叶酸在胚胎期、出生后以及成人期都非常重要，叶酸缺乏会导致多种疾病的发生。近年来，随着国内外相关文献报道，叶酸代谢过程中的关键酶亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶还原酶的基因存在多态性，导致个体存在叶酸代谢障碍，由此，对于5-甲基四氢叶酸的开发研究成为关键。本文对叶酸及其代谢过程进行综述，并介绍了活性叶酸及天然化叶酸的研究进展。1、叶酸的分类及5-甲基四氢叶酸的活性特征按照来源可以分为天然叶酸和合成叶酸，按照活性可以分为非活性叶酸和活性叶酸。非活性叶酸就是本身没有生理活性的叶酸，专指合成叶酸。与之相对应，活性叶酸就是本身具有生理活性的叶酸，可以直接被吸收利用。活性叶酸指的是一组物质，包含二氢叶酸、四氢叶酸、5,10-亚甲基四氢叶酸、10-甲酰基叶酸以及6S-5-甲基四氢叶酸等，6S-5-甲基四氢叶酸是其中活性最强的叶酸形式，是人体生命活动必须的基础物质，是合成叶酸活性化代谢的关键产物，也是天然叶酸中的主要成分。1.1天然叶酸与合成叶酸的关系1.1.1 天然叶酸天然叶酸主要是指天然存在的叶酸，主要来源于食物的膳食叶酸。1931年，英国旅印度医生露西-威尔斯发现，酵母或肝脏提取液能够改善妊娠妇女的巨幼红细胞性贫血症状，因此认为该提取液中含有某种抗贫血因子，首先确定为叶酸。接着，人们陆续在酵母和肝脏中发现了这类物质。1941年，美国学者米切尔从菠菜叶发现了同样的成分，并将其命名为叶酸（FOLATE），这是人类最早对叶酸存在的认定，也是天然叶酸的原型物质。但是由于天然叶酸的性质非常活泼，并且迅速降解，很难提取获得，也就枉谈叶酸产品。因此，在当时的条件下，除了直接食用，人们无法提取和使用叶酸产品。1.1.2 合成叶酸1945-1946年美国科学家安吉尔在Lederle试验室设计并成功合成了一个叶酸类似物-蝶酰单谷氨酸，被称作FOLIC ACID，以区别于天然叶酸FOLATE。它是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸基团组成的一种水溶性B族维生素。也就是目前国内市面上称为叶酸的物质，该叶酸没有活性，但可依赖人体酶系统转化成5-甲基四氢叶酸，从而被人体吸收利用，如果该转化系统出现问题，则会影响人体的吸收利用。这种人工合成的叶酸非常稳定，方便制备，且价格低廉，可以工业量化生产，尽管其存在应用人群的局限性，但是仍然作为目前市场叶酸补充剂的原料来源之一。在我国，由于翻译的原因，FOLIC ACID和FOLATE经常容易被混为一谈，统称叶酸，但是从分子结构和产品特质上看两者有本质的不同，这种不加区别地混淆概念和偷梁换柱的做法实际上是不科学的。所以，叶酸本来应该是指天然叶酸，而合成叶酸则是天然叶酸的替代品。1.2 非活性叶酸与活性叶酸的关系非活性叶酸一般是指本身不具备活性的合成叶酸，活性叶酸一般是指不经过代谢即具有活性的6S-5-甲基四氢叶酸。两者是具有不同的生物学特征化学物质，存在较为密切的关系。参见图 1。点击查看大图合成叶酸经过肠道吸收以及在向组织转运的过程中，被二氢叶酸还原酶还原成为二氢叶酸；继而还原成为四氢叶酸。四氢叶酸是一碳单位的传递体，容易接受或脱离一碳单位（甲基，次甲基，亚甲基，甲烯基）参与DNA修复和其他功能。四氢叶酸加甲基后变为10-甲酰四氢叶酸，之后在10-甲酰四氢叶酸脱氢酶下变为5,10-亚甲基四氢叶酸再经过亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）作用下形成6S-5-甲基四氢叶酸。1.2.1 合成叶酸活性化叶酸的大规模应用也逐渐暴露出一些问题。主要是由于存在较大比例的叶酸代谢障碍基因型，这部分人从合成叶酸中受益有限。其次，服用合成叶酸人群存在不同程度的未代谢叶酸暴露，带来了一些新的问题。另外，因为即使叶酸代谢正常的人，每天通过代谢合成叶酸得到的活性叶酸的量是很有限的，所以获得的收益也有限。为了解决上述问题，制造活性叶酸势在必行。1965年，人们成功地合成并上市了混旋的5-甲基四氢叶酸钙，该产品只有一半具备生理活性且不稳定。