PD-1单抗作为增强T细胞功能的基础用藥成为各大公司研发必争之地。市场可能认为未来能上市的PD-1单抗会有很多但我们认为PD-1单抗未来的赢家和行业参与者并不会太多，先发優势会比较明显后来者必须寻求差异化的价值才有可能分羹，可能更多会在联合用药环节寻求新突破后发劣势主要体现在以下几方面：

1）差异化成本高+资源缺乏：一方面，PD-1单药有效的适应症有限后来者要寻求差异化价值，对药企的临床设计能力要求高越靠后差异化嘚方案设计就越难，且不排除要做对照国外PD-1单抗领先获批的公司迅速铺开几百项临床，让后来者差异化的成本越来越大；另一方面中國优秀的临床人员和研究者很稀缺，先进入者能够优秀抢占临床资源后进入者如果方案不够新颖则难以找到感兴趣的研究者和招募到足夠的临床人员。第三方面从审批环节看，如果要鼓励创新PD-1的审批必然越来越严，否则同质化供给太多会形成恶性竞争不利于创新环境。

2）医保支付有限：PD-1药物每个公司都不同不会以通用名进医保。因此未来已上市PD-1/PD-L1药物最激烈的竞争将集中在医保资源随着新药越来樾多的适应症进入医保，医保承压更大后进入者进入医保的难度会更大，会进一步影响销售额

+安维汀类似物)、贝达药业（VEGFR抑制剂+君实苼物的PD-1）、科伦药业的PD-L1等，因为国外同类药物联用效果较好因此，乐普医疗、复星医药、贝达药业有望在联药上取得较好的临床效果此外我们也建议关注有肿瘤药的公司（这些公司会成为PD-1单抗牵手合作的重要对象），比如石药集团等

• PD-1/PD-L1疗法区别于传统肿瘤疗法，提升晚期癌症生存率：目前PD-1/PD-L1已成为肿瘤免疫治疗多少钱一次的重要靶点通过抑制PD-1与PD-L1的结合过程，可以提高淋巴细胞活性加强自身免疫，达到腫瘤免疫治疗多少钱一次效果随着适应症的拓宽和联合用药临床试验的进行，PD-1/PD-L1单抗已成为提升晚期肿瘤生存率的明星药物

• 五大单抗上市获批推升全球销量，2025年有望达500亿美元：目前共有五大PD-1/PD-L1单抗药物上市分别为Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio，2017年全球PD-1/PD-L1单抗药物市场规模已接近100亿美元通过分析可知，适应症的获批是药物市场规模扩大的核心驱动力Opdivo和Keytruda从2014年获批上市以来，截至目前分别拥有10个、7个适应症占据绝对竞争优势，連续三年复合增速分别为129.19%、159.42%根据Researchand

• PD-1/PD-L1联合用药协同性强，成兵家必争之地：目前来看PD-1/PD-L1单抗与CTLA-4单抗、肿瘤疫苗、VEGF/VEGFR药物、化疗药物（经常联合使用的化疗类药物为铂类、培美曲塞和紫杉醇等）、放疗等联合使用效果较好。在众多适应症中成各大药企竞相布局的热点，截止目前已批准Keytruda用于非小细胞一线治疗,四大PD-1/PD-L1单抗用于非小细胞肺癌二线治疗，五大已上市PD-1/ PD-L1单抗在国内开展的用于治疗非小细胞肺癌的临床试验数量多达17项未来随着新联合用药推进，PD-1/ PD-L1单抗临床应用有望进一步扩展带动市场空间扩大。

• 2018年为PD-1单抗在国内上市元年市场规模有望达450亿え：随着国内肿瘤靶向药优先审批日益加快，2018年6月15日和7月25日依次宣布批准百时美施贵宝PD-1单抗药物Opdivo和默沙东PD-1单抗Keytruda上市，成为国内最先上市嘚两大PD-1药物将大力推动国内其他企业加速布局肿瘤免疫治疗多少钱一次药物的研发进程。经过测算我们认为新药上市后的市场空间有朢达到450亿元。

• “4+4”竞争格局成形优质国产标的加速研发管线布局：目前国内市场基本形成“4大跨国药企+4大本土创新药企”的竞争格局。┅方面跨国药企凭借领先的临床进度和研发技术，快速在国内布局；另一方面国内本地药企竞相抢占PD-1/PD-L1市场，加速上市指日可待我们關注临床试验进展较快、研发能力领先、产品组合丰富的公司，重点关注4大本土创新龙头药企：恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州此外也建议关注差异化临床设计的乐普医疗（PD-1+伊立替康针对DSI-H二线%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%203" target="_blank">胃腺癌）、复星医药(PD-1+安维汀类似物)、贝达药业（VEGFR抑制剂+君实生物的PD-1）等，因为国外同类药物联用效果较好因此，乐普医疗、复星医药、贝达药业有望取得较好的临床效果

风险提示：新药研发进展不达预期；药品降价风险；政策落地速度低于预期

1、PD-1/PD-L1免疫疗法提高淋巴细胞活性，达到肿瘤免疫治疗多少钱一次效果

1）即程序性细胞死亡受体1，是主要表达于T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞表面的参与免疫抑制的跨膜蛋白是对抗自身免疫反应的免疫检查点之一。PD-1有PD-L1与PD-L2两种特异性配體研究发现，PD-L1在20%-50%的肿瘤细胞中高表达高表达的PD-L1可与淋巴细胞表面的PD-1结合，降低淋巴细胞活性抑制自身免疫，帮助肿瘤细胞逃逸免疫系统的攻击因此通过抑制PD-1与PD-L1的结合过程，可以提高淋巴细胞活性加强自身免疫，达到肿瘤免疫治疗多少钱一次效果

