十一酸睾酮注射液多少钱能买到
温馨提示： 十一酸睾酮注射液是一种常见的处方药，同时也是医保工伤用药，要想购买十一酸睾酮注射液就必须持有医生开出的处方签才行，那么大家是否知道十一酸睾酮注射液多少钱能买到呢?
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出门在外也不愁十一酸睾酮注射液的功效怎样
温馨提示： 十一酸睾酮注射液是雄激素类药，肌肉注射，十一酸睾酮注射液必须在医生的指导下使用。那么，十一酸睾酮注射液的功效怎样?
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男科用药关注较高商品长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液的制作方法
专利名称长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液的制作方法
技术领域本发明属雄激素类制剂，尤其是一种长效睾丸素酯类注射液，适用于需雄激素类药作长程治疗或终生取代性治疗的疾病，本品与小量孕激素或雌激素配伍应用可作为长效男性避孕。
在本发明作出之前，临床上对于需雄激素作长短程治疗或终生取代性治疗的疾病，如男子性功能低下症(包括克兰菲特综合症)、慢性再生障碍性贫血、转移性乳腺癌等症，国内常用的有丙酸睾丸素注射液，由于此药不能维持长效，故需每周肌注2—3次，由于吸收较差，长期应用致使注射部位大片皮肤硬结，病人痛苦不堪，以至无法注射；还常用口服雄激素制剂如甲基睾丸素或康力龙，因为这些药品可损害肝功能，则不能长期使用。国外应用长效睾丸素制剂有庚酸睾丸素注射液、环戊丙酸睾丸素注射液，其长效维持时间为2—4周，一般需每2周肌注1次；国外口服雄激素制剂有十一酸睾丸素胶囊，此药对肝功能无损害，但口服给药经肠道及肝脏大部分被代谢失效，(即首过消除)，仅小部分经淋巴吸收故生物利用度低，需每日服用较大剂量，始能获效。上述进口雄激素类制剂价格昂贵，且需化费大量外汇，增加国家和人民医药费负担。另一方面，国内外尚无解决安全有效的男用避孕药，在过去二十年中，我国在研究棉酚作为男用避孕药取得很大成绩，终因棉酚可引起低血钾等不良反应而不能推广。
本发明的目的是针对上述疾病治疗的需要，克服已有雄性激素制剂存在的缺点，提供一种可维持雄激素活性达70天之久的长效雄激素类制剂—十一酸睾丸素注射液，该注射液不损害肝脏，安全可靠，且成本低，若以小量雌激素或孕激素配伍，可作为长效男性避孕。
本发明的十一酸睾丸素注射液，由睾丸素十一烷酸酯、注射用植物油及药用规格的苯甲酸苄酯组成，其中以含5—10%苯甲酸苄酯的注射用植物油为混合溶媒，制剂规格为每1—2ml注射液含125—250mg睾丸素十一烷酸酯。所用的睾丸素十一烷酸酯的化学名为17β—羟基雄甾—4烯—3—酮—十一烷酸酯，结构式为 分子式为C30H48O3，分子量为456.71，本品为白色结晶，或结晶性粉末，按干燥器计算，含C30H48O3应为97.0—103.0%，比旋度[d]25U+68°～+72°，不溶于水和二甲基亚砜，能溶于丙酮和乙酸乙酯，紫外光谱(PE565型分光光度计) 239-240nm，红外光谱(Perkin-Klmer 577型)VmaxRBi]]&cm-1(酯基Vc=0)，1670(C3酮基Vc=0)，1608(Vc4=C5)，(酯Vc=0)。苯甲酸苄酯为药用规格，符合中国药典63年版规定，注射用植物油的质量标准符合中国药典85年版二部附录P4规定。注射用植物油可以是花生油、豆油、麻油、茶油、橄榄油等。
通过以下实施例作进一步说明。
