肺癌病人肺部感染专题
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C反应蛋白是一种能与肺炎链球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白，可作为细菌性感染和病毒性感染的鉴别诊断，它比血常规化验更敏感，大多数细菌性感染会引起患者血清CRP升高，而病毒性感染则多数不升高。
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我 爸爸上个月复查的CT片子，看起来也有点肺部感染，但是血常规正常，C反应蛋白27偏高点。（正常值0-20）
父肺腺IV期，胸膜，骨转移。易，2992均无效，健泽化疗四疗程稳定，培美+阿瓦一周期，特加184稳定，克+特脑部进展，全脑加精放后特+120无效，目前阿西中。。。
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血清C反应蛋白在鉴别细菌感染和病毒感染性疾病诊断中的应用
C反应蛋白(CRP)是一种急性时相蛋白,健康人血清浓度很低(&8mg/L),当细菌感染引发炎症或组织损伤和术后,其浓度显著增高,在炎症进程开始后6～12h就可检测到。因为CRP通常在细菌感染后增加,而病毒感染后不增加,所以可用来作为鉴别细菌或病毒感染的一个首选指标。
1 材料和方法
1．1 病例选择&&从我院病人中选择108例感染性和70例非感染性病例作为研究对象,108例感染性疾病中男性72例,女性36例,年龄18～76y,根据外周血象检查、抗生素治疗效果、血培养、病因、发病机制、流行病学及病程等,诊断为感染性疾病。其中细菌感染60例,病毒、支原体、真菌等感染48例。
1．2 标本采集及处理&&病人入院次日清晨空腹抽取静脉血3ml,3000r/min,离心10min吸取上层血清后立即检测。
1．3 检测方法及仪器&&采用免疫透射比浊法,试剂由上海基恩科技公司生产,仪器为QuikRead分析仪,严格按说明书检测。
1．4 统计学方法&&检测数据采用xq±s表示,统计学分析采用t检验。
60例细菌感染组血清CRP(xq±s,mg/L)为20.51±9.48,异常率100.00%;48例非细菌感染组CRP(xq±s,mg/L)为4.51±3.48,异常率只有2.41%。由此可见细菌感染组血清CRP水平明显高于非细菌感染组(P&0101)。
CRP是炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成,CRP在1930年由Tillet和Francis发现,他们观察一些病人的血清能和肺炎链球菌的荚膜C-多糖起沉淀反应,以后证实血清中造成沉淀反应的是一种蛋白,称之为C-反应蛋白。
CRP是非特异性免疫机制的一部分,它可以结合肺炎链球菌的荚膜C2多糖,在钙离子存在下可结合膜上的磷酸胆碱,可结合染色质,可激活补体的经典途径,增强白细胞的吞噬作用,刺激淋巴细胞或单核细胞/巨噬细胞活化时起调理素作用,对细菌感染能迅速的发生反应。大多数病毒感染并不触及CRP结合,而基本上是细胞内的变化。相反,直接的损伤和多数细菌感染发生在细胞外,足以使两边细胞膜分离,藉此暴露出胆碱磷酸分子和提供一个CRP的附着点。结果通过白细胞介素26(IL26)和其它白细胞介素将信息传递给肝脏,刺激产生活性CRP。
通过我们的实验证明在鉴别细菌和病毒方面非常重要,CRP浓度在细菌感染时增高,而病毒感染时不增高,升高的幅度与细菌感染的程度相符合。在临床上可作为细菌感染、评价治疗反应的敏感指标。机体发生细菌感染时,CRP升高其半衰期为5～7h,发生炎症后6～8h CRP即可明显上升,等炎症控制后降至正常水平[2]。我们利用这一特点,在感染性疾病中可及早地初步鉴别是细菌性疾病还是病毒、支原体等感染性疾病。
细菌感染的特征是发热,白细胞增高,以中性粒细胞增高为主,血沉快,血清CRP上升,有一部分病人免疫力低,对感染的反应差(如儿童),临床表现往往不典型,有的反应不出来,缺乏特异性,给临床诊断带来一定困难,造成误诊。而CRP测定不受抗生素、免疫抑制剂和激素的影响,直到炎症吸收CRP才恢复正常。
临床最常用于急性时相检测的指标是血沉,它可以间接测量纤维蛋白的水平,但其变化范围在病人与健康人之间交叉较大,因而对其正常结果的制定受到影响,并且它对急性炎症的反应较慢,一般2～3d才开始升高,尽管经积极有效的治疗,血沉几周后仍不降至正常,同时血沉还受年龄、性别、贫血等因素的影响。
由此看,血沉无论是在出现还是消退时间上,都较CRP差,并且受较多因素的影响。故检测CRP水平对鉴别细菌和病毒感染非常有意义,且方便,可行性强,又经济,可作为一项可靠的检查,结合血沉、外周血象等给疾病定性,为诊断提供方向,减少因全面检查而造成的身心痛苦和经济负担。CRP的应用极大地促进了感染疾病的治疗,可在感染早期可靠的判断究竟是细菌感染还是病毒感染,以决定是否进行抗生素治疗,对许多病毒感染病人可以避免使用不必要的抗生素。
另外,我们认为CRP检测在观察治疗方面也有重要意义,当病情好转及治愈时,CRP水平明显下降,这充分说明CRP的变化可反应临床治疗效果,CRP恢复正常可作为临床治疗成功的标志。
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南京军区总医院施毅教授微访谈精选：肺部真菌病的诊治
yz8867 ：向 @施毅 提问：肺结核病人合并侵袭性肺部真菌感染的抗真菌治疗疗程应该多长?