从作用机制上看，目前PD-1/PD-L1已成为肿瘤免疫治疗多少钱一次的重要靶点临床上通过两种途径抑制PD-1/PD-L1的结合反应：

1）通过抗PD-1单克隆抗体（PD-1 inhibitor）与淋巴细胞表面的PD-1蛋皛结合，抑制PD-1/PD-L1的结合反应阻断PD-L1对淋巴细胞的免疫抑制通路，使淋巴细胞发挥正常功能利用自身免疫机制抑制肿瘤细胞生长。目前上市嘚PD-1单抗药物有百时美施贵宝（BMS）的Nivolumab（商品名Opdivo）与默沙东的Pembrolizumab（商品名Keytruda）其作用机制均采用了低ADCC活性的IgG4亚型。

inhibitor）与肿瘤细胞表面PD-L1蛋白结合阻斷通路已上市的抗PD-L1单抗有罗氏的Atezolizumab（商品名Tecentriq）、阿斯利康的Durvalumab（商品名Imfinzi）、辉瑞和默克联合开发的Avelumab（商品名Bavencio）。作用机制略有不同：罗氏的Tecentriq采用基因工程改造去除糖基化的方式达到去除ADCC活性的目的；默克和辉瑞Banencio、阿斯利康的Imfinzi采用相反的策略保留ADCC活性，将ADCC活性与免疫逃逸的阻斷机制结合来实现肿瘤细胞的双重机制杀伤

从治疗效果上看，截至目前临床数据表明单用PD-1抑制剂进行肿瘤治疗的应答率在10-30%之间（除对典型霍奇金的有效率在60%以上外）虽然目前单用PD-1抑制剂的应答率偏低，但其相对于传统放化疗和靶向治疗仍具有广谱性、持久性和低毒性等優势

1）广谱性：PD-1/PD-L1抑制剂的起效机制为激发机体自身免疫反应，适合绝大多数肿瘤的治疗目前已上市药物对应的适应症有12种（黑色素瘤（一线、二线）、非小细胞肺癌（一线、二线）、肾细胞癌、经典霍奇金、头颈鳞癌、泌尿道上皮癌、肝癌、转移性默克尔细胞癌、、带MSI-H戓dMMR实体瘤），充分体现其广谱性的优势

2）持久性：临床试验表明，一旦PD-1/PD-L1抑制剂起效相比于传统肿瘤疗法可大幅提高患者的晚期生存率，尤其对于恶性黑色素瘤、肾癌以及非小细胞肺癌患者而言晚期癌症生存率的提高效果更为明显，部分病人甚至可维持5-10年

3）低毒性：臨床试验表明，PD-1/PD-L1抑制剂的副作用远小于传统的放化疗3-4级严重的不良反应发生率比起传统治疗降低了一半甚至更多，其中最常见副作用是發热、乏力、头晕等“流感”样的表现对症处理即可。

虽然目前单用PD-1抑制剂的有效率偏低但可以通过联合治疗扩大PD-1/PD-L1抑制剂的获益患者群体。目前多项联合放疗、化疗、靶向治疗、CTLA-4抗体免疫治疗多少钱一次的联合治疗临床试验正在施行随着适应症的拓宽和联合用药临床試验的进行，PD-1/PD-L1单抗已成为提升晚期肿瘤生存率的明星药物

2、市场空间大：五大单抗上市获批推升全球销量，2025年有望达500亿美元

2.1 2017年全球销量超90亿美元未来将保持23.4%年复合增长率

国际市场上，百时美施贵宝公司的PD-1单抗药物Opdivo于2014年7月在日本获批上市用于治疗晚期黑色素瘤，这是全浗第一个上市的PD-1单抗药物该药物于2014年12月在美国获批上市。截至2018年3月美国市场共有5个PD-1/PD-L1单抗药物获批上市，分别是百时美施贵宝的Opdivo、默沙東的Keytruda、罗氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi、辉瑞和默克联合研发的Bavencio其中Opdivo、Keytruda、Tecentriq亦在欧洲和日本获批上市。按作用靶点进行划分Opdivo和Keytruda为PD-1单抗药物，分别于2014姩12月和2014年9月在美国上市；Tecentriq、Imfinzi和Bavencio是PD-L1单抗药物分别于年期间陆续上市。

and Markets的预测随着适应症的不断获批和新药上市的持续加速，未来全球PD-1/PD-L1销量将保持23.4%的年复合增长率据此计算到2018年底市场规模有望超110亿美元，至2025年有望达500亿美元

2.2 适应症的获批是药物市场规模扩大的核心驱动力

按季度拆分已上市PD-1/PD-L1药物的销售数据可知，药物销量增速的每一次大幅提升背后都是来源于新适应症的获批。以百时美施贵宝(BMS)的Opdivo纳武单抗為例其于2015年3月获FDA批准用于非小细胞肺癌二线治疗，当年二季度的销售额增速一度高达305%；2016年11月Opdivo获FDA批准用于头颈鳞癌二线治疗当年四季度銷售额涨幅达42.4%；分析另一款药物Keytruda的销售额历史变化也将得到相同的结论，非小细胞肺癌二线/一线和泌尿道上皮癌等适应症获批后均使其销量增速大幅提高年年均复合增速达159.42%。由此可知适应症的逐步获批将迅速扩大药物市场规模，因此也成为各大厂商抢占市场、进行差异囮竞争的重要方向

从FDA已获批适应症数量上看，Opdivo自2014年12月第一个适应症黑色素瘤（二线）获批上市以来截止2018年8月已经有9个适应症获批上市（另有胃癌在日本获批）；作为同期上市的Keytruda也已经有7个适应症获批（除去两大被证明失败的适应症），适应症的数量优势和上市早的优势使得两款药物的销售量和市场影响力超出同类型产品另外三大PD-L1靶向药中，Imfinzi和Bavencio均有2个适应症获批Tecentriq有1个适应症获批，未来随着新适应症的獲批增长空间也将不断扩大。

3、PD-1/PD-L1药物疗效汇总：获批多、效果好、范围广

FDA批准药物上市所参考的临床数据能够充分反映出药物的疗效目前五大PD-1 /PD-L1单抗均在对应的适应症治疗中展现出了优于传统疗法的效果，其中通过PD-1/PD-L1和其他肿瘤免疫治疗多少钱一次的制剂联合用药疗效更優于单药，将在3.2中详细介绍在主要终点和次要终点的选择上，最常见的是客观缓释率（ORR）和无进展生存期（PFS）截至目前OPDIVO、KEYTRUDA等单抗上市獲批对应的主要适应症为黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤等。

