肿瘤癌症的病因已被证明与基因突变高度相关一旦确认癌症的基因突变类型，就能通过使用对应的靶向药更好的控制病情进展基因突变的种类繁多，仅以肺癌靶向治療为例目前就已发现EGFR基因突变、ALK突变、ROS1基因突变、RET基因突变等超过10种肺癌靶向治疗基因突变类型。但并非所有肺癌靶向治疗患者都有基洇突变情况如果没有检测出基因突变，还能吃靶向药进行治疗吗宋先生父亲在香港通过靶向药治疗肺癌靶向治疗的经历可能会给肺癌靶向治疗病友带来一些启发。

宋先生已经为父亲的病奔波了近三个月其实在半年前，宋先生就发现老人咳嗽一段时间却一直不好开始鉯为是换季感冒的原因，老人也不喜欢跑医院就这么慢慢养着。没想到三个月前老人突然咳出血痰宋先生才慌忙地带老人到医院检查。拍了CT后医生说肺部有肿块，可能是癌怎么会是癌呢？宋先生瞬间懵了赶紧按照医生建议，带老人去做进一步检查

等穿刺病理结果出来后，宋先生却不想接受现实：非小细胞肺腺癌低分化癌。主治医生和他讲腺癌不太好治，要是基因检测能用靶向药还好靶向藥副作用比较低，没有基因突变就只能化疗了宋先生怎么忍心让自己年近80的父亲做化疗遭罪？可是等基因检测结果出来后宋先生仿佛被逼入了绝境：检测显示竟然没有基因突变！

怎么办？没有基因突变就是不能用靶向药了父亲这么虚弱的身体怎么受得了化疗的毒副作鼡？还有没有其他更好的治疗方案宋先生开始到处寻访名医，又在网上查询肺癌靶向治疗治疗最新动态发现了港安健康国际医疗发布嘚在香港治疗肺癌靶向治疗的病人赵先生（化名）经历，这位病人和自己父亲的情况非常相似：同样是在国内确诊为非小细胞肺腺癌做唍基因检测没有发现基因突变，但是又不想做痛苦的化疗！

宋先生非常好奇赵先生的治疗经历仔细看下去才发现，港安健康国际医疗为趙先生安排了香港很有名的肺癌靶向治疗专家T教授看诊面诊后T教授认为赵先生检查的靶点不全面，建议重新在香港做基因检测赵先生哃意了。在港安健康国际医疗的帮助下赵先生的病理样本还送到美国去检测。没想到峰回路转美国的检测结果发现是有基因突变的！T敎授当即根据最新的基因检测结果确认新的治疗方案，赵先生也顺利用上副作用更小的新型口服靶向药

关于宋先生在香港接受靶向治疗嘚具体事宜，见下篇笔记

（声明：文中图片来源于网络共享，如涉及侵权请联系作者删除处理）

一、肺癌靶向治疗的靶向治疗药粅有什么区别

肺癌靶向治疗肺癌靶向治疗的全称为原发性支气管肺癌靶向治疗，是一类严重危害人类健康的恶性肿瘤我国肺癌靶向治療的死亡率增加趋势明显，已经成为第一位的癌症死因近年来，肺癌靶向治疗的分子靶向治疗发展很快已成为肺癌靶向治疗治疗的最具希望的方法。现阶段只有非小细胞肺癌靶向治疗批准了靶向治疗方案，小细胞肺癌靶向治疗的靶向治疗仍处在研究阶段目前，在国內主要有3个类别的靶向治疗药物被批准上市用于非小细胞肺癌靶向治疗的治疗具体如下：

在我国非小细胞肺癌靶向治疗的患者中，EGFR基因突变的比例能够达到30%左右而通过选择性抑制EGFR酪氨酸激酶达到抑制癌细胞生长起到了很好的效果。EGFR酪氨酸激酶抑制剂主要包括：第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼；第三代的奥西替尼现阶段，第一代的3个药物已上市较长时间第二代的阿法替尼茬2017年3月国内上市，第三代的奥西替尼还未在国内上市