2000年，科学家们通过采用形成稳定结晶的办法一举解决了活性叶酸不稳定的问题，制造了6S-5-甲基四氢叶酸钙（I晶型）。这项关键技术，是合成叶酸活性化技术成熟的标志。点击查看大图6S-5-甲基四氢叶酸钙的量产，标志着叶酸补充进入了活性叶酸阶段。与非活性的合成叶酸相比，6S-5-甲基四氢叶酸钙具有三种特性：（1）安全性：活性叶酸是人体内源性的基础物质，所以不会引起过敏等不良反应。欧美国家超过十年的长期应用实践表明，人工制造的活性叶酸只要足够稳定，足够纯净，即可媲美内源性的活性叶酸。（2）有效性：6S-5-甲基四氢叶酸钙在有效性方面优于合成的非活性叶酸（FOLIC ACID），这是因为合成的非活性叶酸需要经过体内叶酸代谢酶转化为 5-甲基四氢叶酸后才能被利用。但是由于这一关键代谢酶的基因突变导致其基因类型不同，造成部分人群将非活性的合成叶酸转化为活性叶酸的能力降低，导致叶酸代谢障碍，影响叶酸在体内发挥正常的生物学效应。而6S-5-甲基四氢叶酸钙由于不受叶酸代谢酶转化的影响，可以被所有人直接吸收和利用，不受人种和地区限制，故对于叶酸代谢障碍人群而言，使用活性叶酸具有更加广泛的有效性，是补充叶酸的更好选择。（3）剂量保证性：通过非活性叶酸在体内转化能够获取的活性叶酸剂量是有限的，且因不同的人群（基因型）而异。而直接摄入活性叶酸不存在体内转化环节，可以保证摄入剂量迅速吸收从而获得所需要的准确剂量。1.2.2 天然化叶酸起源于西方的叶酸活性化进程历时50 年，成功解决了叶酸代谢障等带来的种种问题。与西方同行相比，中国的活性叶酸开发起步较晚。但是，中国科研工作者在独立解决稳定性问题之后，获得了性能更加优良的天然化叶酸：6S-5-甲基四氢叶酸钙（C晶型），并将其应用目标定位于满足安全需求更高的孕婴群体，所谓天然化叶酸是指不仅产品分子结构要与天然叶酸的关键成分相同，而且其安全性也要达到或者接近天然叶酸的水平。天然化叶酸首先是活性叶酸，是活性化叶酸的迭代升级，因为其去除了重金属和基因毒性原料；将总杂质和存在安全隐患的工艺杂质JK12A控制在现有技术可以达到的最低水平，且不得检出安全隐患较大的杂质。经过权威部门研究证明，天然化叶酸达到了实际无毒性材料的水平。该质量标准于 2017年被国家卫计委以13号公告批准生效。在活性叶酸领域我国实现了弯道超车，后来者居上。按照该标准生产的产品已经服务于千万欧美用户，被称为地球上最纯净的叶酸。点击查看大图2、叶酸代谢过程及相关影响因素2.1叶酸代谢过程是影响其生物特征的关键环节膳食叶酸，主要存在于肝脏、谷物、豆类、深绿的叶类蔬菜、橙类水果和鸡蛋中。膳食叶酸的主要成分是6S-5-甲基四氢叶酸与多聚谷氨酸盐和单聚谷氨酸盐的复杂混合物。该物质被摄入人体后，首先由体内相应的水解酶将膳食叶酸的多聚谷氨酸水解为单谷氨酸，才能被吸收和利用。非活性的合成叶酸在体内的主要代谢历程如下：在肠道吸收以及在向外周组织转运的过程中，合成叶酸被二氢叶酸还原酶还原成为二氢叶酸；二氢叶酸继续被二氢叶酸还原酶还原成为四氢叶酸；四氢叶酸再被转化为 5,10-亚甲基四氢叶酸；5,10- 亚甲基四氢叶酸最后在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的催化作用下形成6S-5-甲基四氢叶酸，参与两个关键的代谢途径：甲基化过程和DNA合成。通过上述代谢过程，非活性的合成叶酸才能转化为具有生物活性的5-甲基四氢叶酸。点击查看大图从上述代谢过程可以看出：叶酸要成为活性叶酸需要经过三步酶解，才能转化为被人体吸收利用的活性形式，天然膳食叶酸需要水解掉多聚谷氨酸基团才能被吸收利用，而只有6S-5-甲基四氢叶酸可以直接被吸收利用。2.2叶酸代谢酶的基因型是影响叶酸代谢的关键因素叶酸代谢过程依赖于人体的酶系统。人体内有多种酶参与了叶酸的转运和代谢，包括5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶还原酶（MTRR）等。这些酶基因在自然人群中都存在多态性，其单个位点的碱基突变即可引起其酶活性的改变，造成叶酸代谢的异常，最终导致体内活性叶酸水平降低和同型半胱氨酸水平（HCY）升高，引发多种疾病。