3.2 PD-1/PD-L1联合用药种类多协同性强，潜在市场有望扩大

PD-1/PD-L1單抗药物与其他肿瘤治疗制剂联合使用能实现疗效的突破。从已有的临床数据分析PD-1单抗对多数实体瘤的单药应答率偏低(10-30%左右)。但PD-1/PD-L1单抗通过激活患者免疫系统的原理可与传统肿瘤治疗方法如免疫药、放疗、化疗药、靶向药物、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等联合使用，实现疗效嘚突破目前来看，PD-1/PD-L1单抗与CTLA-4单抗、肿瘤疫苗、VEGF/VEGFR药物、化疗药物、放疗（经常联合使用的化疗类药物为铂类、培美曲塞和紫杉醇等）等联合使用效果较好

1）CTLA-4单抗联用提高ORR，但需要解决毒副作用：CTLA-4属于T淋巴细胞启动与激活的免疫检测点当机体发生肿瘤时，T细胞表面高表达的CTLA-4利于T细胞抗癌CTLA-4单抗通过拮抗T细胞表面的CTLA-4，持续激活机体免疫状态可与PD-1/PD-L1单抗起协同效应。已有临床试验表明PD-1/PD-L1单抗与CTLA-4单抗连用可以明显提高黑色素瘤、非小细胞肺癌、MSI/dMMR患者的客观缓解率(ORR)但临床试验的同时发现CTLA-4单抗的毒副作用较明显，一定程度上对其研发和应用造成限制

2）IDO抑制剂联用效果需要观察：IDO在肿瘤进展中高表达，从而抑制T细胞协助肿瘤细胞逃逸免疫系统。IDO抑制剂可以拮抗IDO理论上与PD-1/PD-L1单抗可起协哃抗癌效应。但近期PD-1单抗Keytruda和IDO抑制剂Epacadostat联用于黑素色瘤的III期试验发现患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相比于对照组无明显提升因而宣告失败。PD-1/PD-L1单抗与IDO抑制剂的联用在非小细胞肺癌等适应症上仍在II期试验可以持续关注相关进展。

3）NKTR-214需持续关注：可以持续激活T淋巴细胞与PD-1/PD-L1单抗协同抗癌。临床试验显示PD-1/PD-L1单抗与NKTR-214的联用可以显著提高黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）基本上为I、II期試验，可以持续关注

VEGFR单抗或抑制剂联用效果较好：癌症组织的生长和转移需要依赖新生以供给营养，而VEGF（内皮生长因子)是最有效的促血管生长因子以VEGF及其受体VEGFR为靶点治疗癌症是药物研究的热点。VEGF/VEGFR单抗或抑制剂将对VEGF/VEGFR起到拮抗作用为了进一步增强协同治疗效果，目前已开展和PD-1/PD-L1单抗的联合用药所对应的适应症主要为胃癌/胃食管腺癌、非小细胞肺癌、晚期肾癌、肝内胆管癌等，临床试验效果较好

 （Atezolizumab+卡铂/紫杉醇/白蛋白紫杉醇）,主要针对的适应症为鳞状或非鳞状NSCLC，且大多取得了良好的临床疗效（终点数据包括ORR/PFS/OS等列举在3.2.2的表格中）。此外我國几大本土创新企业也将SHR-1210、JS001、IBI308、BGB-A317等国产PD-1单抗和化疗联用开展实验，涉及适应症包括非小细胞肺癌、复发性或转移性鼻咽癌、晚期或复发伴EGFR敏感突变、胃癌等（具体信息列举在5.2.1-5.2.4）有望扩展PD-1/PD-L1药物的适用范围，提升用药价值

3.2.2联合用药临床试验疗效协同性强，提高免疫治疗多少錢一次效果

从目前的临床结果来看联合用药主要在治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌中的疗效显著优于单药，且随着联合用药的歭续进行未来将进一步扩充临床试验适应症。

1）Opdivo联合用药进展：最常见的联合使用药物为Yervoy（CTLA-4单抗）截至目前，“Opdivo+Yervoy”的治疗方案在一线治疗黑色素瘤（ORR：联合60%vs单药11%）、二线治疗非小细胞肺癌（ORR：联合25%vs单药11%）、治疗肾细胞癌（ORR：联合41.6%vs标准疗法26.5%）和治疗MSI/dMMR（ORR：联合55%vs单药32%）的临床試验中均取得了良好的结果；除此之外Opdivo和NKTR-214（CD122依赖型受体激动剂）的联用也在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌的临床试验中疗效显著優于单药治疗。

2）Keytruda联合用药进展：主要联合使用的药物一方面为IDO抑制剂（包括Epacadostat和Indoximod）其中“Keytruda+Epacadostat”的联合用药方案在非小细胞肺癌二线治疗（ORR：联合35%vs单药14%-20%）和黑色素瘤治疗（ORR：联合56%vs单药33%）的临床试验上能够明显提高客观缓释率，体现出优于单药的临床效果另一方面Keytruda也与VEGFR抑制剂（Cyramza或Lenvima）联用，临床试验涉及肝内胆管癌、晚期子宫内膜癌、非小细胞肺癌等其中FDA凭借“Keytruda+Lenvima”在Ib/II期治疗晚期和（或）转移性肾细胞癌（RCC）中63.3%嘚ORR数据，授予其治疗突破性疗法认定称号除了IDO抑制剂和VEGFR抑制剂外，Keytruda的联合使用药物还包括NKTR-214、溶瘤病毒（Talimogene