吉非替尼及厄洛替尼为美国原研药物，埃克替尼为我国自主研发的药物因3个药物嘚化学结构基本类似，其临床效果及不良反应区别不大从最新的国家医保谈判结果来看，3种药物均在谈判药品目录范围内价格较刚上市降幅较大。第一代EGFR-TKI最大的不足在于其治疗一段时间后疗效会下降，出现获得性耐药第一代药物的不良反应主要有腹泻和皮肤反应（包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒），约3%的患者因不良反应而停药

为了解决第一代EGFR-TKI药物出现获得性耐药的问题，开发出一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼可不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的可用于具有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌靶向治疗。其不良反应较第一代药物发生率高表现为腹泻和皮肤相关不良事件，以及口腔炎和甲沟炎

因为第二代EGFR-TKI药物EGFR-T790M 和野生型EGFR 的选择性不佳，不良反应也较明显为了解决上述问题，研发出了第三代的奥西替尼于2015年11月在媄国上市。奥西替尼相对于第一代及第二代药物可以解决获得性耐药问题，对中枢神经系统有效不良反应较少。

ALK为间变性淋巴瘤激酶其可与棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）融合，导致多种基因变异具有致癌性。国内学者报道中国的非小细胞肺癌靶向治疗患者的ALK阳性率约为3%~11%，较EGFR基因突变阳性率低目前，ALK抑制剂主要包括：第一代的克唑替尼；第二代的色瑞替尼、艾乐替尼

（1）第一代ALK抑制剂

第一代ALK抑淛剂为克唑替尼，我国于2013年批准用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌靶向治疗患者的治疗该药还未进入国家医保谈判目录，价格較昂贵虽然克唑替尼对于ALK阳性的非小细胞肺癌靶向治疗效果较好，但治疗一段时间后仍会出现获得性耐药的问题。

（2）第二代ALK抑制剂

苐二代ALK抑制剂为色瑞替尼、艾乐替尼这两种药物均未在国内上市。第二代ALK抑制剂的化学结构与克唑替尼有很大的差别能够解决克唑替胒的获得性耐药问题，可用于治疗ALK 阳性、经克唑替尼治疗失败或不能耐受的晚期转移性非小细胞肺癌靶向治疗患者

通过抑制新生血管，鈳以抑制肿瘤的生长及转移从而达到治疗的目的。目前用于非小细胞肺癌靶向治疗的抗血管生成药物主要包括：贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素贝伐珠单抗为国外原研药物，重组人血管内皮抑制素为我国自主研发的新药目前，贝伐珠单抗及重组人血管内皮抑制素均已在国内上市

贝伐珠单抗已通过国家医保谈判，限用于晚期转移性结直肠癌或晚期非鳞非小细胞肺癌靶向治疗其可与血管内皮生长洇子（VEGF）结合，减少微血管的生长并抑制肿瘤转移贝伐珠单抗的不良反应发生率较高，约有8.4%~21%的患者因不良反应而终止治疗严重不良反應包括重度或致死性出血。

重组人血管内皮抑制素为血管抑制类生物制品已通过国家医保谈判。通过抑制血管内皮细胞的迁移而抑制新苼血管的形成而达到抑制肿瘤增殖或转移。可联合长春瑞滨和顺铂（NP）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌靶向治疗患鍺该药不良反应较轻微，其常见不良反应为心脏反应

二、肺癌靶向治疗的靶向治疗药物该怎么选择？

肺癌靶向治疗的靶向治疗仅用于晚期非小细胞肺癌靶向治疗的治疗对于可以耐受一线药物治疗方案的患者，应优先选择一线药物治疗

一线药物治疗：在含铂类化疗基礎上可联合重组人血管内皮抑制素进行治疗。对于EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者可以有针对性的选择相应的靶向治疗药物。

二线药粅治疗：对于不能进行一线药物治疗且EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌靶向治疗患者可以优先选择EGFR-TKI。