现在，通过基因检测可以确认不同叶酸代谢酶的变异状况，判断其是否存在叶酸代谢障碍，从而有计划地制定相应对策，弥补其不足。目前主要检测下述三个酶的改变。参见表 5。点击查看大图3、叶酸代谢障碍及危害3.1叶酸代谢酶基因型异常是导致叶酸代谢障碍的主要原因叶酸代谢酶基因多态性可致叶酸代谢障碍，如上所述，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶一般分为三种基因型。具有 MTHFR 667TT基因型的人，其叶酸代谢酶活性只有正常人的三分之一甚至更低，使叶酸在体内的转化难以顺利进行。MTHFR 677TT基因携带者被称为叶酸代谢严重障碍，MTHFR 677CT基因携带者被称为叶酸代谢中等障碍。这些基因型，不仅导致叶酸利用能力低下，而且容易发生某些疾病。3.2 叶酸代谢酶基因型异常导致活性叶酸缺乏引发多种疾病国内外文献报道，MTHFR的基因多态性不仅可导致新生儿神经管畸形，而且与先心病、唐氏综合征等多种新生儿缺陷有密切关系。同样，叶酸代谢酶异常还与心脑血管疾病（如高同型半胱氨酸血症、脑卒中、阿尔兹海默症）、精神神经系统疾病（如精神分裂症、抑郁症、自闭症）、肿瘤（如结直肠癌、肺癌、乳腺癌）相关，此外，它还会影响糖尿病及其并发症，引起糖尿病微血管病变。4、6S-5- 甲基四氢叶酸钙具有纠正叶酸代谢障碍的独特优势从原料生产角度看，由于核心技术门槛很高，自2000年结晶型6S-5-甲基四氢叶酸钙上市以来，该产品一直由德国默克公司独家供应，而且只供应欧美市场，为欧美国家出生缺陷的下降作出了显著的贡献。直到2012年，国内公司首次突破其专利技术，建立了具有独立知识产权的叶源酸牌6S-5-甲基四氢叶酸钙C晶型（天然化叶酸）的生产线，使得高品质的活性叶酸补充成为可能，目前天然化叶酸已经被国家卫计委批准为食品添加剂新品种6S-5-甲基四氢叶酸钙不仅具有很高的稳定性，还具有在介质中瞬间达到溶解平衡的特点，提高了生物利用度。更重要的是，作为关键专利，叶源酸筛查并去除了所有有害杂质，产品更稳定，更纯净，生物利用度更高，达到了极致安全和有效的目标，对关键人群（叶酸代谢酶障碍），尤其是对毒性风险特别敏感的孕妇及婴儿具有非常重大的意义。因此，天然化叶酸将对上述由于MTHFR基因突变导致的多种疾病（如出生缺陷、高同型半胱氨酸血症及其引起的高血压及脑卒中）具有良好的预防保健和治疗作用。5、结语叶酸代谢酶（MTHFR）基因多态性影响了非活性的合成叶酸（FOLIC ACID）在人体内的代谢过程，使其无法转化为可以被人体利用的活性叶酸——5- 甲基四氢叶酸，这不仅可导致活性叶酸的缺乏，引发诸如新生儿出生缺陷、心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、精神神经系统疾病等。而且，未代谢的叶酸残留体内还会对人体健康产生不良影响，造成危害。相反，具有活性的 5- 甲基四氢叶酸由于不受叶酸代谢酶基因多态性的影响，可直接被身体吸收利用，所以适用于各种人群。而天然化叶酸则是补充 5- 甲基四氢叶酸的最佳选择，在多种疾病预防和治疗中发挥重要作用。}

有条件的最好先去妇科做叶酸遗传多态性检测，如果结果显示有基因缺陷，需要直接补充活性叶酸（第三或四代）而不是几块钱的非活性叶酸（第一代），不然吃了也等于白吃，还可能出现问题中的风险点：代谢不掉的合成叶酸会变成UMFA，UMFA会抑制真正有益的5-甲基四氢叶酸进入母乳[1]几种叶酸在身体里的代谢关系，点击可放大详细参考：第四代叶酸目前是被官方认可的营养强化剂^Rachael P , Robichaud André, Arbuckle T E , et al. Total folate and unmetabolized folic acid in the breast milk of a cross-section of Canadian women[J]. American Journal of Clinical Nutrition(5):1101-1109.}