2021年8月26日，美国FDA批准Tibsovo（ivosidenib）扩展适应症，用于治疗携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌经治成人患者。Tibsovo是首个获批用于治疗这一患者群体的靶向疗法。

此前，2018 年 7 月，FDA 批准Tibsovo上市，用于治疗复发性或难治性（R/R） IDH1突变的急性髓系白血病（AML）患者。

2019年5月，FDA批准了Tibsovo的补充新药申请，用于治疗75岁及以上、因其他合并症而无法使用强化化疗的新诊断IDH1基因突变的AML患者。

Tibsovo是一款针对IDH1基因突变癌症的强效口服靶向抑制剂。IDH1突变发生在大约13%的胆管癌患者中。IDH1是一种代谢酶，正常情况下能够帮助分解营养物质，为细胞产生能量。当其发生突变时，IDH1导致代谢产物d-2-羟基戊二酸（2-HG）水平升高，阻断细胞正常分化，并促进细胞迅速增殖。IDH1突变常见于包括急性髓系白血病、胆管癌在内的多种血液癌症和实体瘤。

美国首次获批：2018年7月

获批适应症：IDH-1突变的急性髓系白血病（AML）、胆管癌

推荐剂量：每次500mg，每日一次，随餐或不随餐服用

此次批准是基于一项随机（2:1）、多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验（AG120-C-005）。该试验共纳入了185例IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。这些患者先前在接受过一种或两种系统疗法后出现疾病进展，包括至少一种含吉西他滨或5-氟尿嘧啶的方案。

入组患者随机接受 Tibsovo（每次500mg，每日1次，口服）或安慰剂治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。

研究的主要疗效指标是由独立评审委员会（IRC）根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。

人群特征包括：中位年龄62岁；63%的患者是女性；57%的患者是白人，12%的患者是亚洲人，1.1%的患者是黑人，0.5%的患者是夏威夷原住民/其他太平洋岛民；0.5%的患者是美洲印第安人或阿拉斯加土著人，28%的患者种族未报告；ECOG评分为0（37%）或1（62%）。所有患者均接受过至少1条既往全身治疗线，47%的患者接受过2条既往全身治疗线。大多数（91%）患者在诊断时为肝内胆管癌，92%有转移性疾病。在两组中，70%的患者有R132C突变，15%有R132L突变，12%有R132G突变，1.1%有R132H突变，1.6%有R132S突变。

1.4个月。随机分配至Tibsovo的患者中，分别有32%和22%在6个月和12个月时没有进展或死亡，而安慰剂组则没有。

图注：Tibsovo治疗IDH-1突变的局部晚期或转移性胆管癌的无进展生存率

其他数据显示，与随机接受安慰剂的患者相比，随机接受Tibsovo的患者总生存期（OS）的关键次要终点更有利。Tibsovo组 VS 安慰剂组的中位OS为10.3个月 VS 7.5个月。

然而，因为临床试验方案规定，随机分配到安慰剂组的患者可随疾病进展转入治疗组，安慰剂组中有很高比例（70.5%）的患者转入治疗组，因此OS差异未达到统计学显著标准。

图注：Tibsovo治疗IDH-1突变的局部晚期或转移性胆管癌的临床数据

Tibsovo治疗组最常见的任何级别的不良反应包括：疲劳（43%）、恶心（41%）、腹泻（35%）、腹痛（35%）、咳嗽（27%）、食欲变差（24%）、腹腔积液（23%）、呕吐（23%）、贫血（18%）、皮疹（15%）、头痛（13%）、糖尿病神经病变（11%）、心电图QT延长（10%）。

最常见的≥3级不良反应包括：腹腔积液（9%）、贫血（7%）、疲劳（3%）、恶心（2%）、腹痛（2%）、呕吐（2%）、食欲变差（2%）、心电图QT延长（2%）皮疹（1%）。

图注：Tibsovo治疗IDH-1突变的局部晚期或转移性胆管癌的不良反应

Tibsovo治疗组最常见的任何级别的实验室异常数据包括：血红蛋白减少（40%）、AST升高（34%）、胆红素升高（30%）。

最常见的≥3级实验室异常数据包括：胆红素升高（13%）、血红蛋白减少（7%）、AST升高（4%）。

图注：Tibsovo治疗IDH-1突变的局部晚期或转移性胆管癌的实验室异常数据

1、QTc间隔延长：Tibsovo与已知可延长QTc间隔的药物（如抗心律失常药物、氟喹诺酮类药物、三唑抗真菌药物、5-HT3受体拮抗剂）或CYP3A4抑制剂同时使用可增加QTc间隔时间延长的风险。需要进行心电图和电解质的监测。

对于先天性长QTc综合征、充血性心力衰竭、电解质异常或正在服用药物延长QTc间隔的患者，可能需要更频繁的监测。

2、格林-巴利综合征：监测服用Tibsovo的患者是否出现运动和/或感觉神经病变的新体征或症状，如单侧或双侧虚弱、感觉改变、感觉异常或呼吸困难。确诊为格林-巴利综合征的患者永久停用Tibsovo。

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