施毅 ：分别按各自的疗程，通常可能会更长，因为两种感染之间可以互相影响。
wjf2005 ：向 @施毅 提问：尊敬的施教授您好，我们前几天收了一个22岁的患者，诊断为艾滋病，他肺内病变持续进展来院，来后有呼衰表现，痰中抗酸菌两次阴性，白念检查阳性，有一天咳出来一块烂肉组织，送了病理报的是“大量凝固性坏死，诊断结核”，请问施教授，结核与真菌的病理有鉴别不清的时候吗？
施毅 ：艾滋病时各种感染都可以出现，呼吸衰竭可以见于结核和肺孢子菌，如果有条件最好做经皮肺穿刺检查，可以明确诊断，或者做纤支镜检查也有助于诊断。只看到坏死物，有时难以判断，但结核的可能性大。
jklee ：向 @施毅 提问：施教授您好。前段时间我们收治了一例重型肝炎患者，入院时TB 360 umol/L，已经过5次人工肝治疗，目前TB 486 umol/L，患者合并肺部真菌感染，因肝功情况差，未使用抗真菌药物，治疗很纠结，请问何时使用抗真菌药物，使用哪种抗真菌药物对肝功影响稍小？
施毅 ：肝功能损害是应用抗真菌药物的难题，多数文献认为各种药物多对功能有损害，需要结合临床判断。自己的感觉，似乎棘白菌素类安全性要更好一些。
虢国小医 ：向 @施毅 提问：施教授，您好，能不能讲讲不同真菌感染的的影像学特点？你是如何理解G实验、GM实验在真菌感染患者的指导意义。
施毅 ：影像学特点是个很大的题目，一下难以讲全，简单一点，念珠菌几乎没有特点，以大片实变为主。粒缺病人曲霉感染，如果见到晕论征，新月影，楔形阴影很有意义。隐球菌在健康人多位单个或多个结节。毛霉可以见到以空洞为主，而且是大的空洞。目前我国G年试验的结果相对可靠，主要是曲霉感染的判断。G试验价值有限，假阳性假阴性较多，需要仔细结合临床判断
kpn ：向 @施毅 提问：请问痰真菌培养对肺部真菌诊断的意义？如何防止过度诊断肺部真菌病？如果肺部感染抗普通细菌效果不佳，又无真菌培养阳性结果，没有肺穿刺病理学结果，可以用抗真菌药吗？谢谢！
施毅 ：痰真菌培养的意义要看菌的种类，如果在痰或BALF中发现肺孢子菌、隐球菌、球孢子菌等意义确定，如为丝状真菌，其临床意义较大；但如为念珠菌，意义极为有限，需要密切结合临床判断，多半为寄植。
wangsmile ：向 @施毅 提问：请问有新的侵袭性肺真菌病诊断的标准吗？（2008年IDSA之后），谢谢
施毅 ：目前尚无新的诊断标准，但美国2011 ATS出了一个肺部真菌病的治疗指南，可以参考，个人认为更有参考价值。
brion ：向 @施毅 提问：施教授，你好。请问，有些严重肺部感染的老年病人使用高档抗生素，过两三天就会在痰培养中显示有真菌存在，并且舌上有增厚的白膜，有些人认为不必同时使用真菌药。您认为该不该用呢？
施毅 ：在此类病人，应为高龄，确实要警惕，但如果仅是砸死痰中发现真菌，而没有症状，不需要治疗，此时多半为寄植，做好口腔清洁，同时尽量缩短抗生素使用时间，可以避免用抗真菌药物。如果出现发热，可以考虑预防运用氟康唑，因为口腔白膜以念珠菌为多见。
海鸥与鱼 ：向 @施毅 提问：你好，教授 在肺部感染中合并戈蓝阳性菌和真菌感染 如何选择抗生素的使用
施毅 ：首先确定是不是真的混合感染，这最重要。如果真的是，尽量选择两个药物的不良反应不一样的药物，比如不要同时选择两性霉素B和万古霉素，可以选择斯沃和卡泊芬净。当然还有其他选择。
foxcake ：向 @施毅 提问：您好，施教授，您如何看待在真菌高危患者中进行经验性抗真菌治疗，同时广谱抗真菌治疗同样可能存在&附加损害&，如何进行有效避免？谢谢!