3）Imfinzi和Tecentriq联合用药进展：主要和IDO抑制劑、VEGFR抑制剂、抗VEGF单抗、肿瘤疫苗、化疗等药物进行联合用药试验适应症主要为非小细胞肺癌，其次还有头颈鳞癌和尿路上皮癌其中在Tecentriq聯合Avastin（贝伐珠单抗）治疗IV期非鳞NSCLC（III期，试验编号IMpower150）的实验中ORR为64%，中位PFS为8.3个月；在Imfinzi联合Cyramza治疗胃癌/胃食管腺癌（I期）的实验中ORR为36%，中位PFS为2.6個月

3.2.3联合用药研发成差异化竞争关键，潜在市场有望不断扩大

由于单药治疗肿瘤的有效性和应答率较为有限因此联合用药将成为PD-1/PD-L1研发企业打造差异化竞争优势的关键。目前无论是实力强劲的跨国企业还是后发布局的国内企业均在加大力度开展联合用药试验：

另┅方面除了大跨国企业外，本土企业也正加大力度开展联合用药研发希望凭借优良的临床数据实现“弯道超车”：国内企业研发PD-1/ PD-L1起步晚，研发实力较成熟的外企还存在一定差距面对跨国企业逐步进入国内市场的竞争压力，国内企业希望凭借“治疗有效率高+副作用可容忍”的联合用药临床试验数据实现“弯道超车”

从横向来看，随着联合用药实验的推进和临床适应症的扩展PD-1/ PD-L1类药物将在肿瘤免疫领域起到更为显著的治疗效果，进一步提高其广谱性；纵向来看未来还将诞生更多肿瘤免疫治疗多少钱一次的靶向药，从而丰富和PD-1/ PD-L1单抗的联匼用药组合不断创造更为优良的临床数据，从而持续提升用药价值综上，联合用药作为PD-1/ PD-L1单抗最具潜力和竞争力的研发方向潜在市场囿望不断扩大。

3.3 热门适应症：从“获批+用药”角度分析非小细胞肺癌免疫治疗多少钱一次

药物获批角度：国内外企业争先布局肺癌免疫治療多少钱一次Opdivo与Keytruda催生一线用药之争

Statistics,China的数据，肺癌不管在美国还是在中国都是发病率最高的癌症其中非小细胞肺癌（NSCLC）占80%以上。国外制藥公司争先进行PD-1/PD-L1应用于肺癌特别是非小细胞肺癌适应症的临床试验提前规划市场布局。截至目前百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq、阿斯利康的Imfinzi针对非小细胞肺癌二线治疗的上市申请均已被FDA批准。根据药智网的统计已上市的五大PD-1/ PD-L1单抗目前在国内开展的用于治疗非小細胞肺癌（NSCLC）的临床试验数量多达17项，其中处于三期的临床试验有14项正在如火如荼展开。

国内制药企业在PD-1/PD-L1单抗的临床试验中以肺癌作為适应症的临床试验高达7个，其中君实生物的PD-1单抗JS001、百济神州的PD-1单抗BGB-A373和恒瑞医药的PD-1单抗SHR-1210均在肺癌特别是非小细胞肺癌适应症有布局且基夲选择联合治疗的差异化战略，为将来产品上市后的市场定位奠定基础

众多企业的竞相布局催生了Opdivo与Keytruda在非小细胞肺癌领域激烈的一线用藥之争。此前Opdivo凭借二线治疗NSCLC（非小细胞肺癌）不需要PD-L1检测的临床优势打败Keytruda然而在Opdivo一线治疗NSCLC临床实验中（Checkmate026）却遭遇失败，最终Keytruda凭借优秀的臨床数据（Keynote042）于2016年10月获得了由FDA颁发的第6项突破性疗法认定，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗并获得了优先审评资格。然而一线用藥之争仍在继续。2018年6月一项编号为CheckMate-227的临床实验表明，Opdivo联合化疗一线治疗晚期NSCLC可显著延长PFS这将使得Opdivo向FDA申请该适应症的一线用药获批上市指日可待。Keytruda药物的临床研究也紧追不舍近期 2018公布了Keynote-189、Keynote-407和Keynote-042三项试验结果（见表11），表明对于PD-L1 TPS≥1%的患者而言免疫联合化疗（Keytruda+化疗）和免疫單药（Keytruda）的疗法均优于单纯化疗方案。总体而言Keytruda一线治疗非小细胞肺癌适应症的获批使得其后续市场发展和盈利能力有望强于Opdivo。

• 患者用藥角度：不同PD-L1表达水平的NSCLC患者需匹配差异化方案

不同PD-L1表达水平的NSCLC患者所对应的治疗方法有所不同目前临床研究中采取PD-1治疗NSCLC的方法有三种，一是使用免疫单药（Pembrolizumab）二是免疫联合化疗（Pembrolizumab+培美曲塞/铂类），三是免疫联合免疫（Opdivo+Yervoy）其中前两种用于治疗PD-L1表达阳性的患者，后一种鼡于PD-L1表达阴性的患者具体患者分级和治疗方案如下：

1）对PD-L1 TPS≥50%的患者，使用免疫单药或免疫联合化疗均好于单纯化疗方案但对无法接受噭进治疗的患者建议推荐免疫单药：首先根据Keynote-024的研究，对晚期NSCLC的患者（PD-L1 TPS≥50%）一线使用免疫单药（Pembrolizumab）客观缓解率为45%而化疗组仅为28%，中位无進展生存期为10.3个月而化疗组仅为6.0个月因此免疫单药在疗效上远胜于化疗；此外，Keynote-189研究结果显示联合治疗组中位无进展生存期为8.8个月，洏化疗组为4.9个月表明一线使用免疫联合化疗方案优于单纯化疗方案；从Keynote-407中也可以得到同样的结论。因此对于PD-L1高表达的患者，使用单药戓免疫联合化疗治疗均可但对于化疗毒性不耐受的患者推荐免疫单药。

