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浅析马兜铃酸肾毒性及含马兜铃酸中药研发中应关注的问题
　　马兜铃酸的安全性问题是近年来国内外一直普遍关注的焦点。目前申请注册的中药品种中，有部分品种含有马兜铃科马兜铃属或细辛属植物来源的药材。此外，我国已批准上市的中成药中含有马兜铃酸的品种也较多，如处方中含关木通的中成药41种，包括不同剂型共50余个；含青木香的中成药17种，包括不同剂型共20个；含马兜铃的中成药11种；含广防己的中成药5种等。但目前对马兜铃酸，特别是含马兜铃酸中药毒性的认识尚不全面和深入，基础研究相对薄弱。因此，对该类品种的安全性评价是研发中需重点关注的问题。
20世纪60年代，国外曾批准马兜铃酸作为抗感染和增加白细胞及巨噬细胞功能的药物；80年代，因发现其具有致突变和致癌作用而撤出市场。近年来，因国内外不断有服用含马兜铃酸中药而导致肾毒性的报道，由此引起了对马兜铃酸肾毒性问题的格外关注。
马兜铃酸含有马兜铃酸Ⅰ和马兜铃酸Ⅱ，还含有少量的马兜铃酸Ⅲ等。其中马兜铃酸Ⅰ及其在体内的代谢产物马兜铃内酰胺可能是导致肾毒性的主要成分。研究结果表明，马兜铃酸引起的肾脏损伤部位主要在肾小管，而肾小球病变不明显。马兜铃酸可直接损害肾小管上皮细胞，特别是近端小管上皮细胞，导致肾小管上皮细胞凋亡或死亡，或直接刺激肾间质成纤维细胞增生或活性增高，或直接损伤肾小血管壁引起间质的慢性缺血，而最终导致肾小管萎缩及间质纤维化。临床前毒理学研究显示出马兜铃酸在一定剂量下可导致肾毒性，如给大鼠一次性灌胃马兜铃酸（10，50，100mg/kg），3日内可导致肾损害，表现为肾小管上皮细胞坏死，血肌酐、尿素氮、尿糖、尿蛋白以及N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、γ-谷氨酰转移酶等增高，且毒性呈明显的量效关系。给大鼠连续3天灌胃马兜铃酸I（50，100，200mg/kg），第4天就出现急性肾小管坏死的组织形态学改变。给大鼠连续3个月灌胃马兜铃酸（10，15，20mg/kg）可导致肾小管上皮细胞凋亡及近端肾小管萎缩。临床应用含马兜铃酸中药而导致肾毒性的报道也屡见不鲜。据报道，马兜铃酸肾毒性多是以服用含关木通的中药为主；服用剂量不等；服药后发病时间不等；表现为不同程度的肾损害，有的最终因肾衰死于尿毒症。其导致的肾病主要表现为急性马兜铃酸肾病、慢性马兜铃酸肾病和肾小管功能障碍型马兜铃酸肾病，其起因可能分别与短期大剂量服用、持续小量服用及小量间断服用有关。
上述研究显示，国内外对马兜铃酸的肾毒性已有了一定的认识。但值得注意的是临床应用含马兜铃酸中药的患者中，导致肾毒性出现的剂量和使用时间并未显示出一定的规律性。因此，根据目前动物试验结果及临床应用的观察尚难以判断含马兜铃酸中药的安全剂量和安全使用期限。另外，对含马兜铃酸的中药制剂，特别是对不同配伍、不同炮制、不同使用剂量、不同用药时间下的复方制剂的毒性及安全性方面的研究也尚显薄弱。众所周知，中药的应用以复方配伍为特色，降低毒性是复方配伍的目的之一，马兜铃酸的肾毒性是否可通过配伍药味间的相互作用而降低或反而会使毒性增加？不同炮制方法和提取工艺是否会降低马兜铃酸的含量？马兜铃酸在中药制剂中的安全剂量范围和安全使用周期究竟是多少？这些都是需要进行深入研究的问题。针对该方面的研究，国家有关部门已高度重视，相关方面的基础研究工作目前正在进行之中。
目前注册申报的中药品种中，有含马兜铃属药材的中药复方新药；有改剂型或已有国家药品标准的注册申请；此外，还有部分进口注册或再注册的品种。上述品种存在一个共性问题，即所有品种均未提供临床前针对马兜铃酸导致肾小管损伤的灵敏检测指标的安全性方面的研究资料，也未提供上市后品种不良反应监测或检索等的相关资料，因此，影响了对其安全性的评价。针对含马兜铃酸或可能含马兜铃酸的品种，建议采取以下不同的研究思路。