本发明注射液的制备取注射用植物油置烘箱中，150℃灭菌1小时，并放冷，然后按配比量与药用苯甲酸苄酯混匀成含5—15%的注射用植物油混合溶煤，取出部分溶媒加入睾丸素十一烷酸酯，搅拌使溶，再加适量溶媒至全量，过滤，灌封于干燥安瓿中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得本发明注射液，制剂规格为每1—2ml含125—250mg睾丸素十一烷酸酯。
2—1 药理作用(1)雄激素活性比较给去势雄性大鼠及去势雄鸡肌内注射十一酸睾丸素(十一酸睾酮)13.7mg/kg(3×10-3mol/kg)，产生典型的雄激素作用，持续时间为70天左右，同时以此剂量的庚酸睾丸素肌肉注射1.5×10-3mol/kg，丙酸睾丸素分7天肌肉注射于去势雄大鼠与去势雄鸡，也有相似作用，但持续时间分别为50天与20天。见表1、表2，附图说明
图1，其中TP组为用丙酸睾丸酮注射液(分子量344.48)、TE组为用庚酸睾酮注射液(分子量为400.60)，TU组为用十一酸睾酮注射液。
表1十一酸酮与其他两种睾酮制剂对去势大鼠性器官发育的影响睾酮制剂动剖杀时间器官重X±SD(mg/100gwb)物(给药后及给药量数天数)前列腺储精囊提肛肌.455.0±19.295.2±16.4十一酸睾酮.859.5±28.277.2±22.73.0×103mol/kg 6 40 11.8±6.3 31.1±14.5 70.0±27.2单次肌注.726.4±5.383.6±6..122.2±6.379.5±14.±11.270.3±19..9庚酸睾酮.768.3±19..03.0×105mol/kg 6 40 16.5±8.2 35.2±9.6 78.6±15.7单次肌注.815.6±3.757.8±7..216.3±1.753.2±9.±7.072.3±25..0丙酸睾酮.214.3±3.439.4±5.21.5×10-5mol/kg 6 40 5.9±2.1 18.4±5.6 38.4±5.8分7天肌注.810.3±2.232.2±3..28.2±2.426.3±4..95.0±0.921.2±5.5对照组.03.9±1.427.9±4.1适量精制茶油.26.8±1.123.6±4.0单次肌注.74.8±1.521.9±4..86.1±1.819.3±4.0
TU的剂量为3.0×10-5mol/kg，单次肌注。
TE的剂量为3.0×10-5mol/kg，单次肌注。
TP的剂量为1.5×10-5mol/kg，7天分肌注。
对照组用精制茶油适量，单次肌注。
图1十一酸睾丸酮与其他两种睾丸酮制剂对去势雄鸡鸡冠发育影响比较(4只典型动物的鸡冠大小变化)
十一酸睾丸素肌肉注射与口服给药的雄激素活性比较以去势雄大鼠的性器官为指标，口服组在剂量9.0×10-5mol/kg时作用微弱，剂量高达18.0×10-5mol/kg时，10天后始产生与肌注3.0×10-5mol/kg相仿的药效，25天后药效明显消退。说明TU肌注给药时的药效约为口服给药时的6倍，且作用维持时间也显著延长。结果见表3。
表3十一酸睾酮对去势大白鼠肌注与经口给药的药效TU的剂量与剖杀时间器官中X±SD(mg/100wb)动物数(给药后给药途径天数)前列腺储精囊提肛肌十一酸睾酮3.0×10-55 10 26.9±6.8 48.8±16.1 101.3±17.1mol/kg单次肌注.345.9±21.081.9±11.5十一酸睾酮 9.0×10-55 10 3.1±0.4 4.9±1.1 39.4±1.8mol/kg分7天口服.29.0±2.530.9±2.4十一酸睾酮18.0×10-55 10 23.4±1.8 40.7±6.5 