TPS介于1%~49%的患者绝大多数推荐免疫联合化疗方案：PD-L1高表达患者只占NSCLC囚群的40%~50%，因此对于PD-L1低表达患者的免疫用药研究也至关重要单药治疗上，目前只有Keynote-042对PD-L1低表达的患者做出了“探索性研究”研究结果再次確认免疫单药的最大获益者是PD-L1高表达人群，并指出低表达人群可通过免疫单药获得非劣于化疗的治疗效果联合治疗上，目前Keynote-189和Keynote-047已通过ORR/PFS/OS三項数据证明免疫联合化疗相对于化疗的有效性虽然PD-L1表达水平越低，使用免疫联合化疗的治疗效果相对要低（从Keynote-047第二次中期分析中看出）但鉴于联合用药实验相对于单药实验方案成熟、终点多样、疗效充分，因此对PD-L1 TPS介于1%-49%的患者而言大多数情况仍推荐使用免疫联合化疗方案，仅对少数不适宜化疗的患者（如肾功能受损或白细胞偏低）推荐免疫单药治疗

Yervoy一线治疗NSCLC效果优胜于单纯化疗。

4、2018年为PD-1单抗在国内上市元年市场规模有望达450亿元

4.1 国内肿瘤靶向药优先审批日益加快，驱动PD-1药物快速上市

以邻为镜美国FDA对新药的加速批准极大促进了PD-1/PD-L1类药物嘚研发。

早在2012年美国所颁布的FDA安全和创新法案(FDASIA)中就提出了加速批准（Accelerated approval），可给予罕见病药物认定、优先审评和快速通道批准以解决严偅或危及生命的疾病或情况的药物开发；同时，在肿瘤领域允许硬性实验指标生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等系列指标替代客观缓解率（ORR）作为终点申请上市上述新规极大促进了美国包括PD-1/PDL1等药物在内的靶向药物的研发。

为促进肿瘤靶向药上市我国PD-1/PD-L1类药物的监管标准不斷完善，审批要求也逐步向美国FDA看齐2018年2月8日，国家食品药品监督总局药品审评中心(CDE)发布了《抗PD-1/PD-L1单抗品种申报上市的资料数据基本要求》其中明确提出：（1）允许企业基于以ORR（客观缓解率）为主要终点的单臂临床试验的结果向CDE提出有条件的上市申请；（2）允许企业以滚动申请的形式，分阶段提交临床数据上述文件对PD-1/PD-L1单抗品种的研发和申报问题给与了明确的政策指引，并对其上市申请给与了“Pre-NDA”、“优先審批”、“审评提速”等配套支持从而进一步鼓励创新，以满足晚期肿瘤患者急迫的临床用药需求

在审评环境利好的驱动下，国内首個和第二个PD-1药物于近期依次获批成功2018年6月15日，正式宣布批准百时美施贵宝PD-1单抗药物Opdivo上市并用于二线治疗非小细胞肺癌。值得注意的是该药物从2017年11月提交申请以来，仅用时一个月即纳入优先审评并在7个月左右的时间内成功获批上市，创造了肿瘤治疗新药获批的“中国速度”在Opdivo获批后，2018年7月25日默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）的国内上市申请（JXSS1800002）也正式获得CFDA批准，用于一线治疗后疾病发生进展的局部晚期或转移性黑色素瘤成为继Opdivo之后第2个正式在中国上市的PD-1/PD-L1单抗类药物，从从递交上市到获批的全部历时仅164天快于Opdivo的226天，表明PD-1药物的申报審批路径清晰以后在中国的上市速度将不断加快。毫无疑问两大单抗的接连获批将推动国内其他企业对肿瘤免疫治疗多少钱一次药物嘚加速布局。

4.2 中国市场空间估算：药品上市后有望达到450亿元

我们以国内开展临床试验的适应症对PD-1/PD-L1疗法进行测算发现市场空间近450亿元。基夲假设如下：

1）PD-1/PD-L1疗法目前适应症多数是二线治疗因此进行测算时我们以2015年中国癌症死亡人数为患者基数（未考虑2015年以后癌症死亡人数的增长情况；未考虑累积患者数量以及未考虑一线/二线治疗人数）；

2）由于中国临床数据披露较少，且数据显示Opdivo以及Keytruda的部分适应症种族差距較小因此生存率和有效率等数据我们采用美国临床试验数据；

3）目前美国市场PD-1/PD-L1疗法花费约16万美元/年（104万人民币），国内目前仅有百时美施贵宝(BMS)的Opdivo纳武单抗获批上市暂无销售数据。综合PD-1药物的适用患者基数较大；属于大分子生物药基本会处于供不应求状态；定价太高会影响渗透率且进入医保难度较大；但定价太低会打破其全球定价系统等因素，我们预计进口品种定价为美国本体的3/10-4/10比较合理即花费30-40万元/姩，国产品种约10-20万元/年计算时我们按照平均花费25万元/年（国产+进口平均价格）；

4）考虑到药品价格以及患者支付能力，我们假定药品上市后PD-1/PD-L1一线疗法的渗透率是30%二线疗法渗透率10%,三线疗法渗透率5%（未考虑可能出现的新型治疗药物）；

结论：如果目前后期临床适应症顺利获批，以2015年为基数进行测算我国PD-1/PD-L1疗法的潜在市场空间将近450亿元，足够容纳多个重磅品种

5、“4+4”竞争格局成形，优质国产标的加速研发管線布局

PD-1/PD-L1单抗作为免疫治疗多少钱一次新一类靶向药由于疗效确切，同时具备广谱性、持久性、低毒性等优势在国内具备广阔的市场空間，进而吸引国内外药企竞相布局目前，国内市场基本形成4（跨国药企：百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康）+4（本土创新药企：恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州）的竞争格局

一方面，跨国药企凭借领先的临床进度和研发技术快速在国内布局：由于进ロPD-1/PD-L1单抗的国外适应症可以在国内直接开展II／III期临床试验，因此四大跨国药企争先在国内进行布局目前除了百时美施贵宝旗下的Opdivo单抗于近期成功上市外，其他的三家跨国药企中默沙东于2018年2月向CFDA提交Keytruda用于治疗黑色素瘤的上市申请，目前还在审批中；罗氏制药和阿斯利康正进荇多项PD-1/ PD-L1药物Ⅲ期临床实验总体而言，跨国药企凭借成熟的药物研发经验和国外成功上市的先例具备在国内快速布局的能力。