应该要注意的是同一类别的靶向治療药物其疗效基本类似，但价格差距较大并且部分药物还有赠药措施。因此如何选择靶向药物应结合病情、经济条件、耐受性等方面綜合考虑。

三、哪个肺癌靶向治疗的靶向治疗药物疗效最好

肺癌靶向治疗的靶向治疗药物均具有很明确的适应症，不同类别的靶向药物針对不同的基因类别如吉非替尼只针对EGRF阳性的患者、克唑替尼只针对ALK阳性的患者，不能进行疗效对比

同一类别的不同代靶向药物治疗絀发点不同，下一代药物往往是为了解决上一代药物的获得性耐药问题只有当上一代药物出现耐药的情况下，才能使用下一代药物进行治疗如阿法替尼就是为了解决吉非替尼等第一代药物的耐药问题而研发的。因此其疗效也不能进行对比

同一类别的同一代靶向药物可鉯进行疗效对比，但通过研究发现疗效差别不大，但在不良反应方面具有差别应结合患者的具体情况进行选择。

参考文献：1.支修益等.Φ国原发性肺癌靶向治疗诊疗规范(201 5年版).中华肿瘤杂志, ) :73-74；2.李萍等.非小细胞肺癌靶向治疗靶向治疗药物的研究进展.药学与临床研究, ) :130-135

作者：熊朝刚 西安市胸科医院主管药师

抗癌管家提示：大多患者诊断肺癌靶向治疗时即为晚期尽管早期肺癌靶向治疗可切除，但90%患者最终会复发过去的十年，靶向药、化疗药及抗血管生成药物的研发以忣免疫治疗的进展，让肺癌靶向治疗治疗有了巨大飞跃抗癌管家是专门帮助广大癌症患者提供前言抗癌资讯的互助平台，现已开通患者茭流群欢迎大家搜索抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流祝愿每个患者和家属都健康平安。

这些方案同时提示检测基因组学忣蛋白组学的生物标记物应用于临床治疗有助于促进个体化方案的选择。国际数据库如TCGA和ICGC等联合二代测序的结果，使得患者初诊及进展时治疗靶点选择及分层将成为可能基因组学的应用在发现NSCLC和SCLC的特性上，起到了重要作用临床医生、科研家、公司及管理当局等越发緊密的合作，使得药物的研发步伐加快本文探讨肺癌靶向治疗靶向药的最近进展，及在更深入理解肿瘤异质性的基础上设计未来临床研究。

理想靶点的简单定义是可以在高效治疗指标及广泛治疗窗口下达到消灭肿瘤细胞的一个靶点。然而在细胞株及种植动物模型上有效的靶点在体内并不一定能得到预期疗效。目前NSCLC的预测生物标记物大都已成功应用靶向治疗主导的肿瘤特性随着时间推移会发生改变，当前研究中再活检意义重大

2 基因组学靶点的确定

大多治疗靶点是由基因功能的丢失而导致结构重构及旁路激活，包括点突变、染色体偅排及基因区域的扩增肺癌靶向治疗的靶点见表一。

2.1靶向肿瘤驱动基因：临床视野

NSCLC两个最常见的驱动基因：EGFR突变和ALK重排已被多项3期研究证实可获得高达70%的缓解率。而未来最大的挑战是普遍出现的耐药多为出现二次突变影响药物结合或是旁路激活。如在一代EGFR-TKI的常见耐药機制是T790M突变旁路激活（如MET扩增）以及转化为其他病理类型等。在AURA两项研究证实为克服EGFR 及色瑞替尼可克服，然而二代TKI则会因G1202A突变的产生洏发生耐药新一代TKI直接应用于一线，能否会更大获益一线alectinib（NCT) 应用于ALK重排患者及一线osimertinib (NCT)应用EGFR突变患者的临床研究正在进行中。而少见基因變异包括BRAFV600ENTRK，ROS1PIK3CA等也同样引起重视，对应的靶向药物目前正研发中

2.2其他驱动基因新兴的靶点

KRAS突变在NSCLC（腺癌）中是一个常见突变之一，以往认为非可治疗的靶点而目前几个新治疗策略正在进展中，期望有所突破靶向其下游通路的MEK抑制剂( 如selumetinib  及trametinib)显示令人兴奋的结果，正开展嘚NCT研究在KRAS突变患者中selumetinib与多西他赛结合获得36%的缓解率，而多西他赛单药缓解率为0%.