对于含马兜铃酸的中药新药，建议进行以下研究：（1）处方合理性研究。在目前基础研究还不深入的情况下，进行含马兜铃酸新药研究应慎重。在立项进行适应症选择时建议仅考虑疑难病证，组方时进行合理性论证，并进行必要的拆方试验，以证明其是处方中不可缺少的药味。建议在十分必要时才使用含马兜铃酸药材。（2）药学研究。建议固定药材的品种、产地；考察炮制、制备工艺对马兜铃酸含量的影响；研究建立药材及制剂中马兜铃酸的限量检查方法，提供详细的方法学研究资料（包括方法选择、最低检出限考察等），并将该检查项分别列入药材及制剂的质量标准。（3）药理毒理研究。应加强安全性评价，除进行啮齿类动物的长期毒性研究外，还应进行非啮齿类动物的长期毒性试验。因一般毒理学试验中对药物肾脏毒性的评价主要是从血液学、血液生化学及组织病理形态学方面进行观察，这些指标对马兜铃酸引起的肾小管病变、肾间质病变等，早期不易显现或其灵敏度不够。因此，在试验中应增加反映肾毒性的灵敏检测指标，以便对肾小管的损伤做出判断及合理评价。长毒试验的周期应不少于3个月。（4）临床研究。在进行临床研究时，有必要先进行耐受性试验。选择病例时要严格排除肾脏功能受损的患者。应设计针对肾脏损害（尤其是肾小管损害）特异、灵敏的检测指标进行安全性观察。不宜长时间使用此类药物，说明书中应增加相关的警示语。
对于申报含有马兜铃酸的已有国家标准的药品和补充申请（如增加适应症、增加规格的品种），以及申请进口药品注册或再注册的品种等，若上市品种未曾针对马兜铃酸的肾毒性进行全面、系统的安全性研究，建议先进行马兜铃酸安全性研究后再申报。
任何一种药物都有其安全剂量范围，过量或不正确使用均会表现出毒性。马兜铃酸肾毒性的发现提示我们必须重视药物的毒性研究，特别是应加强毒性的基础研究，只有基础研究的深入扎实，才能为新药研发提供必要的参考信息，才能为正确合理的安全用药提供基本的支持和保障。在对含马兜铃酸的药物研发中，建议关注相关基础研究进展和国家相关的管理政策的变化。
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吃了含有细辛马兜铃的中成药
状态：就诊前
希望提供的帮助：
我是家里孩子8岁，吃了双辛鼻窦炎颗粒含有细辛（含马兜铃酸？），吃了4顿，每顿5克，据说这药物对肾的伤害是不可逆转的，我担心的很，孩子吃了，有多大影响啊。
所就诊医院科室：
福州总院 耳鼻喉科
用药情况：
药物名称：双辛鼻窦炎颗粒
服用说明：每次5克，一日3次
检查资料：
&副主任医师
如果担心肾功能异常，可以咨询肾内科，或进行血肾功能检查。
请问，孩子鼻窦炎情况如何？
状态：就诊前
就吃了那么点就危害那么大吗，这下完了，就是晚上会打呼，感觉鼻子不通。这要的危害真那么大，我今天还跑去开药医生那问，他说是常规用药，没事的，可网上传的很可怕啊。我急死了
&副主任医师
如果鼻炎鼻窦炎不严重，平时注意不要感冒受凉，预防为主。
至于药物反应，一般说明书都有可能把相关事项注明，不管怎样，什么药也不能长期使用，但是短时间内服用，药物不良反应还是应该避免的，除非特别敏感或过敏反应。真的不放心，可以咨询一下肾内科。
应该不用担心，祝健康快乐！
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疾病名称：鼻塞&&
希望得到的帮助：可以做什么相关检查？如何缓解鼻塞？谢谢
病情描述：一出生就鼻塞，现在出生50天，感冒后，鼻塞加重！医生怀疑是腺样体肥大！没做过任何检查！睡觉会打鼾，有阵咳，吃奶慢！
请问，现在婴儿两个月左右，可以做什么相关检查？如何缓解鼻塞？谢谢
疾病名称：鼻塞&&
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病情描述：男,4个月。白医生你好，之前找你看过的，3个月宝宝，鼻塞一个月，听到有呼呼的声音，但是经常鼻腔是干净的，有时有干鼻屎，感觉鼻涕应该在鼻腔连接咽喉处，你给我开了雾化和吸鼻当天下午就开始咳...
疾病名称：晚上鼻塞严重&&
希望得到的帮助：请问医生我家宝宝怎么了
病情描述：宝宝6月17号出生，一出生就有肺炎，住院22天，回家后不久就开始鼻塞，刚开始家里开空调，好像有点感冒了，后来去外面不呆空调间里鼻子就没事，8月15号左右鼻子好转没有鼻塞现象，因为白天晚上都...