施毅 ：对真菌感染的高危因素，一定不要只看一两个指标，这样容易滥用抗真菌药物，一定要把危险因素作为一个系统来分析。例如，如果仅仅用激素，量又不大，时间又不长，危险性很小，但患者同时有糖尿病，又用了较多的抗生素，危险因素就大大增加，此时一旦有难以解释的临床情况，就可以考虑治疗，反之则不然。所谓附加损害，要看病人的情况，药物的种类定，选择最合适的，就可以尽可能避免附加损害。
诺基亚7610 ：向 @施毅 提问：施教授您好，我是上海第十人民医院呼吸科大夫，向您请教。您认为请您会诊的“肺真菌病”病例（最终确诊的“肺真菌病例”），请会诊的医疗团队共性的“治疗需改进的地方”是什么？这个问题我也觉得有些尖锐，但想施教授既是医师，也是职业军人，比我辈有胆气，斗胆请教了。
施毅 ：您的问题有点大，在确诊的肺真菌病中“治疗需要改进的地方”，那就意味着诊断不是问题，主要是治疗药物的选择以及疗程。关于药物，主要要根据感染的病原体定。如果是考虑酵母菌，我国首先还是氟康唑，因为敏感和经济；但如果有粒缺存在或以前用过氟康唑，则建议选择棘白菌素类如卡泊芬净。如果是曲霉，首选唑类如伏立康唑和伊曲康唑，也可以选择棘白菌素类。如果是毛霉，建议选择两性霉素B。疗程要根据多种因素决定，前面已经谈过，不再赘述。
kdb1976 ：向 @施毅 提问：哮喘病人长期吸入糖皮质激素，痰培养中3次查到曲霉菌，但胸部ct中没有感染明显依据，这种情况是否诊断真菌感染，是否需要抗真菌治疗
施毅 ：在有肺部基础疾病的患者如哮喘和COPD，如果痰培养曲霉阳性而无感染症状，不一定要治疗，因为可以有寄植，但应密切观察，一旦出现再次发热，影像学有新的团块状病灶出现，则应进行抗曲霉治疗
sasasaww ：向 @施毅 提问：肾功能衰竭长期应用免疫抑制剂的患儿合并肺部感染，病因不确定，但初查G及GM实验均阴性，有必要联合抗真菌药吗？如有必要，选用什么药？
施毅 ：没有必要联合抗真菌药物，除非经正规的抗细菌治疗无效，同时反复检查真菌，包括G和GM试验。当有微生物学依据时，再考虑经验治疗，药物选择要考虑是酵母菌还是曲霉的可能性那个大来定。
rsh ：向 @施毅 提问：尊敬的施教授，您好：在COPD患者中，行痰培养+药敏经常出现酵母样菌的结果，而患者并没有明显的真菌感染的证据，有的患者连续三次都出现这样的结果，除外标本污染因素外，这样的结果有什么意义，能否抗真菌治疗，谢谢！
施毅 ：这样的情况基本上考虑念珠菌定植，不需要抗真菌治疗，但应提高警惕，一旦再发热，就有可能是感染了。此时应尽量停用抗细菌药物，提高全身免疫力和营养状况。
zzhaxch ：向 @施毅 提问：矽肺二期患者，稍活动后气急，咳嗽后气急加重。先后使用哌拉西林他唑巴坦、氨曲南抗炎约三周，并静脉使用甲强龙约一周，患者症状改善不明显。复查血象及C反应蛋白升高,痰培养提示大量铜绿，改为为舒普深效不佳，但胸部影像学未见感染表现，如何用药？或者考虑定植，停用所有抗菌素？
施毅 ：我觉得感染的可能性较小，铜绿寄植的可能性大，建议停用所有的抗生素，加强雾化吸入，可以用普米克令舒，加沐舒坦，爱全乐。
xxw1970 ：向 @施毅 提问：侵袭性真菌感染后，是否一定要停用原来使用的广谱抗生素呢？
施毅 ：尽可能停用原有的抗生素，因为对控制真菌感染有好处，除非有确切的细菌混合感染依据，那就根据病原学结果同时应用抗生素
2002wqf ：向 @施毅 提问：施教授您好，我是基层的小儿内科大夫，我的一位朋友于2006年1月经肺穿确诊为“肺隐球菌病”，当时给伊曲康唑治疗半年，复查肺CT提示病灶有吸收，今年复查提示还是陈旧性病灶。斗胆提问：1、病灶没有钙化，会复发吗？2、会累及中枢神经系统吗？3、怎样防止1和2的趋势。谢谢！
施毅 ：肺隐球菌病如果经抗真菌治疗半年后有一定吸收，但仍有病灶存在，有两条建议，一是抗真菌时间建议延长至一年，再观察有无进一步吸收。二是考虑手术切除病灶。因为病灶如果存在并且较大，疗程太短是有可能复发的，如果复发就有可能累积中枢神经系统。为防止复发，按上述建议，如果有条件，可以监测血清隐球菌荚膜多糖抗原，如果阳性，更需要延长疗程，甚至考虑手术。
ecor ：向 @施毅 提问：施教授，您好！侵袭性肺曲霉病在北方的发病率是多少？
施毅 ：我国目前尚缺乏侵袭性曲霉病的流调资料，一般来说温暖潮湿的地方患病率高，所以一般讲，南方要比北方的发病率高一些。
