基因突变所致。至今有关FALS发病与SOD－1基因突变的报道中已列出了16种不同的SOD－1点突变。在Deng等的报道中，最常见的SOD－1基因点突变位于外显子1号上GCC→GTC（丙氨酸→缬氨酸），这在其研究的8个家系中均有发现，另外还有其他14个点突变位于外显子2、4和5号上，但均较少见。SOD－1基因突变所致的FALS患者，其红细胞内的SOD－1活性下降约50％～60％，而FALS基因携带者（症状前患者）红细胞内SOD－1活性也明显降低。在日本对2个FALS家系的研究中发现患者红细胞内SOD－1活性下降仅20％，且临床症状进展缓慢，存活期也较长，经分析其SOD－1基因点突变较特殊，为组氨酸→精氨酸置换，。另外除红细胞内SOD－1活性下降外，淋巴母细胞及脑组织中SOD－1活性也降低。针对散发型ALS（SALS）是否与SOD－1基因突变有关，各研究结果不一，Jones等检测发现有7％（4／57例）SALS有此基因突变，而Bowling等检测11例SALS患者SOD－1活性无明显变化。
　　转基因鼠的培育成功更进一步证明了SOD－1基因突变为FALS的致病基因，Gurney等将人类FALS突变的SOD－1基因转移至鼠，这些转基因鼠在第3～4个月开始出现类似人类ALS的症状，并在四周内死亡。病理检查发现，受累小鼠的脊髓内运动神经元广泛缺失，而非运动神经元受累轻微，这与人类ALS病理特征相似。从而肯定了小鼠运动神经元的损伤与SOD－1基因突变的关系。
　　SOD－1基因编码中有5个外显子，基因产物是一种由153个氨基酸组成的金属酶，该酶的主要功能为对体内过氧化阴离子有解毒作用。SOD－1基因发生突变时可致机体自由基内环境稳定的变化及对自由基解毒能力下降。Couratier等报道用ALS病人的脑脊液加入神经细胞培养基中，24小时后神经细胞生存率仅为47％，而对照组用正常人的脑脊液，生存率为80％。Rothstein等应用ALS病人血清进行神经细胞培养同样也发现病人血清具有细胞毒性作用，这种毒性在加入增强细胞内抗氧化能力的药物（如N－乙酰半胱氨酸）后可被中和，并使已开始发生凋亡（apoptosis）的神经细胞出现逆转，这反映出SOD－1活性降低对神经元的存活是不利的。
　　SOD－1基因突变所致的细胞毒性作用可能与SOD－1酶不稳定性有关，此可加速体内毒性物质的聚积，并可能产生对神经细胞的高亲和力，从而加重对神经细胞的损害。但此不足以解释运动神经元损害以及中年后发病等等。有人提出SOD－1基因突变致基因产物的结构改变，使之产生新的蛋白功能，即所谓的“功能的获得”（gain－of－function）理论，但对这种具有“新”功能的蛋白质的作用尚有待进一步研究明了。
　　另外，近年来对神经微丝（neurofila-ments）与ALS发病间的研究正逐渐受到重视。Hirano等曾指出，无论是散发性或家族性ALS的神经元胞体及轴索内均有神经微丝的蓄积。为此，Figlewicz等研究发现，部分ALS患者的神经微丝的重链基因组DNA存在有两种不同的突变。Lee等动物实验表明神经微丝轻链基因点突变时，可复制出人类ALS的临床病理特征。众所周知，运动神经元较一级神经元大，且轴突极长，所以此细胞内的细胞骨架蛋白对维持运动神经元的正常生存较重要，此骨架蛋白功能异常，似可致运动神经元易损性增加。
　　综上所述，虽然ALS的病因有多种学说，但任何一种都不能很好解释ALS的发病特点，可能是几种因素的综合作用，亦不能排除还有其它因素作用。新近研究揭示出SOD－1基因突变与FALS间的联系最具振奋性，为最终揭示ALS病因提供了线索。
关于患者来京就医的提醒
　　北京市卫生局及公安部门提醒：近来北京各大医院周围存在着大量的医托，请外地来京患者不要轻易上当。而且有些不良医院（包括一些借部队医院的名义）利用外地患者来京求医心切的心理，进行行骗，不负责任的乱开处方，乱做检查，乱做治疗，而且声称，能包治此病，患者不明就里，就上当受骗了。
　　在此，我们温馨提示大家：得了病不紧，重要的是要选对医生，选对疗法。由于每个人的病情有所不同，所以，治疗方案不可能千篇一律。中医治病讲究的是整体治疗的概念，需要纯熟地运用中医理论辩证论治，而不是头痛医头，脚疼医脚的问题。中医上的痿证，包括了现代西医界定的“重症肌无力”、“肌无力”、“肌肉萎缩”、“运动神经元”、“肌营养不良”、“侧索硬化症”、“多发性硬化症”等相关疾病，相对其它疾病，即便是很多医生，对痿证也是一知半解，更谈不上治疗了。所以，希望来京就医的患者，多提高警惕，上当受骗事小，耽误了病情事大。中医在治疗痿症上具有明显的优势，我院治疗本病58235例，1个月为1疗程，一般治疗6个疗程。结果：显效58200例，有效58000例，效差150例，无效50例，总有效率为97.3%，治愈率86.3%。由于痿症病人的病程很长，我们只观察了近期疗效．今后需长期随访，确定远期效果。肌萎缩侧索硬化症免费咨询电话：010-