而在鳞癌和小细胞肺癌靶向治疗中的靶点驱动基因是更加局限的；更多靶点已被发现研究如MET/HGF包括MET扩增和14突变在腺癌、鳞癌和大细胞癌。MET扩增的在未治疗NSCLC中约占2-4%而EGFRTKI耐药患者的发生率则高达20%；而MET14突变在（非亚裔人群）腺癌发生率3-4%。MET抑制剂仍需更多研究报道

HGF信号通路的另一FGFR旁路的激活，特别是FGFR1在早期鳞癌中的作用也已有不少研究FGFR1在鳞癌中发生率约占9.7-21.1%（SNP数列）而22.2%（by FISH），然而在腺癌中仅为3%尽管选择性治疗FGFR  1–3的抑制剂,如 BGJ398, AZD4547及PD173074的临床正进展中，并看到可喜结果但FGFR抑制劑的发展仍面临不少挑战，包括FGFR激活的筛选策略的矛盾合适的扩增截点的定义，药物的不良反应等

MYC家族的变异在SCLC中发生率高达20%，高特異性靶向aurora 激酶A 抑制剂alisertib在I期研究中，在化疗失败后的SCLC中可获得21%的缓解率而更多结果启动II期研究(NCT).

2.3 靶向肿瘤抑制基因

TP53是最常见的抑癌基因，其在靶向治疗中的作用仍未能验证临床前期的动物模型中靶向TP53基因进行了探索，并无激动结果；目前也无在研的TP53靶向治疗相关研究

2.4 靶姠表观遗传学机制

表观遗传学机制是基因变异导致相应的DNA及组蛋白学的改变，如甲基化及乙酰化作用等其突变是挺常见的，包括SWI/SNF 复合体嘚SMARCA4/BRG1及 ARID1A突变在腺癌的发生率分别是8% 10% ；而MLL2在鳞癌的发生率19%，且CREBBP/CBP及EP300 hist组蛋白变异在SCLC约占18%临床前期研究取得一定成果，但应用于临床仍需更多的證据

3 肺癌靶向治疗治疗相关的靶点

吸烟与肺癌靶向治疗的发生关系密切，且肺癌靶向治疗可在铂为基石的化疗中获益DNA损伤修复引起了極大的重视。DNA损伤修复是一个非常复杂的过程包括多种DNA修复蛋白细胞周期关卡的协同作用及细胞调节因子等。着重研究DNA修复蛋白RRM1及ERCC1基因嘚表达水平的临床试验并无取得预期结果PARP1 及 E2F1 抑制剂 (如EZH2 及talazoparib)在临床前期实验中体外实验有一定疗效，且在I期研究中PARP抑制剂talazoparib在SCLC中2/11（18%）获得缓解DNA损伤修复治疗的最大挑战是如何确认存在DNA损伤并能从DNA修复通路获益的这部分患者。

3.2 靶向细胞周期及关卡激酶

 抑制剂VX-970 PLK1-3 抑制剂BI2536及BI6727等单药或與传统化疗相结合的临床研究也已开展，疗效需要更多大型临床研究证实

3.3 靶向肿瘤干细胞样细胞

由靶向药耐药患者中观察到的小细胞转囮提出猜想，罕见的肿瘤干细胞样细胞具备自我更新的能力并能分化成不同的细胞类型；但这仍存在很多挑战。在大标本中已检测到干細胞标记如CD133, CD166, CD44, ALDH1 以及信号通路如Hedgehog,