旗亭画壁 ：向 @施毅 提问：施毅教授您好，肺部真菌感染的治疗时机和方案已经越来越形成明确的共识，但是疗程和停药标准至今仍然众说纷纭，停药后复发的病例屡见不鲜，当然，很多是由于经济因素中途停药的。您对抗真菌治疗的疗程和停药时机有什么看法，谢谢。
施毅 ：关于真菌感染的疗程一直有争议，目前美国指南也只是说最短6-12周，说明抗真菌治疗通常时间较长，但最长多少没有统一标准，要根据病情定，如急性、亚急性或慢性感染的疗程完全不同，又如需要根据感染的部位确定。第三要根据感染的病原体确定，如曲霉、念珠菌或隐球菌，各自的疗程都不一样，第四，根据患者的免疫状况定，如有无粒缺，是否为艾滋病等，都会影响疗程。
specialsong ：向 @施毅 教授您好， 肺部真菌的感染，和其他细菌感染的是否会有相互协同作用？亦或是说真菌的感染是否会导致其他细菌的滋长或者是抑制？
施毅 ：肺部真菌感染与其他细菌可以存在混合感染，多半有细菌感染时，真菌生长会受到一定的抑制，所以，建议在广谱抗生素应用后发生侵袭性真菌感染时，如有可能尽量停用抗细菌药物，对于减少真菌的生长是有好处的。
syna ：向 @施毅 提问教授您好，肺部真菌感染时，支气管粘膜糜烂，白斑形成，此时全身抗真菌治疗的同时抗真菌药滴入支气管粘膜，局部治疗是否必要？谢谢！
施毅 ：通常一定是以全身抗真菌治疗为主，一般不需要局部运用抗真菌药物，如果病人一帮情况尚可，需要反复做纤支镜检查，每次做纤支镜检查后可以局部给一些抗真菌药物，目前循证医证据多半是给予两性霉素B，其他药物的经验不多，有用伏立康唑和卡泊芬净的动物实验，但临床经验尚不多。
djinsheng ：向 @施毅 提问：一位左下肺鳞癌IIA期术后、四周期化疗后患者，2个月前出现发热，经治疗热退。但出现咳腥臭脓性痰，每日痰量200ml以上，经“哌拉西林－他唑巴坦、甲硝唑”抗感染后痰量减少至20ml/日。但四次痰培养均提示烟曲霉素，请问是否需要给予抗真菌治疗，怎么选择抗真菌药，谢谢。
施毅 ：此时靖抗细菌包括厌氧菌治疗，还是有疗效的，表现在痰量减少，此时虽然有四次痰培养曲霉阳性，不一定是曲霉感染，可以密切观察，如果病情进一步好转，则继续用抗细菌药物，就不必抗真菌治疗了。如果病人再次发热，痰量又增多，则应考虑感染可能，意见选择伏立康唑或伊曲康唑。
njutcmsjp ：血液肿瘤患者化疗后，粒细胞缺乏，出现发热，咳嗽咳痰，胸部影像学示两肺多发结节，请问抗感染治疗方案如何选择？是否常规加用抗曲霉治疗？
施毅 ：血液肿瘤化疗后粒缺患者要警惕曲霉感染的可能，通常建议粒缺后发热，首先选用抗细菌药物，4-7天后，如果发热不退，可以考虑两个原因，一是抗细菌药物没有打对方向，可以考虑改变抗细菌药物，二是应该同时加用抗真菌药物，此时的药物应该能够覆盖曲霉，如伏立康唑或伊曲康唑或卡泊芬净。
bj080710 ：向 @施毅：我遇到一个肝衰竭的患者有晚上发热的症状，最高体温38度，肺部CT未见异常，痰培养有热带念珠菌，G\GM均阴性，给予了氟康唑，之后因发热始终未缓解，上级医师说热带念珠菌对伏立康唑较敏感，故换了伏立康唑治疗，目前仍有发热症状，血象进行性升高。请指教下一步的真菌治疗，谢谢！
施毅 ：肝衰竭的病人是要警惕真菌感染，但发热+痰培养热带念珠菌阳性不一定是念珠菌感染，我决得还是先考虑细菌感染，这是痰培养阳性多半是寄植而不是感染，如果真的可能是感染，也建议不要换用伏立康唑，因为伏立康唑与氟康唑耐药性相当，没有太大差别，如果氟康唑耐药，伏立康唑多半也会耐药，此时建议换用棘白菌素类，如卡泊芬净。
大海777 ：向 @施毅 提问：施教授您好！我是一位来自基层的外科医师，胸外伤病人，需要呼吸机治疗，且时间又长，加上气管切开，吸痰比较困难，由于肺部本身损伤，同时还存在食道反流等因素，肺部感染很难控制，特别是抗菌药物长时间使用，容易发生肺部真菌感染，造成治疗上很棘手，请教施教授多指点，谢谢！
施毅 ：您讲的情况非常常见，也是外科尤其是胸外科医生常见的问题，相对而言，胸外科手术后危重病人，在基础情况查，上呼吸机，用抗生素的情况下，确实要考虑真菌感染，多数情况下，曲霉少见，念珠菌多见，但需要注意的是，不要仅仅根据痰培养或气管吸出物培养有念珠菌阳性为诊断和治疗指标，因为念珠菌寄植非常常见，必须认真考虑宿主因素，对于确实有真菌感染高危因素，用一般抗细菌治疗无效，痰反复出现念珠菌，血清G试验阳性，可以考虑经验性抗真菌治疗，多半用氟康唑可以解决问题。