99.7±13.5mol/kg分7天口服.114.9±5.043.1±7.8对照适量纯茶油.85.6±0.922.0±4.2分7天口服.84.1±1.530.2±4.0(2)对实验性贫血的治疗作用给去势大鼠皮下注射能破坏周围红细胞的苯肼，每天25mg/kg，连续3天，血色素(Hb)、红细胞(RBC)显著减少，而网织红细胞(Rtc)比例增加，以后继续皮下注射苯肼40mg/kg/周，连续11周，以造成贫血，从给予苯肼后第4天开始肌肉注射十一酸睾丸素3.0×10-4mol/kg(12周内分4次给药)，同时设丙酸睾丸素组，4.3×10-4mol/kg总量，每周肌肉注射2次，共治疗12周，对照组给予适量茶油。开始治疗时，丙酸睾丸素与十一酸睾丸素疗效相近，随着疗程的延长，十一酸睾丸素在Hb、RBC及Rtc三项指标均明显优于丙酸睾丸素。结果见附表4。显示十一酸睾丸素对苯肼所致实验性贫血有确切的疗效。
(3)十一酸睾丸素合并孕激素或雌激素对雄性小鼠的抗生育作用取具有生育力的雄性大鼠，第1个月肌肉注射十一酸睾丸素(TU)2次，第2次及第3个月各给药1次，每次12mg/kg，每次分别配伍醋酸甲孕酮(MDP)7mg/kg或戊酸雌二醇(EDV)0.7mg/kg，肌肉注射，连续给药3个月后停药，在给药期间与停药后3个月内，每月与雌鼠合笼10天，经阴道涂片检查，确证已交配的雌鼠，于交配后15天剖杀，按雌鼠怀孕率作为判断雄鼠生育力的指标。结果TU+EDV组的第2个月开始
至第5个月(停药后2个月)，雄鼠完全丧失其生育力。TU+MDP组从第3个月至第5个月，雄鼠亦完全丧失生育力，均于停药第3个月开始恢复生育力。见表5。
表5十一酸睾丸素配伍甲孕酮或戊酸雌二醇对雄性大鼠抗生育作用有生育力雄鼠比率药物与剂量给药前给药期间(月)停药期间(月)*(mg/kgim)1#2/61/60/60/60/60/61/6EDV0.7TU12.06/65/63/60/60/60/66/6MDP7.0对照组6/66/64/65/65/65/65/6#第1个月给药2次，第2，3个月各给药1次，*按第1次给药计算
2—2体内吸收、分布与消除大鼠肌肉注射[3H]十一酸睾丸素，2天后出现血浆放射性高峰，32天和60天后的血浆放射性分别为峰值的13.3%和9.9%，放射活性t1/2β为15.4天。体内分布以肝、肾、脂肪为高，提肛肌、附睾、前列腺等次之。药后60天，肌注部位残留放射性为给药量的19.9%；尿和粪中放射性累积排泄量分别为给药量的41.9%与9.3%。在尿中排出原型药占7.2%。结果见图2，表6。
图2.4只大鼠肌注[3H]TU12mg(14.76MBq)/kg后血浆放射性-时间曲线(X±SD)图2
表6 大鼠肌注[3H]TU12mg(14.76MBq)/kg后组织中放射性分布(dpm×10-3，X±SD)组织2天30天60天肝脏15.40±2.102.20±0.800.50±0.20肾脏10.00±2.703.40±2.301.10±0.80睾丸4.50±1.301.50±0.900.13±0.07附睾6.70±1.701.30±0.600.33±0.07前列腺3.30±0.500.80±0.500.16±0.09储精囊3.90±0.500.90±0.500.08±0.04提肛肌3.50±0.602.50±1.002.30±0.40脂肪14.10±7.601.60±0.800.90±0.50注4只大鼠的均数实施例3。
急性毒性，长期毒性及致突变试验3—1急性毒性试验小鼠皮下注射十一酸睾丸素3.75g/kg(为大鼠有效量的270倍)，观察14天未发现死亡或异常反应。
NIH小鼠，体重17—20g，雌雄各半，皮下注射十一酸睾丸素注射液，观察给药后14天内毒性反应与死亡数，结果见表7。