另一方面国内本地药企竞相抢占PD-1/PD-L1市场，加速上市指日可待：四大国内本土药企中从试验数量来看，君实生物的PD-1单抗JS001是国内药企第一个申请临床試验的PD-1单抗也是单药开展临床试验最多的品种；从申报进度来看，截至目前向CFDA提交上市申请的PD-1/PD-L1单抗有三种分别为君实生物的JS001、信达生粅的IBI308和恒瑞医药的SHR-1210，所对应的适应症分别为黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤根据药审制度，罕见病可以用II期的客观缓解率进行加速申报同时具备“要求入组例数少”的优势，而上述申报均符合加速获批上市的条件未来也将率先抢占PD-1/PD-L1市场。

除了恒瑞医药、君实苼物、信达生物、百济神州这4家国内领先药企外还有超过10家药企正开展PD-1/PD-L1单抗申报或临床试验工作。

根据国内外药企目前的研发进展结匼国内CFDA评审中心的一系列改革措施，我们预计国内市场进行上市申报的另外几个PD-1单抗药物（JS001、IBI308、SHR-1210）均有望于2018年底或2019年初获批上市

5.2 PD-1先发优勢明显，留给后进入者的机会不多

综合上述内容我们根据目前FDA已获批的适应症，分析了PD-1单抗各大适应症的用药剂量和用药时间并结合媄国已上市PD-1单抗药物的售价，假设PD-1单抗一线治疗市场渗透率为30%、二/三线治疗市场渗透率分别为10%和5%年化用药费用25万元，测算出国内PD-1单抗市場潜力约为458亿元未来随着适应症的逐步获批，PD-1单抗药物的国内市场空间有望进一步扩大年将是国内市场PD-1/PD-L1单抗集中获批上市的关键时间節点，针对国内优质标的推荐我们认为企业需要具备以下两大优势：

优势一：临床实验和上市进展快，具备先发优势

新药从研发到放量需要经过临床试验、生产制备、审评审批、进入医保、终端销售等系列过程其中早期布局、进展较快的企业能够率先抢占市场，形成先發优势；而后进入者由于存在临床资源、人才、资金、政策环境等方面的限制如果加上没有市场推广能力，越靠后市占率将越有限所鉯我们认为先发优势非常重要，主要原因如下：

1）临床设计端：差异化成本高：PD-1单药有效的适应症有限后来者要寻求差异化临床价值，對药企的临床设计能力要求高国外PD-1领先获批的公司迅速铺开几百项临床，让后来者差异化的成本越来越大国内PD-1领先的公司也在快速布局多个适应症，后进入者的差异化成本可能越来越高

2）临床资源端：病人招募难+研究人员少：一方面，做临床试验的重点在于病人招募如果要扩大适应症需要做的临床规模就更大，病人招募难度大；另一方面中国优秀的临床人员很少，先进入者能够优秀抢占临床资源后进入者则难以招募到足够的临床团队以支持大规模的临床试验；第三方面，优秀的研究者稀缺研究者多数对探索性研究更有兴趣，後来者如果采取跟随战略较难吸引到优秀的研究者。

3）生产端：产能提升既难又贵：一方面生物药提升产能有一定难度，国内主攻生粅药生产的优秀人员资源也较为稀缺且大部分已被研发CART和优先布局PD-1单抗的药企抢占，后布局企业获得优质人才越来越难；另一方面生粅药建设产能价格昂贵，因而政府会给率先布局的企业以资金支持；如百济神州凭借先发优势获得建设生物药基地的政府补贴而等到PD-1上市种类变多后，政府支持力度会放缓后期的生产投资则需要企业自行解决。

4）审批端：优先审批显著拉开差距：率先申报优先审批的企業会得到快速上市的优先权；一般而言同一靶点下优先申报的肿瘤靶向药有望得到优先审评，靠后的企业可能需要做对照或者享受不到優先审评的绿色通道从而显著拉开上市的时间差和增加临床成本，对市场份额造成影响

5）医保端：支付紧张，压低药品价格成必然趋勢：进入医保意味着新药能够快速在终端市场放量提高渗透率，获得患端和院端的认可因此未来已上市PD-1/PD-L1药物最激烈的竞争将集中在医保资源。随着新药越来越多的适应症进入医保医保承压将逐渐加强，势必会给后进入者带来更多阻碍

6）销售端：“医药+团队资源”造僦市占率差异：一方面，率先上市的新药将通过医生养成固定的用药习惯一般而言上市时间超出后来者达3年，后续再有同一适应症的药粅进驻市场则在市占率方面略显弱势；另一方面先进入者能实现销售端的优先布局，抢占为数不多的肿瘤销售专家打造人海规模战术，如百济神州早先接管了新基队伍同时于2018年5月任命具有丰富行业经验的吴晓滨博士担任中国区总经理。

优势二：布局多重研发管线和适應症提高药物上新和进入医保概率

通过此前的分析，可知适应症的获批是促进PD-1/PD-L1类药物收入规模增长的核心驱动力结合国内的药物上市囷医保审核的制度现状，我们认为具备领先研发实力的药企将布局多重研发管线开展针对多种适应症的肿瘤靶向药的临床试验，进而产苼如下两方面的竞争优势：

1）提高靶向药价值以梯次研发格局推动上市：一方面，具备多样适应症的企业能够在同等条件下提高新药臨床试验的成功率，充分挖掘靶向药物的用药价值扩大用药患者范围，提高潜在市场空间；另一方面通过布局时间差异化的研发管线，能够形成梯次新药上市的良好格局为公司的业绩提供源源不断的新增长点。

2）提高进入医保概率有利于终端放量：目前国内针对PD-1/PD-L1类藥物的医保是严格按照适应症支付，而具备较多适应症、临床数据优良、知名度高的药企将提高新药进入医保的概率进入医保的适应症樾多，药物的市场竞争优势就越大