：向 @施毅 提问：施教授您好！我是一名基层内科医师，对于肺部真菌病，我觉得最困扰我们的是诊断问题，我想请教1.在痰培养阴性又无条件做肺穿刺的情况下如何提高诊断阳性率；2.在临床上高度怀疑肺部真菌病时如何决择抗真菌药物的种类和应用时机？谢谢！
施毅 ：对于基层医生来说，肺部真菌病的诊断是个难题，其实在三级医院也会有问题。如果确实没有检查条件，诊断就要求有较高的对肺真菌病的高度警惕，对临床情况的了解和影像学的熟悉。治疗最重要的是分清楚，临床上是考虑酵母菌感染还是曲霉感染，经验用药就有一个大的方向了。
niehuap ：向 @施毅 提问：施教授您好，请问新型隐球菌肺炎如何与肺结核相鉴别。此外治疗疗程需要多久。谢谢！
施毅教授 ：新生隐球菌在健康人多为单个或多个结节状病灶，空洞少见，结核多为斑片状，有卫星灶，可见空洞，最好的鉴别诊断是肺穿刺病理诊断。肺隐球菌病的疗程，无免疫缺陷者为6-12个月。
sunny ：向 @施毅 提问：尊敬的施毅教授教授：请问临床上肺真菌感染是念珠菌多见还是霉菌多见？没有病理的时候如何大约去判断那种可能大？治疗时如何判断疗效-----一般多数病人治疗多长时间会看到症状改善？多长时间会有影像改善？如果治疗效果不好时换药呢还是再加一种联合用？
施毅教授 ：我国刘又宁教授的调查，肺曲霉病和念珠菌病大约相当，均在30%以上，曲霉略多。判断哪种可能性大，要根据危险因素，临床，影像和微生物学结合判断。真菌感 染治疗后对症状的改善要迟于细菌，一般建议观察7-10天再判断是否有效，不要过早停药。影像学可以延迟于临床改善，只要临床改善，就坚持治疗。联合治疗 多应用与重症、进展迅速、免疫功能低下的患者。
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亚胺培南：经验性治疗中性粒细胞减少症发热的首选药物—12项亚胺培南经验性治疗的比较分析(2003年）
比利时布鲁塞尔大学癌症中心的Kkastersky最近撰文指出，亚胺培南作为单药治疗，可以有效地用于中性粒细胞减少症发热(FN)的初始经验性治疗。将亚胺培南保留用作FN的二线治疗药物，即在其他经验性治疗无效后才开始使用亚胺培南的做法是不符合逻辑的，也是没有医学根据的。
& & 一、经验性治疗的新观点
& & 在FN病人的经验性治疗中，初次经验性治疗的失败可导致死亡率显著升高。“通过调整最初治疗方案最终获得治疗成功”的方式可能不适用于FN病人。对于高危病人，一开始就应该采用最有效的治疗。
& & 由于粒细胞减少与高发严重感染相关，因此，FN病人应尽快接受经验性治疗，即在出现感染的微生物学证据和/或临床表现之前就应接受广谱抗微生物药物的治疗。在FN病人中，感染的症状和体征经常是隐匿的，一旦发生脓毒症，转归就会很差，病人常在有明显微生物学证据之前死亡。有关FN患者的抗微生物药物使用，美国感染病学会指南建议： FN患者可采用头孢吡肟、头孢他啶、亚胺培南或美罗培南进行单药经验性治疗。
& & 革兰阴性菌感染可导致大量并发症，未及时使用覆盖革兰阴性菌的强有力抗生素，可导致死亡率增加；而在治疗革兰阳性菌的感染时，可有较多时间来调整治疗方案。目前正在进行的MASCC调查的初步数据分析提示，在有并发症高危因素的FN病人中，如果初始经验性治疗失败，则死亡率会显著增加。这个结果非常出乎意料，因为，人们过去普遍认为，在最初经验性治疗无效的病人中，适当调整治疗方案是一个有效的补救措施。但这种“通过调整初始治疗最终获得治疗成功”的方式可能并不适用于FN病人。一开始治疗就应该采用最有效的方案。
& & 二、亚胺培南与其他药物具有相同疗效
& & 广谱β-内酰胺酶(ESBL)所致的革兰阴性微生物耐药的出现是FN病人面临的一大难题。碳青霉烯类抗生素(carbapenems)具有广谱抗菌活性，并对大多数常见β-内酰胺酶稳定，可单独用作FN和许多其它疾病的初始经验性治疗。
& & 1.亚胺培南单药治疗与其它药物单药治疗的比较
& & 5项随机研究对亚胺培南单药治疗与其它抗生素?头孢他啶、头孢吡肟、舒巴坦/头孢哌酮和美罗培南　单药治疗进行了比较。结果表明，作为FN初始经验性治疗用药，亚胺培南与比较药物的疗效基本相同。