表7十一酸睾丸的急性毒性试验剂量动物数死亡数异常反应(g/kgsc)2.20无3—2长期毒性试验(1)大鼠试验4周龄Wistar大鼠75只，分为三组，A组8♀17♂，B组10♀15♂，C组10♀15♂。每月肌注药物1次。A组给注射用茶油作为对照，B组给TU42mg/kg，C组给TU14mg/kg，连续6个月。试验期间A、B、C三组分别有3、4、3只鼠死亡，似与给药无关。试验结果表明TU对肝、肾功能无不良影响，能使♀鼠红细胞及血红蛋白增加，体重增加加快。除TU高剂量组使个别鼠的曲细精管生精细胞层次减少外，未见其他明显病理变化。
(2)狗试验结果10—12月龄犬14只，分为3组，A组4♀2♂，B组2♀2♂，C组2♀2♂。每月im药物1次，A组给注射用植物油作为对照，B组给TU100mg/kg，C组给TU20mg/kg连续6个月。
结果表明a.一般体征等变化在给药3个月内，各组狗食欲均佳，体重增加1.4—1.5倍。在用药6个月后，高剂量组食量比其余组减少，体重增长相对缓慢，比用药前增长1.7—1.9倍；而低剂量组与对照组体重增长接近，平均2.3—2.4倍于用药前。高剂量组与对照组比较，体重增长显著减慢。
b.血常规及血液生化项目观察用药前后WBC、Hgb及Pt值各组均无明显改变。在给药6个月后，各组RBC计数明显升高，但给药组高、低剂量与对照组比较RBC升高无显著差别。
肝、肾功能测定结果表明高、低剂量用药组与对照组在用药6个月内SGPT与BUN值与用药前比较无明显差别，均在正常范围内。
c.心电图检查各组动物心率、P—R间期、QRS波群及Q—T间期均在正常范围，用药前后无明显改变，也未出现异位节律。在给药6个月后，高剂量与对照组中各有1只狗出现ST段压低0.5mv，此改变尚属正常范围。
d.病理学检查用药6个月并在停药7天后，每组各剖杀狗2只(雌、雄各1只)，对重要脏器心、肝、肾、肺、脑垂体、胃、肠等作肉眼观察，未发现明显病变。经对肝、肾、睾丸及附睾切片镜检，结果显示各组2只狗的肝实质细胞无明显改变，给药高、低剂量组狗的肾皮质组织结构正常。高剂量组雄狗睾丸曲细精管径缩小，精子细胞受抑，精子显著减少，精原细胞无改变，低剂量组雄狗睾丸曲细精管组织结构基本正常。高剂量组雄狗附睾管腔少精或无精，而低剂量组狗附睾管腔精子数量稍有减少。
(3)致突变试验将十一酸睾丸素纯品配制成不同浓度的系列溶液，测试菌株为组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌，结果见表8。
表8十一酸睾丸素的鼠伤寒沙门氏菌诱变试验每皿回变菌落数(均值)**十一酸睾丸素TA100TA97TA98TA102(mg/ml)-S9+S9-S9+S9-S9+S9-S9+S*****重复1～2次，每次3皿。
***浓度至50mg/ml时，皿中有白色颗粒析出。
阳性对照每皿回变菌落数(+S9)TA100 1510(2AF)；TA98 3300(2AF)。(-S9)TA100 )；TA98 733(2.7AF)；TA97 8222(Dexon)。
结论十一酸睾丸素5个不同剂量，50mg/ml，30mg/ml，10mg/ml，5mg/ml，1mg/ml，分别用TA100，TA97，TA98及TA102进行平板掺入试验，无论加或不加S9混合液，在上述实验条件下，均未测出该药品有致突变作用。
十一酸睾丸素注射液临床验证总结TU临床验证的主要目的为考察该药对男子性腺功能低下症(分为一般男子性功能障碍与不育症及克兰菲特综合征两类)与再生障碍性贫血的疗效以及用药过程的不良反应。