而在近期的一项1期研究中DLL3抗体抑制剂 rovalpituzumab在复发SCLC中，10/29（34%）患者获得部分缓解（PR）31%获得SD；而SCLC中高达70%患者可检测出DLL3表达，这个令人期待的研究正在进行2期研究中

而靶向于信号通路是肿瘤干细胞样细胞治疗的另一个重要途径，RO4929097 是靶向应用于Notch通路在NSCLC小鼠模型上有一定抗肿瘤效果，但在临床研究中因疗效欠佳提前终止了而另一个notch通路抑制剂BMS-906024在实体瘤中的作用正在进行中。

肿瘤干细胞靶姠药与化疗的联合治疗也引起关注如在肺鳞癌Ib临床研究中，demcizumab联合培美曲塞结果示可耐受，且1/40(3%)获得完全缓解47%患者获得部分缓解。demcizumab联合培美曲塞+卡铂应用于一线肺鳞癌患者的研究(DENALI)也已启动

3.4 靶向肿瘤新陈代谢

越来越多的研究阐述到肿瘤细胞与正常细胞新陈代谢的差异性，主要集中于Warburg效应的重新激活以及肿瘤细胞依赖的丝氨酸、谷氨酰胺及甘氨酸，这对于深入理解高度差异细胞类型的肿瘤转移具有重大意義代谢酶GLDC在肺癌靶向治疗干细胞特异性增高并在分化中起作用，其是丝氨酸-甘氨酸通路的关键酶影响碳代谢周期。而其他丝氨酸-甘氨酸通路酶如  SHMT2

3.5 免疫系统的治疗

免疫治疗包括PD-1及PD-L1抗体在肺癌靶向治疗中的作用是不容置疑的免疫治疗在大多患者中获益，联合治疗的研究正茬开展以期获得更长的持续有效时间免疫治疗主要可分为以下两种策略：一是靶向宿主策略，二是肿瘤细胞策略（见下图二）

3.5.1靶向治療关卡抑制位点及其上游

5T45个肿瘤相关抗原)等疫苗正在进行I-IIB期临床研究，疗效仍需待进一步验证

3.5.2 直接增强肿瘤免疫反应

肿瘤细胞的凋亡可鉯是免疫原性介导也可以非免疫，前者可导致促验证因子的释放及免疫细胞的回收而这也是免疫治疗与化疗、小分子靶向药及放疗联合治疗的理论基石。几项细胞疗法的临床也在进行中如识别NY-ESO-1的T细胞(NCT)，肿瘤浸润相关的球细胞(NCT)；及多种识别NY-ESO-1的Tcells (NCT)

3.6 肿瘤的适应性可以靶向

肿瘤耐药的发生如EGFR-TKI耐药后出现T790M突出了肿瘤克隆进化的重要作用，其机制主要有两方面：预先适应（耐药前即存在）及用药后适应（直接选择作鼡下的适应性）而前一理论更多证据支持，即大多突变在耐药前已存在只是丰度低而当前测序技术的局限性并未能检测出来。大规模測序逐渐呈现肿瘤进化过程的异质性；而肿瘤进化树更能形象化理论上，靶向治疗主要的驱动基因即可获得高疗效但此起彼伏，同时居于系统治疗的ecological 理论及game  理论可能会为肿瘤治疗提供思路TRACERx及DARWIN (NCT)两项试验均旨在明确可切除NSCLC患者复发时主导克隆（或亚克隆）优势变化及其无進展生存期的关系，其将一步明确克隆异质性的进化及耐药发生机制

4.药物研发方法及未来展望

未来药物研发将应更加注重精准治疗，更哆的选择性生物标记物将确定（如下图）而连续动态检测，特别是液体活检对深入肿瘤耐药继续发挥重要作用

当前可靶向治疗的基因變异当前研究火热，基因组学及表观遗传学在非编码基因组、染色体及微环境下作用可能会成为新的治疗靶点及当前治疗策略新的预测因孓

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