& & Freifekd等在399例实体瘤、白血病或淋巴瘤患者中比较了头孢他啶?90 mg/kg/d　和亚胺培南(成人50 mg/kg/d，儿童60 mg/kg/d)的疗效。无论最初采用哪种抗生素，总成功率达98%。头孢他啶与亚胺培南一样有效，而一开始就使用亚胺培南的患者较少需要调整治疗方案，但胃肠道不良反应较多。
& & Aparicio在102例实体瘤或淋巴瘤患者中进行的研究得出相似结果。头孢他啶(2 g，q8h)和亚胺培南(500 mg，q6h)的总成功率相当，分别为69%和70%。
& & Biron等在344例实体瘤、淋巴瘤或骨髓瘤的患者中对亚胺培南?50 mg/kg/d，1 g， tid　与另一种FN标准治疗头孢吡肟?2 g，bid　进行了比较。未调整治疗方案时，亚胺培南组和头孢吡肟组的治疗成功率分别为72%和79%。加或不加第2种抗生素的两组总有效率分别为90%和95%。
& & Winston等在203例大多数为急性白血病或骨髓移植病人的研究中，比较了舒巴坦/头孢哌酮?2 g/4 g，q12h　与亚胺培南?500 mg，q6h　的疗效。总有效率相似，分别为88%和81%。
& & Shah等在61例成年患者(35%为白血病)的66次FN中，比较了美罗培南?1 g，q8h　和亚胺培南?1 g，q8h　的疗效。两者的有效率几乎完全相同，且耐受性良好。
& & 2. 亚胺培南单药治疗与其它药物联合治疗的比较
& & 3项研究比较了亚胺培南单药治疗与其他抗生素联合治疗的疗效。在其中的2项大样本研究中，各种疗法的有效率都很高(&70%)并且相近。对于有明确微生物学证据的患者，亚胺培南治疗的有效率明显较高。
& & Dincok等在97例实体瘤或淋巴瘤患者中比较了亚胺培南?2 g/d? 分4次给药　与舒巴坦/头孢哌酮?2 g，q12h　+阿米卡星?15 g/kg/d　联合治疗的疗效。未进行治疗方案调整时，两种经验性治疗的成功率均为79%。进行治疗方案调整后，总成功率分别为87%和86%。
& & Camci等比较了亚胺培南?500 mg，q6h　与环丙沙星?500 mg，每天2次，口服　+阿米卡星?1 g，静脉注射　的疗效。多数患者为恶性血液病。联合治疗组和亚胺培南组的总有效率分别为52%和45%，无显著差异。
& & B?hme等的一项随机研究比较了亚胺培南?3×500 mg/d　与头孢噻肟?2 g/d　+哌拉西林?4 g，tid　的疗效。共评估了165例患者(多数为急性白血病)的237次FN发作。初始治疗的总有效率在亚胺培南组为54%，在联合治疗组为58%。对初始治疗无效患者进行治疗调整后，成功率为85%。在原发性菌血症患者中，亚胺培南的有效率(74%)高于联合治疗者?48%　?P&0.08　。
& & 3. 亚胺培南联合治疗与其他药物联合治疗的比较
& & 4项研究比较了亚胺培南与另一种抗生素?舒巴坦/头孢哌酮、氨曲南或头孢他啶　分别联用万古霉素或一种氨基糖甙类抗生素的疗效，结果显示包含亚胺培南的联合治疗至少与其他联合治疗一样有效。有明确微生物学感染证据的患者采用亚胺培南治疗的疗效超过其他联合治疗。
& & Bodey等比较了亚胺培南?500 mg/m2，q6h　与舒巴坦/头孢哌酮?2 g　分别联用万古霉素?1 g，q8h　的疗效。共分析了407例患者的457次FN发作，其中三分之二病人为恶性血液病。有效率分别为73%和74%。
& & Raad等比较了亚胺培南?500 mg，q6h　和氨曲南?2 g，q6h　分别联用万古霉素?1 g，q12h　的疗效。这项研究中的半数患者为恶性血液病，共有300次FN发作。亚胺培南组和氨曲南组的总治愈率分别为76%和67%?P＝0.1　。在多重微生物感染的病例中，亚胺培南治疗的有效率为77%，而氨曲南治疗的有效率只有38%(5/13)，提示亚胺培南对有明确微生物学证据的严重感染效果较好。
& & Laszko等比较了亚胺培南?1 g，q8h　和头孢他啶?2 g，q8h　分别联用奈替米星?150 mg，q8h　的疗效。共研究了66例(69次FN发作)因恶性血液病或实体瘤而接受骨髓移植的患者。两组的总有效率分别为80%和73%；对于有明确微生物学证据的患者，总有效率分别为70%和43%，但无统计学差异(可能与病例数少有关)。