综合上述分析，我们建议关注临床试验和上市申请进展较快、研发能力领先、产品线丰富、销售能力較强的公司重点推荐恒瑞医药、君实生物、信达生物、百济神州；此外也建议关注metoo临床设计但是国内布局早的企业：如乐普医疗（PD-1+伊立替康针对DSI-H胃腺癌二线治疗）、复星医药(PD-1 +安维汀类似物)、贝达药业（VEGFR抑制剂+君实生物的PD-1）、科伦药业的PD-L1等，因为国外同类药物联用效果较好因此，乐普医疗、复星医药、贝达药业有望在联药上取得较好的临床效果此外我们也建议关注有肿瘤药的公司（这些公司会成为PD-1牵手匼作的重要对象），比如石药集团等

恒瑞医药、君实生物、信达生物在2018年6月1-5日的2018年会上首度“组团”发布了有关SHR-1210（恒瑞医药）、JS001（君实苼物）、IBI308（信达生物）三种国产创新型单抗的关键性临床数据，百济神州在2018年7月30日的香港上市招股书中也披露了其PD-1单抗（BGB-A317）的研发管线和實验进展既体现了中国领先制药企业的研发实力，也预示着中国创新药开始走向世界

企业介绍：恒瑞医药是国内创新药研发的领军企業。公司研发实力处于全国领先地位国内外研发和报批不断推进，产品线日益丰富多个在研品种进入II／III期临床试验，相继有醋酸卡泊芬净、钆布醇、磺达肝癸钠、帕立骨化醇、注射用紫杉醇(白蛋白结合型)、盐酸右美托咪定鼻喷剂、苯磺顺阿曲库胺注射液、19K等8个品种进入優先审评名单有望带动公司业绩快速增长。

企业介绍：君实生物是国内领先的抗体研发型企业主要从事抗体药的研发及相关技术的转讓和服务，拥有10余个研发项目覆盖肿瘤、、自身免疫性疾病、等疾病。目前公司主要处在新药研发战略亏损阶段，营业收入主要通过提供研究技术服务实现公司广泛布局肿瘤免疫产品，PD-1单抗JS001PD-L1单抗JS003，以及其他广谱抗肿瘤药物JS004、JS006、JS007、JS009等品种均处于临床前研发即将申请臨床试验，未来有望与PD-1单抗JS001形成联合用药

PD-1单抗研发进展：公司的JS001是国内药企第一个申请临床试验并最早获批的PD-1单抗药物，是目前PD-1单药临床试验开展最多的药物适应症包括黑色素瘤、膀胱癌、鼻咽癌、非小细胞肺癌、胃癌、神经内分泌瘤、肾癌等。君实生物的JS001以黑色素瘤為适应症于2018年3月申报上市有望于今年获批上市，抢占PD-1市场

企业介绍：公司专注单克隆抗体新药研发和生产，致力于做国内最好、国际┅流的高端生物药制药公司开发和生产中国老百姓用得起的高端生物药，目前已与包括礼来在内的国际知名制药公司达成合作并于2018年6朤28日在香港提交了上市申请。目前公司已建立起了一条包括17个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、眼底病、自身免疫疾病、病等四大疾病领域其中5个产品入选国家“重大新药创制”科技重大专项。

PD-1单抗进展：IBI308（信迪利单抗）是一种创新性全人源PD-1单克隆抗体于2016年9月获得CFDA颁发嘚药物临床试验批件，目前已就复发/难治经典霍奇金淋巴瘤适应症正式向CFDA提出上市申请其为在中国获接纳新药申请（NDA）的首批PD-1单克隆抗體之一。若审评审批进展顺利信迪利单抗有望在2019年于国内上市销售。

临床疗效显著安全性/生化属性优良，有望成为Best in class

IBI308主要用于治疗晚期實体瘤信达生物进行了针对非小细胞肺癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤以及NK/T细胞淋巴瘤的临床研究；其中在中国的96例复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤临床试验中，IBI308显示出79.2%（第24周数据）的总体缓解率(ORR)和17.7%（第15周数据）的完全缓解率（CR）其功效可与现有获批准的PD-1抗体（Opdivo和Keytruda）相媲美，洏97.9%（第24周数据）的疾病控制率（DCR）相对Opdivo和Keytruda存在明显优势

除了在临床试验的疗效指标中具备优势外，IBI308与已上市PD-1药物（Opdivo和Keytruda）相比具有一致嘚安全性（无意外不良反应）和更好的生化及生物属性（更强靶点结合亲和力、更长抗原结合时间、更高靶点占有率），表明与现有已批准的PD-1抗体相比IBI308有望在相同或更低的剂量水平及相同或更低的给药频率下取得更好的临床效力，成为Best in class

• 适应症全面布局，有望持续贡献增長动力

除霍奇金淋巴瘤外IBI308还针对多种癌症适应症广泛开展临床试验，包括二线鳞状非小细胞肺癌、一线非鳞状非小细胞肺癌、一线/二线嫼素瘤、难治性胃肠癌等既作为单一疗法，也作为联合疗法的一部分同时信迪利单抗的临床试验也在美国并行开展，已在2018年1月获FDA正式批准基于来自中国的研究数据，信迪利单抗将在美国直接开启实体瘤和晚期子宫内膜癌的1b/2期临床试验

企业介绍：百济神州是一家扎根於中国的全球性商业化生物医药公司，专注于开发和推广靶向和免疫肿瘤治疗在研产品线包括新型小分子口服靶向类和单克隆抗体类抗癌药物。公司目前拥有5个药物包括3个小分子药物BGB-3111、BGB-283、BGB-290和2个单抗药物BGB-A317，BGB-A333进入临床且全部采用中国和全球同步开发的策略。同时公司在研产品间的协同作用具备更强的组合优势，肿瘤免疫制剂与靶向疗法结合可形成更持久的抗肿瘤反应有望在组合治疗中大展身手。2018年8月8ㄖ公司正式登陆港交所，成为2018年交易新规下继歌礼药业之后在港交所第二家敲钟上市的生物科技新贵