临床验证总结如下(1)男子性功能障碍与不育症。经六所医院临床验证，治疗组80例和安慰剂对照组35例，每月肌注1次十一酸睾丸素注射液2ml(含250mg)，对照组肌注不含十一酸睾丸素的茶油2ml(安慰剂)，连续4个月，对治疗阳萎有显著疗效，对少精症明显增加精子数，部分病人达到可生育的精子数水平。
试验采用双盲方法，按2∶1比例随机划分为治疗与对照两组进行研究。时间从1983年4月起至1989年1月止，共有115例按规定要求完成了治疗。
结果治疗效果a.少精不育症治疗组30例，治疗前的精子均数及其95%可信限为万/ml，治疗后为万/ml。治疗前后差别显著(P＜0.05)，属治疗“有效”13例，有效率为43.33%(其中5例的配偶分别于开始治疗后2.5—10个月怀孕，另8例精子数上升达正常)。治疗“无效”17例(包括10例精子数上升，但未达正常，1例无变化，6例减少)。
b.勃起不坚治疗组21例，其中原发性勃起不坚14例，继发性7例。经治疗有效20例(其中显效14例)，有效率为95.2%，治疗无效1例。
对照组9例，其中原发性勃起不坚5例，继发性4例。治疗有效6例(其中显效3例)，有效率为66.67%，治疗无效3例。
两组有效率的差别显著(P＜0.05)，说明TU对勃起不坚有明显疗效。
c.阳萎治疗组14例，其中原发性阳萎4例，继发性阳萎10例。治疗有效13例(其中显效9例)，有效率为92.86%，无效1例。
对照组12例，其中原发性阳萎4例，继发性阳萎8例。治疗有效5例(其中显效3例)，有效率41.67%，无效7例。
两组治疗有效率的比较差别极显著(P＜0.01)，说明TU对阳萎有显著疗效。
(2)克兰菲特综合症。经北京协和医院内分泌科以十一酸睾丸素注射液治疗克兰菲特综合症13例，每月肌注1次250mg(2ml)，连续4个月，患者血清睾酮水平明显升高，性功能均得到明显增强，已婚患者有接近正常性生活，睾丸体积显著增大，性毛的改变以阴毛最为明显。
此病为染色体异常的疾病，目前无病因治疗方法，患者需长期终身使用睾丸素制剂替代治疗。本发明注射液为长效制剂，疗效肯定，雄性激素活性持续时间长达70天左右，吸收良好，无明显副作用，比进口的庚酸睾丸素注射液和环戊丙酸睾丸素注射液作用时间更长，可减少注射次数，减轻病人痛苦，且价格也较进口注射液便宜，易被患者接受为终身替代药物。附临床疗效小结(提要)。
用十一酸睾丸素(TU)治疗克兰菲特综合征的疗效。13例患者每月注射TU250mg共4月后，患者的体力、第二性征及性功能均有改善，用药前血清睾酮(T)水平为130.2±107.9(M±SD)ng/dl，在治疗第4月时血清T水平在注药第10、20及30日分别升高达588.9±350.3，440.5±196.0及316.9±183.5ng/dl。治疗前及治疗4月时血FSH、LH及E2水平无明显改变，但血性激素结合球蛋白容量由39.0±7.4降至30.2±5.8nmol/L，患者睾丸体积轻度增大。本结果表明国产十一酸睾丸素是男性性功能低减替代治疗的有效长效制剂，应每3—4周注射250mg。
(3)再生障碍性贫血。经五所医院临床验证，以十一酸睾丸素注射液合并一叶获碱及左旋咪唑治疗“再障”60例(称试验组)，同时以康力龙片合并一叶获碱及左旋咪唑治疗32例作为对照(称对照组)。试验组注射十一酸睾丸素每月2次，每次500mg(4ml)；对照组口服康力龙片每日3次，每次1片2mg，所合并的一叶获碱8mg，每日肌注1次，左旋咪唑50mg，每日口服3次，每周连服3日同组相同。连续用药4—6个月，试验组总有效率为55.6%，对照组总有效率为53.3%；连续治疗6个月以上，试验组总有效率为90%，对照组总有效率为73.3%。在治疗过程中，对照组有31.2%病人谷丙转氨酶升高，试验组肝功能无明显影响。两组药物对重型“再障”均无显著效果，故十一酸睾丸素注射液适用于非重型慢性再生障碍性贫血。结果见表9，表10。所有病例的诊断及分型的确定均符合1981年全国再障会议(廓坊)及1987年全国再障(宝鸡)会议所确定的标准，疗效标准按《指导原则》所规定的分为治愈，基本治愈，明显进步及无效四级，因本组病例治疗后的随访期不到一年，故疗效统计按基本治愈，明显进步及无效三级评定。