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希望得到的帮助：请回复我的问题
病情描述：宝宝鼻子有鼻屎不通气，往鼻腔滴水对宝宝鼻子有影响吗
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希望得到的帮助：1.是否要去医院复查？
2.是否要服用其他药物？
3.按要求服药后大概多久可以治愈或好...
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疾病名称：慢性鼻炎&&
希望得到的帮助：需不需要做手术
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希望得到的帮助：有治瘉的可能吗？如何治疗？应注意什么
病情描述：男,13岁。鼻炎咽炎十来年了，症状，鼻塞，常流鼻涕，鼻，咽有异物感。偶有头痛。大小医院没少看。中药西药没少吃。见效不大。
疾病名称：现在我鼻塞的厉害，打喷嚏，流鼻涕&&
希望得到的帮助：希望医生给我想办法根治我的鼻炎
病情描述：我的鼻炎有六年之久了，之前不是太严重，就今年冬天特别重，现在是鼻子不通气，流鼻涕，打喷嚏
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希望得到的帮助：孩子的鼻炎还有什么好办法吗？
病情描述：8岁，从2岁起反复喷嚏鼻塞 鼻出血，我2年前腺样体术后口服抗敏药物并每日早晚喷鼻顺妥敏一年多，后又改海盐水，再后来加上泰医附院自己配制的激素类药水，不喷就鼻塞，现在喷了也不怎么有效果了...
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投诉说明：（200个汉字以内）
亓俊平大夫的信息
耳鼻喉科常见病多发病，尤其是鼻腔、咽喉及中耳手术，对耳鼻喉创伤有丰富的根治经验
泰安市中医医院耳鼻咽喉主任，副主任医师职称，山东省中医药大学特聘副教授。能熟练进行耳鼻咽喉科常见病、...
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湖南省中医附一医院
耳鼻咽喉科
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杭州市中医院
四川省中医院
副主任医师
浙江省中医院
耳鼻咽喉科马兜铃与肾病-马兜铃酸有多毒-中草药毒性-能否入药
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> 为什么中药致肾损伤
为什么中药致肾损伤
摘要：根据中药查询，你会发现，中医里的中药种类有很多，不同种类的中药，其药性也有区别。研究发现，中药虽然药用价值高，治病效果好，但是，如果你错误服用中药，还是会伤害身体健康，甚至是导致肾损伤出现。
　　观念错误
　　一直以来，人们对中药的毒副作用认识不足，而且，中药存在如剂量控制不严、对病证缺乏辨证、用药处方存在着随意性等严重滥用现象。近年来，中药药源性疾病频频见于专业媒体，其中不乏因肾中毒而死亡者，报道涉及多种中草药及中成药，如木通引起肾小管间质肾病煎服雷公藤致急性肾功能衰竭朱砂致急性肾功能衰竭参麦注射液导致肾间质肾病消栓灵致急性肾功能衰竭伴肝损伤等过量服用三棱、莪术导致肾组织出现肾小管透明管型和颗粒管型等等。因此，中药的合理应用必须引起社会和学术界的广泛关注，呼吁人们提高对不良反应的认识，掌握好临床用量及用法，合理配伍，保证用药安全。
　　专业分隔，信息不畅
　　随着中医药市场的不断扩大，中药品种数剧增，其应用范围亦迅速扩大到临床各专业领域。但由于传统医学和现代医学属完全不同的两种学术体系，造成许多非中医专业的临床医师难以按照传统医学用药理论来指导辨证施治，仅凭药品说明书开处方、医嘱，在用药尺度上有失偏颇。
　　同时，我国常以中、西药联合用药治疗疾病，使得配伍禁忌问题越来越复杂。某些中、西药配伍时会发生药理变化，如麻黄及其制剂与唑酮(痢特灵)、异烟肼、格列苯脲(优降糖)等联合使用时，麻黄碱可增强后者抑制肾上腺素、多巴胺等神经递质的灭活作用，致使肾上腺素、多巴胺在体内大量蓄积而发生中毒。有些药物配伍应用时，会使药物的物理、化学性质发生变化，如富含有机酸的山楂、山茱萸、五味子、乌梅等中药与磺胺类药物合并应用，会因酸化尿液致使磺胺药的溶解度降低，析出结晶引起严重的不良反应大黄及其制剂与复方甘草合剂合并应用，大黄中的鞣质与甘草酸反应生成大分子络合物沉淀，影响药物疗效，并损伤肾小管上皮细胞。某些中药含有一些大分子物质，如蛋白质或多糖等，本身具有致敏性，与庆大霉素、青霉素等配伍时，有可能使其致敏性增强，且分子量愈大，过敏反应的发生率愈高。