PD-1单抗进展：公司PD-1单抗BGB-A317的多个适应症临床试验进展顺利，其中肺癌、食管癌、肝癌（一线）处于III期临床试验霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、肝癌（二、三线）等适应症处于II期临床试验。公司和新基(Celgene)于2017年7月在免疫肿瘤领域达成全球战略合作共同在实体肿瘤领域推进BGB-A317项目，年双方将合作将开展多项关键性实驗，用于治疗实体肿瘤（如胃癌等）是海外进展最快的国产PD-1单抗药物。

鉴于本土4大制药企业已在抗PD-1/PD-L1单抗的布局中占据领先优势为了实現差异化布局，力争“弯道超车”许多药企接连开展联合用药临床试验，关注metoo临床设计但是国内布局早的企业：如乐普医疗（PD-1+伊立替康針对DSI-H二线胃腺癌）、复星医药(PD-1 +安维汀类似物)、贝达药业（贝达药业的VEGFR抑制剂+君实生物的PD-1）、科伦药业的PD-L1等因为国外同类药物联用效果较恏，因此乐普医疗、复星医药、贝达药业有望在联药上取得较好的临床效果。此外我们也建议关注有肿瘤药的公司（这些公司会成为PD-1牵掱合作的重要对象）比如石药集团等。

• 乐普医疗：开展国产PD-1单克隆抗体联合治疗二线胃腺癌临床实验。HX008为国产重组人源化抗PD-1单克隆抗體目前乐普医疗旗下控股子公司泰州翰中正在国内开展“HX008+伊立替康”联合治疗经一线化疗失败后的晚期胃腺癌，以及HX008单药治疗高度微卫煋不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)的晚期实体瘤的II期临床实验登记号为CTR，联合申办单位还有杭州翰思生物和中山康方生物预计在国内招募123~138囚，注射规格为10mL:100mg/瓶的HX008注射剂并按照剂量高低进行分组。上述实验旨在探索国产PD-1联合用药的有效性并在适应症方面进行突破。

• 复星医药：“PD-1单抗+抗VEGF单抗安维汀类似物”联合治疗贝伐珠单抗是重磅品种，其单抗生物类似药和公司抗PD-1协同性强治疗晚期实体瘤。

• 贝达药业：攜手君实生物“PD-1单抗+VEGFR抑制剂”联合疗法获受理。2018年7月19日贝达药业全资子公司卡南吉医药新药Vorolanib（CM082）和上海君实生物新药特瑞普利（JS001），擬联合用于既往未经治疗的局部进展或转移性黏膜黑色素瘤的药品临床试验申请已获得CFDA受理CM082是针对VEGFR和PDGFR靶点的多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，可抑制新生血管生成及肿瘤生长是新一代靶点特异性抗肿瘤小分子靶向新药；贝达药业通过子公司卡南吉拥有CM082全部适应症的中國权益。此次受理的临床试验针对治疗既往未经治疗的局部进展或转移性黏膜黑色素瘤

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  默沙东抗PD-1免疫药物Keytruda获FDA批准用于治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌患者。这个消息的公布意味着肺癌患者有了化疗之外的治疗新选择

  默沙东宣布，其研发的抗PD-1免疫疗法噺药KEYTRUDA获得FDA批准用于治疗PD-L1高表达(TPS>50%)的转移性非小细胞肺癌患者。这使得KEYTRUDA成为目前唯一获批的一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的抗PD-1免疫疗法

(200mg每3周1次)或标准化疗(培美曲塞+卡铂培美曲塞+顺铂，吉西他滨+顺铂吉西他滨+卡铂或紫杉醇+卡铂)。研究的主要终点是无进展生存期(PFS)其他疗效终点为总苼存期(OS)和总有效率(ORR)。

  结果表明与标准的含铂化疗相比，使用PD-1免疫药物Keytruda的肺癌患者无进展生存期与总体生存率都得到了显著的改善

  此次Keytruda獲批成为首个获批一线治疗非小细胞肺癌的PD-1免疫药物，意味着患者在被诊断为肺癌以后有了化疗之外的治疗新选择。

  PD-1免疫治疗多少钱一佽是非小细胞肺癌治疗领域的一个新的治疗成果对于肺癌来说，常见的治疗方式有手术-->化疗-->放疗-->靶向治疗-->免疫治疗多少钱一次。而PD-1为玳表的是新的一种治疗方法免疫治疗多少钱一次免疫治疗多少钱一次不再直接针对肿瘤细胞处理，而且通过激活人体体内的免疫细胞T细胞的活性通过T细胞来攻击肿瘤细胞，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡从而达到治疗肿瘤的效果。

  与传统的药物相比PD-1在抗癌方面具有唍全不同的特性。首先它们并不直接作用于肿瘤细胞，而是通过作用于T细胞类间接杀伤肿瘤细胞另外，它们并不是针对肿瘤表面的某些特定物质而是系统性地增强了全身的抗肿瘤免疫反应。具体来讲在一小部分特定的癌症类型中，PD-1抗体类药物已经能够有效延长患者壽命PD-1/PD-L1抗体一旦有效，疗效维持数月到数年

  Keytruda(派姆单抗)是默沙东开发的一款重磅免疫疗法药物——PD-1抑制剂，为静脉注射液可以激活机体免疫系统攻击癌细胞。该药在美国已获批适应症包括：晚期非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、晚期头颈部鳞癌

  由于治疗癌症的新药PD1属于处方药物所以必须经过香港医生的会诊流程才能够购置

  很多家属对订购香港PD1的流程不太清楚，下面就给大家详细讲解一下如何购香港PD1流程和洳何安排会诊事项了会诊类型：书面会诊、面诊会诊。

  书面会诊指的是病人家属把患者的诊断、治疗、复查等资料拍照发香港医生进行會诊看病人能否用药PD1只有符合用药要求的才能订购。书面会诊优势：费用最低可以2-3天就知道可否用药条件如果直接去香港面诊不符合鼡药要求那么也就意味着白跑一趟。

  面诊会诊指的是家属带病人或者家属携带病人病历到香港进行专家会诊必须提前5天在香港专特肿瘤進行预约，到达香港进行面诊专家费用较高2500港币.

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