表9以十一酸睾丸素为主治疗组的疗效&
&表10以康力龙为主对照组疗效&
&注两组基本治愈病人中10例，其临床及骨髓象均符合治愈，因随访不到1年，或失访，故作为基本治愈计。
(4)男性避孕。浙江医科大学附属一院对14例育龄男性志愿者试验，以十一酸睾丸素注射液，每月肌注1次250mg，合并醋酸甲孕酮注射液，每月肌注1次200mg，连续4个月。在用药后1—4个月精子数均下降至400万/ml以下，随后再下降至零，大多数受试者在2个月内就可达节育效果，所有受试者在用药期间均获节育。停药后2—7个月精子数回升，并具生育力，9例甚至超过用药前的1—16.9倍，3例试验者的配偶后来怀孕。因此，其抗生育作用是可塑的。附临床研究小结。
小结复方TU的抗生育作用是肯定的，多数用药者的性欲与性机能有所增强。每月肌注复方TU1剂，大多数在2个月内就可达节育效果。停用复方TU后2—7个月精子数回升，并具生育力，因此其抗生育作用是可逆的。为安全起见，在停药后2个月起就应采取避孕措施。本研究还表明，复方TU对正常人体是安全的，对重要脏器无明显影响。
(5)两种睾丸素注射液比较。德国WestfalischenWilhelms大学生殖医学研究所主任E.Nieschlag教授，在其研究所对本发明的十一酸睾丸素注射液与庚酸睾丸素注射液比较，利用去势雄猴进行实验研究，结果表明肌注1次庚酸睾丸素在第13周后，去势雄猴早已停止射精，血液中已测不到睾酮，而肌注1次十一酸睾丸素在13周后，去势雄猴仍可射精，血液中仍可测出睾酮。因此认为本发明注射液具有比国外现有的庚酸睾丸素注射液更长的雄激素活性。
，通过上述实施例，说明较已有的注射用睾丸素酯类制剂，维持雄激素活性时间更持久(肌注1次，去势雄大鼠与雄鸡可持续药效70天以上，去势雄猴可持续药效13周以上)，不良反应少，对肝、肾等重要脏器无明显影响。与口服十一酸睾丸素胶囊(Organon药厂产品)比较，本发明肌注给药可避免首过消除，生物利用度高，其效介为口服胶囊的6倍。基于本发明的优点，适用于需雄激素作长程治疗或终生替代治疗的疾病，由于用量小，价格远低于同类产品，每月只需注射1次，减轻病人痛苦与药费负担，易为患者所接受。本发明注射液配伍甲孕酮，通过对腺垂体的负反馈作用，可逆性抑制精子生成，可用于男性长效避孕。
1.一种长效雄激素类制剂-十一酸睾丸素注射液，其特征在于注射液由睾丸素十一烷酸酯(17β-羟基雄甾-4烯-3-酮-十一烷酸酯)、注射用植物油及药用规格的苯甲酸苄酯组成，其中以含5-10%苯甲酸苄酯的注射用植物油为混合溶媒，制剂规格为每1-2ml注射液含125-250mg睾丸素十一烷酸酯。
本发明长效雄激素类制剂——十一酸睾丸素注射液，肌注给药可避免首过消除，具有较强的雄激素活性，并能维持长效，1次给药可维持雄激素活性约70天以上，疗效显著，毒性低，不损害肝、肾功能，适用于需雄激素治疗尤其作长程治疗或终生替代疗法的疾病，如男子性功能低下(包括克兰菲特综合征)、再生障碍性贫血、转移性乳腺癌等症，并且价格远低于进口同类药品，每月只需注射一次，使用方便，易为患者接受为长程治疗，或终身替代药物，本发明配伍孕激素或雌激素，可用于男性避孕。
文档编号A61K31/56GK11400
公开日日 申请日期日 优先权日日
发明者方瑞英, 章元沛, 金敬德, 陆导仁 申请人:浙江医科大学, 仙居制药股份有限公司}