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（1山东省昌邑市人民医院特检科　青岛市海慈医疗集团脑电图室& 266033）
【中图分类号】R685【文献标识码】A【文章编号】（2-02
【关键词】肌萎缩侧索硬化症（ALS）& 神经电生理
&&&&&&& 肌萎缩侧索硬化症（ALS）的电生理学诊断用的一直都是Lambert的诊断标准（1969），但临床确诊的ALS，初次肌电图检测未必都能完全满足此标准，在增加电生理内容后发表的EI& Escorial诊断标准，明确了电生理学诊断在ALS诊断中的价值：凡是临床经过及神经病学所见疑为ALS的患者，必须施行电生理学检查，其目的是：
&&&&&&& ①对临床上有障碍的肌肉，确认其是否为下运动神经元损害；
&&&&&&& ②对临床上正常的肌肉，检查其是否存在下运动神经元损害；
&&&&&&& ③排除其他疾病。
&&&&&&& 注：ALS的Lambert的电生理诊断学标准是：
&&&&&&& ①感觉神经传导检查正常；
&&&&&&& ②运动神经传导速度检查：从损害轻的肌肉记录，正常；从损害重的肌肉记录，不慢于同年龄组正常平均值的70%；
&&&&&&& ③上肢肌、下肢肌或上/下肢肌以及球肌出现纤颤、束颤电位；
&&&&&&& ④运动单位电位计数减少，时限及波幅增大。
&&&&&&& 1 针电极肌电图检查
&&&&&&& 为证明ALS核心所见之一的下运动神经元损害，必须做针极肌电图检查，其发现可认为是临床神经病学所见的延长。
&&&&&&& 下运动神经元损害的肌电图所见：
&&&&&&& ⑴活动性失神经所见：
&&&&&&& ①纤颤电位；
&&&&&&& ②阳性正锐波
&&&&&&& ⑵慢性失神经所见：
&&&&&&& ①大型运动单位电位（长时限多相电位，有时伴高波幅）；
&&&&&&& ②10Hz以上高频放电，伴干扰波型减弱（有上运动神经元损害时，则放电频率在10Hz以下）；
&&&&&&& ③运动电位电位不稳定。
&&&&&&& 若有束颤，提示ALS。
&&&&&&& 肌电图异常的肌肉若记录到长时限多相运动单位电位时，诊断价值很高。
&&&&&&& （EI& Escorial修正后诊断标准，引自（日）临床神经生理学，1-459）
&&&&&&& 1.1下运动神经元损害的确认
&&&&&&& ALS的病理特征是运动单位数目急速减少，针电极肌电图对此反映的是：
&&&&&&& ①静息状态下有纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位；
&&&&&&& ②轻收缩时运动电位电位时限增宽、波幅增大、多相波增加；
&&&&&&& ③重收缩时呈现单纯相。
&&&&&&& 1.2广泛性肌电图异常
&&&&&&& ALS时针极肌电图的广泛异常是特征性的，别的疾病不会如此。但在临床症状未全部出现的患病初期，广泛性异常未必出现，电生理诊断有困难。不同被检肌存在差别，这与临床症状和神经学所见存在部位差别相对应，重要的是要按ALS诊断标准选择被检肌。
&&&&&&& 1.3被检肌选择
&&&&&&& EI& Escorial修正标准建议将全身分为4个平面（脑干部、颈部、胸部和腰骶部）分别进行评价。脑干平面可选舌肌和胸锁乳突肌，颈髓平面可选肱二头肌和第一骨间肌，胸髓平面可选T10椎旁肌，腰骶髓平面可选胫前肌和腓肠肌内侧头等。
&&&&&&& 2 ALS的神经传导检查
&&&&&&& ALS时神经传导检查的目的在于排除周围神经病等其他疾病，而不是为证明ALS。从ALS病理来看，末梢神经传导检查的异常原则上限于运动神经，感觉传导应保持正常。
&&&&&&& 3 鉴别诊断的重要性
&&&&&&& 针极肌电图所见与ALS类似的疾患，有脊髓性肌萎缩症、脊椎病变所致脊髓神经根损害及多发性肌炎等，可参考是否有运动单位数目减少，失神经电位以及随意收缩时的干扰程度等加以鉴别。神经传导检查，可鉴别许多末梢神经损害。糖尿病性神经病是发病率高的疾病，有时合并于ALS，解释应慎重。
&&&&&&& 4 发病早期的电生理诊断
&&&&&&& ALS发病极早期，临床上常见束颤、力弱、痛性痉挛和肌萎缩等。这些症状从神经根分布来看，呈多发性时应疑ALS，而局限于单一神经根的症状则很难考虑ALS，应考虑其他原因。当疑为极早期ALS同时又无末梢性神经病证据时，肌电图是最重要的检查，因有可能在临床上看起来正常的肌肉发现广泛性神经源性变化。
参 考 文 献
[1]中华医学会神经病学分会.肌萎缩侧索硬化的诊断标准（草案）[J].中华神经科杂志，）：190.