& & Ozyikkan等进行了一项小型研究，对癌症患者的30次FN发作进行了研究，比较亚胺培南?500 mg，q6h　和舒巴坦/头孢哌酮?2 g，q12h　分别联用阿米卡星(15 mg/kg/d)的疗效。结果显示，两组初始有效率均为60%，未发生严重不良反应。
& & 三、亚胺培南治疗的不良反应轻而局限
& & 对亚胺培南治疗与其他药物治疗进行比较的各项研究中，显示亚胺培南治疗时发生率较高的不良反应有恶心和呕吐。在出现这种不良反应的研究中，亚胺培南用药剂量都相对较大?50 mg/kg或1 g，q8h　。不良反应的持续时间均较短(在药物输注期间)，且与用药剂量和输液速度有关。在采用小剂量(1.5 g/d)的研究中，或减慢静脉输液速度后，恶心和呕吐的发生率下降。推测剂量大是亚胺培南治疗者恶心和呕吐发生率较高的原因。这些研究并未显示大剂量治疗比小剂量治疗(500 mg，q6h)更有效。在2项亚胺培南剂量相对较大的研究中，腹泻也较常见。
& & 在亚胺培南治疗的病人中，惊厥的发生率为0.6%或0.4%。但Koppek等的一项研究显示?使用和不使用亚胺培南病人的惊厥发生率分别为0.4%和0.39%。所有危重患者的惊厥发生率均高。按照体重确定用药剂量，并根据肾功能水平调节用药剂量和确保剂量不超过2 g/d等措施可以降低发生惊厥的危险。
& & 在所有这些研究中，没有1例病人发生明显的肾功能不全，消除了在人们心目中西司他丁有肾毒性的观念。
& & 四、结论：亚胺培南应作为FN初始经验性治疗的首选药物
& & 在采用MASCC评分指数进行评估的高危病人中，大约30%病人在发生FN期间或发生后不久死亡，初始治疗无效和需要调整初始治疗者死亡率升高。虽然不能确定死亡的确切原因，但半数以上病人死于感染的直接后果。因此，这些高危病人一开始就应该采用广谱抗生素积极进行有效的早期经验性治疗。初始经验性治疗应该是当时能得到的最好治疗。
& & 根据在长期临床应用中已被证实的疗效、安全性和耐受性，亚胺培南应该是一种FN高危病人的首选经验性治疗。该药抗菌谱广、覆盖多种重要致病菌(包括多种厌氧菌)、发生耐药的可能性低，这些特点使亚胺培南成为FN最初治疗的最佳首选药物，而不是留作二线抗菌治疗的药物。
& & 结论：亚胺培南单药治疗可以有效地用作FN的初始经验治疗，即使是恶性血液疾病的病人也如此，治疗有明确微生物学证据感染(如菌血症)的有效率非常高。将亚胺培南保留用作FN的二线治疗药物，即在其他经验性治疗无效后才开始使用亚胺培南的做法是不符合逻辑的，也是没有医学根据的。小剂量亚胺培南 ?500 mg，q6h　 可能与大剂量一样有效，并且耐受性肯定更好。(Intern J Antimicrob Agents )
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大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌可引起呼吸道、泌尿道等的细菌感染, 是临床最常分离的细菌之一。特别近年来发现这两种细菌易产生超广谱B2内酰胺酶(ESBLs) , 使众多的传统三代头孢类抗生素失效, 加之因其他种类抗生素的广泛使用导致的各种不同类型的耐药, 使因大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌所致医院感染及难治性病例逐渐增多。
碳青酶烯类亚胺培南因其独特的抗菌机制, 对产ESBLs 株仍保持非常强大的抗菌活性。对大肠埃希菌为98. 6%和肺克雷伯菌96. 6% , 可作为这两种细菌感染危重患者治疗的首选药物。
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本帖最后由 老马 于
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2010年英国胸科协会胸腔疾病指南：成人胸腔感染的诊治简介
作者：陈闽江& &柳涛&&蔡柏蔷
单位：100730中国医学科学院北京协和医院呼吸内科
通信作者：柳涛，Email:
