“我们缺的不是希望，而是等待希望的时间。”
来源 | “医学界”公众号
2022年9月22日，《新英格兰医学杂志》发布的一项3期临床试验结果显示，一种创新的基因药物tofersen减缓、甚至逆转了一些渐冻症患者的病程进展。
“我可以脱离拐杖在屋里走动，停止一些止痛药的使用。”68岁的Les Wood是试验的首批参与者，至今他已身患渐冻症10年。
Les Wood治疗后在家中独自行走
渐冻症，即肌萎缩性脊髓侧索硬化（ALS），因物理学家斯蒂芬·霍金罹患而广为人知。霍金在21岁时确诊，直至逝世前和病魔斗争了55年。但他是一个特例，渐冻症患者的平均带病生存期只有3至4年，不到10%能活过10年。
2012年确诊为渐冻症后，Les Wood便失去了工作的能力，连带放弃职业生涯的还有他的护士妻子。作为一种退行性神经系统疾病，罹患渐冻症的人全身肌肉会逐渐萎缩，失去自主行动能力，后期还会出现吞咽困难、直至呼吸衰竭、死亡。
一个原本健康的人，就像是被时间逐渐冻成了冰块。一些统计数据表明，全球约有50万渐冻症患者。
目前，渐冻症的病因和发病机制尚不明确，但大约有2%的患者被认为是由SOD1基因突变，产生毒性蛋白造成的神经损伤引起。而Les Wood正是这2%。
2016年，作为首批入组的患者，Les Wood坐着轮椅参与了tofersen的临床试验。研究人员共招募了108名SOD1基因突变的渐冻症患者，药物组每个月要进行一次腰椎穿刺，针穿过脊柱的骨头之间，将药物直接注入脊髓液中。
最初为期6个月的试验结果并不理想。药物组和安慰剂组在相关疾病评分、活动能力和肺功能上并无显著的临床学差异。
但试验同样发现，相比安慰剂组，药物组患者脑脊液中的SOD1蛋白总浓度显著降低。基于这一有希望的迹象，研究人员延长了给药周期——63名药物组患者继续用药至12个月，另外32名安慰剂组患者则从头开始用药。
最后评估时发现，对于治疗前“疾病进展缓慢”的患者，1年治疗后肌肉力量有所改善，总体疾病严重程度保持稳定。而对于“疾病程度较重”的患者，肌肉功能下降的速度也明显减缓。
同时，越早用药，治疗取得的效果也越明显。除Les Wood外，另一名接受治疗的患者表示，已经能再次手写贺卡。
相较于6个月时消极的试验结果，研究人员分析，之所以在1年后才表现出疗效，“滞后只是反映了运动神经元愈合和产生临床表现差异所需的时间。”
不确切的疗效和患者的“救命稻草”
在过往40多年的研究中，全球只有两款药物获美国FDA批准用于治疗渐冻症，但它们都无法治愈、只能在极有限的程度上延缓渐冻症病程。其中一款药物，相关数据显示，可能只能延缓2-3个月的生存期。
稍早前，另一款渐冻症治疗新药AMX0035曾引发热议，其137人规模的临床试验显示：
安全性良好，使用3年左右仍可表现一定的生存益处。与安慰剂相比，它将死亡风险降低约44%。但在6个月的随机期间，AMX0035没有发现统计学上显著的生存差异。
但今年3月，美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会得出结论，这项研究未能提供“充分证据”，包括试验规模过小、数据缺失等，初步对该药予以否决。
业内分析，或许是因为Aduhelm的前车之鉴——Aduhelm于2021年6月7日获美国FDA批准用于阿尔兹海默病治疗，却因缺乏可信的疗效数据，让FDA备受质疑。
患者的态度则与专家截然相反。在FDA对AMX0035的上市持消极态度后，据海外媒体报道，数千封邮件发送到FDA专员办公室，他们请求FDA重新对该药物的获批进行考虑。本月，同一个委员会再次召开会议，这一次建议批准AMX0035。
与之相似，相比于其他疾病领域的大部分重磅创新药，tofersen的作用十分有限，西班牙神经退行性疾病研究所López de Munain博士表示，“改善生物标志物是一回事，而恢复或阻止疾病则是另一回事。”
某种程度上，tofersen引发关注所反映的根本原因，是渐冻症患者试图抓住一切有希望的“救命稻草”，无论结果如何，他们本就没有选择。
从源头上阻止部分渐冻症
本次的tofersen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物。
作为小核酸药物的代表之一，ASO药物的作用机制，原理上通俗理解，是通过碱基配对原则，结合靶标mRNA，抑制基因表达以阻止“坏”蛋白产生。其优势在于，理论上只要发现了致病基因，就能针对性设计相应药物，从源头上抑制疾病产生。
除tofersen外，在2021年12月发表于《自然·医学》的一项研究中，科学家还设计了另一款渐冻症ASO疗法，针对靶基因C9orf72——相比SOD1基因突变更为常见，一位患者治疗后的渐冻症功能评分和其他指标基本稳定或略有改善。
但对于渐冻症来说，相关疗法的短板也非常明显，首先是“靶基因”的局限性。
在全球的渐冻症患者中，一项数据表明，只有约20%的病例可能与遗传和基因缺陷有关。对于此次的tofersen，它仅仅适用于SOD1基因突变的渐冻症患者——约2%。
另一方面，尽管tofersen在延缓渐冻症病程上被称为“具有里程碑式的突破”，但它仍然无法实现彻底治愈。在疾病早期，这种药物阻止了进一步的神经损害，并不能产生新的运动神经元。部分受损的神经元可能需要一年，才能恢复并与肌肉组织形成新的连接。
此外，临床试验结果强调了tofersen应该在早期使用，但它更长时间的疗效和安全性数据依旧有待验证。
但该临床研究的合著者，谢菲尔德大学神经学教授Dame Pamela Shaw认为，让渐冻症变得如此可怕的是变化速度，如果能最大程度稳定疾病，就是一个巨大的成就。同时，若该药物最终被证明成功，也有助于加速类似手段基因类药物的研究进展，从机理上为渐冻症的治疗确立一个突破口。
可以看到的是，从传统的化学药、蛋白药，到如今火热的基因/细胞治疗类药物，越来越多的“绝症”有了治愈的可能。最近，科学家还开发了一种基于基因工程联合干细胞治疗的渐冻症疗法，1/2a期临床试验结果于9月5日发表在《自然·医学》。
但正如一位罕见病患儿家属此前对“医学界”称，“我们缺的不是希望，而是等待希望的时间”，对于渐冻症患者而言，可供他们等待的平均生存期，只有不到5年。
据悉，美国FDA已于今年7月接受了tofersen上市申请，并纳入优先审评资格，预计将于明年1月25日作出裁决。
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