[2]王维治主编.神经病学.第五版.北京：人民卫生出版社，.
[3]王琦.ACL患者临床与肌电图特点分析.临床神经电生理学杂志：-343.
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肌萎缩侧索硬化症中医诊治现状
肌​萎​缩​侧​索​硬​化​症​中​医​诊​治​现​状
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作者:李医生
& & & &&石家庄民生中医院高主任：运动神经元疾病，有的患者就会叫神经元性损伤，其实这两个概念是不一样的。我们为什么首先把这个概念跟大家说一下呢？国内把肌萎缩侧索硬化和运动神经元病现在在混用，在其他国家也是这样。实际上早期英国基本上是用运动神经元病这个名词，美国是用肌萎缩侧索硬化这个词。肌萎缩侧索硬化这个词最初是由法国一个医生命名的，在这两个总的称呼下，有时候包括进行性肌萎缩、原发性侧索硬化和进行性球麻痹这么几个类型，实际上这三个类型都会进展到肌萎缩侧索硬化这个类型里面来，这就是我们所谓运动神经元病或者肌萎缩侧索硬化。
&&& 但是很多时候我们在临床上提到运动神经元病不是指这些病中的一种，我们指的运动神经元疾病是个大的概念，包括以下疾病：
& & 1）、脊髓性肌萎缩，这个病成人以后会有一些发病，但是发病比较少，多半是儿童的疾病；
& & 2）、痉挛性截瘫，也说是没劲，没力气，实际是肌张力增高，行动不便，未必有肌萎缩；&
& & 3）、多灶性运动神经病，包括平山病、包括肯尼迪病和一些周围神经病，尤其是我们说的腓骨肌萎缩症的脊髓型，这段时间我们在门诊也碰到不少，实际上它是一个腓骨肌萎缩症，但是它的表现形式容易和前面的这些疾病混淆，这实际不属于我们现在要说的肌萎缩侧索硬化或者运动神经元病。
& & 那么，肌萎缩侧索硬化本身是什么呢？实际上，它是上运动神经元和下运动神经元病损伤之后，导致包括球部（所谓球部，就是指的是延髓支配的这部分肌肉）、四肢、躯干、胸部腹部的肌肉逐渐有无力和萎缩，它起病是很慢的，突然发病都不是因为这种病，多数是由于呼吸衰竭出问题，它的发病率是1.5%，患病率是4%&6%，所以中国要算起来应该是6&8万人，我们有时候宣传说我们有20万人，指的是运动神经元疾病这么一个概念。相对来讲的话，男性会更多一些，平均的起病年龄统计的差别比较大，通常是50岁到65岁之间，这个平均数据有的资料讲是55岁，有的资料讲是60岁，基本上50岁到65岁之间是发病的高峰，大部分病人存活3年半，一般在5年以后有20%人存活。从这一点看，确实这个病确实是比较残酷的病。
& &为什么说叫它叫运动神经元病呢？这是比较简单的一个说明运动神经系统的图（图示），这是运动皮层，往下是皮质脑干束和皮质脊髓束，这儿的运动神经元会发出轴突这么一个结构，支配到脑干，支配到脊髓。在延髓和脊髓这儿的神经元，我们叫下运动神经元，它会发出纤维支配肌肉，从脊髓前角会发出支配肌肉，我们在体内就是这两组运动神经元，一种是皮层的运动神经元，一种就是下神经元，下神经元包括脑干，尤其是延髓部的，还有脊髓部的，运动神经元出了问题，所以叫运动神经元病，这是这么一个概念。
& &以上只是专家的简单介绍，如您有这方面的困扰，不妨告诉我们，我院专家将竭诚为您提供最专业最有效的帮助。你可以拨打免费专家热线：400- 进行咨询，也可点击在线专家直接交流。石家庄民生中医院祝您健康平安！
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