　　此外，我国医药市场上存在中、西药共同组方的制剂，如由黄芪、生地、花粉及优降糖组方的属于磺脲类强效降糖药含有扑尔敏成分的治感冒药强力银翘解毒片亦不完全属于中成药，但却冠以中药名，易被误认为是纯中药制剂，服用时再与其他西药合用，易因剂量过大而导致药品不良反应的发生。
　　制剂工艺和剂型的改变
　　近年来，中药提取方法和制剂工艺均有很大变化，无论在剂型、用药途径、给药方法上均与传统的中药水煎剂存在较大差别，而药品的提取工艺、剂型、用药途径、给药方法、制剂中的辅料、添加剂等因素均与药品不良反应的发生有直接相关。由于许多中药的剂型和用药途径发生改变，其理化性质、疗效乃至药毒性也有可能发生改变，如细辛的毒性成分和有效成分均存在于挥发油中，因此其水煎剂发生不良反应几率较低。无论是采用有机溶媒提取或超临界萃取等现代提取技术，还是改变药物剂型，只要仍按传统剂量给药，均可能因活性成分比例和释放速度的改变或用药途径改变，导致血液中活性成分含量的变化，进而对肾脏等代谢器官带来不利影响。
　　中药注射剂的质量控制标准
　　与中药水煎剂相比，中药注射剂出现的时间不长，但其改变了用药途径，为疾病的治疗提供了新的手段，在提高疗效、扩大治疗范围上发挥着不可替代的作用。但由于中药成分复杂，质量控制指标差异较大，与西药注射剂配伍应用更易发生不良反应。据统计，双黄连粉针剂、注射剂、复方丹参注射剂等中药注射剂与西药配伍后均有沉淀出现，微粒严重超标，在代谢过程中可损害泌尿系统功能。
　　中药药材原料因素
　　由于中药绝大多数来源于动、植物和矿物原料，其污染程度、重金属含量、农药残留量、真菌及霉菌含量的控制与否将直接影响中药的质量。目前，已有上述原因导致药源性疾病的报道。此外，雄黄、朱砂、黄丹、轻粉等含有重金属的中药及其制剂须慎重使用，使用不当均会抑制某些酶的生物活性而损害肾脏。
　　上述这些用药问题，如果你注意的话，那么，你就容易因为错误服用中药，而加重肾脏的负担，甚至是出现肾损伤疾病。因此，我们在使用中医中药治病时，要根据医嘱来正确喝中药，不要乱用药物。
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有健康问题？医生在线免费帮您解答!细辛煎煮过后还会毒害肾脏吗？ - 中医临床经验版 - 爱爱医医学论坛
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细辛煎煮过后还会毒害肾脏吗？
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想请问诸多同道贤者，细辛煎煮过后还会毒害肾脏吗？
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我用过细辛10g水煎服一点问题都没有，名老中医朱良春先生常用20-30g水煎服治疗痹症，但关键是不要特地凑上鼻子去闻药味（熏鼻），否则有可能中毒，细辛的毒性应该会是在挥发物中，但是否如此还有待于证实。论坛中还有用30-45g细辛水煎服的朋友，也没出过问题，一般看来应该没事。还有，当年我在读大学时，我们中诊教研室季绍良教授认为，细辛的毒多数是在叶子上，现在用的细辛根应该安全。还有，最重要的是水煎服没事，打成粉口服就不确定了。至于细辛毒害肾脏之说我倒没听说过。
我用过细辛10g水煎服一点问题都没有，名老中医朱良春先生常用20-30g水煎服治疗痹症，但关键是不要特地凑上 ...
很感谢您的经验，因为之前报道指出细辛中的马兜铃酸会使肾脏造成不可逆的伤害，因此才考虑麻黄附子细辛汤运用在体虚恶寒的患者上的话，是否会反受其害~又说附子配细辛、白芍配细辛都能够减轻伤害的程度，但对于肾炎患者，无论配伍的作用能够减轻多少伤害，可能也无法避免对肾脏微细机能的再损害，因此才思考不知如果加长煎煮时间的话，能否完全消除它对肾脏的伤害？
主要看辩证，用时机到了大量用没问题
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细辛用量一定要把握好。
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用过一次15克，没有问题的。
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细辛毒性是挥发性的物质，用水煎服毒性已挥发掉，我用30克没有出现问题。有医学文献研究指出细辛水煎物不含马兜铃酸。
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马兜铃科多种植物被发现有肝肾中毒可能，但都是大量或长期使用的结果，只要注意剂量，不要长期使用就可避免，细心作为马兜铃科植物，使用起来一定要注意安全，无把握一不要超剂量，二不要长期使用
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