在英国和美国，胸腔感染是常见疾病,其发病率高达80 000人次/年，在英国脓胸患者病死率高达20%，其中约20%患者需要接受手术治疗。迅速评估病情并采取有效治疗是降低发病率和病死率的重要措施。本指南系统性地总结了文献资料并汇总了专家的意见，胸腔感染的诊断和处理流程见图1。如读者需要详细了解指南全部内容，请参阅原文［1］。
1& && && &胸腔感染的病理学和细菌学
图1胸膜感染患者的诊断治疗流程
胸腔感染的概念是公元前500年由Hippocrates提出的，19世纪开放式胸腔引流应用于胸腔感染的治疗，但是由于引流后引起的气胸等问题导致该治疗相关死亡率高达70%。1876年，闭式胸腔引流开始出现，逐渐取代了开放式引流，同时加强营养支持，这使得胸腔引流的相关死亡率降低至4.3%。
随着抗生素的使用，脓胸的发生率和细菌谱也发生了相应改变。在抗生素应用之前，肺炎链球菌约占60%～70%，而目前降至不足10%；19世纪50年代，随着金黄色葡萄球菌的流行和耐药葡萄球菌的出现，脓胸的并发症和死亡率进一步增加；目前厌氧菌和革兰阴性菌感染也逐步增加；1949年胸腔内纤溶治疗开始出现，但合并症较多；新近早期应用电视辅助胸腔镜手术推荐应用于脓胸治疗。
1.1&&胸腔感染的发病率胸腔感染的发病率不断上升，儿童和老年患者胸腔感染发病率最高。Farjah等对4 424例胸腔感染的患者进行研究后发现其发病率以每年2.8%的比例增长；1995年至2003年间Farjah等对11 284例患者的研究显示＜19岁的患者中发生胸腔感染相对危险度为2.2，而＞19岁患者中为1.23（1.14～1.34），发病率8年增长约13%。胸腔感染的危险因素与肺炎的危险因素相似，但糖尿病、免疫抑制状态包括使用糖皮质激素、胃食管返流、酗酒和静脉药物滥用者易并发脓胸；误吸病史和口腔卫生不佳提示厌氧菌感染可能性大；医源性胸腔感染主要与胸腔内操作有关；胸腔或食道手术、创伤、食道破裂是胸腔内感染的主要原因；另有许多患者缺乏明显危险因素。
1.2&&胸腔积液生理学正常人的胸腔积液量很少（＜1 ml），在脏层胸膜和壁层胸膜之间形成一层约10 μm的液体层。胸腔积液的蛋白含量与组织液相近，含有少量细胞（主要为间皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）和一些大分子蛋白如乳酸脱氢酶（LDH）等，健康人的胸腔积液相对于血浆含有更多的碳酸盐，而钠偏低，葡萄糖含量相似，pH值约为7.6，由于疾病引起邻近肺组织和血管免疫反应可使这些数据发生改变。
1.3&&胸腔感染的病理生理肺炎患者约57%可合并胸腔积液，如果早期给予合理抗生素治疗，则胸腔积液多可自行消失。大多数胸腔积液呈现出一个进展过程，从单纯型肺炎旁胸腔积液进展为分隔的脓性复杂型胸腔积液并出现脓毒症的临床或生化表现，这也将严重影响呼吸功能并且需要适当的手术引流。
胸腔出现脓液即诊断脓胸，肺炎合并的脓胸是一个逐渐进展的过程，主要分为以下3个阶段：①单纯渗出期；②脓性纤维蛋白期；③机化和疤痕形成期。早期渗出期主要由于毛细血管通透性增加，液体渗出进入胸腔，为无菌漏出液，被称为简单型肺炎旁胸腔积液。这一阶段应用抗生素治疗即可，不需要进行胸管引流。如果缺乏充分治疗，将进展为纤维脓性胸腔积液，虽然胸腔积液也许不是明显的脓性分泌物，但是具有明显的生物特性：pH＜7.2，葡萄糖＜2.2 mmol/L,LDH＞1 000 IU/L，这种胸腔积液称为复杂型胸腔积液或脓胸。最后一阶段为机化期，这一时期纤维增生形成纤维层，影响肺复张、肺功能并造成持续存在的胸膜空腔、持续的感染和蛋白丢失。
1.4&&胸腔感染的细菌学19世纪40年代抗生素应用之后，胸腔感染的病原学特征较之前发生很大变化。社区获得性感染、医院获得性感染及医源性胸腔感染的病原互不相同（表1）。对于不同病原的认识可指导经验性抗生素治疗。
表1&&社区获得性及医院获得性胸腔感染的病原学
社区获得性感染& &
链球菌属（52%）
米氏链球菌
肺炎链球菌
中间链球菌
金黄色葡萄球菌属（11%）
革兰阴性需氧菌（9%）
厌氧菌（20%）
消化链球菌属
医院获得性感染&&
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(25%)
金黄色葡萄球菌(10%)
革兰阴性需氧菌(17%)
铜绿假单胞菌
克雷伯菌属
厌氧菌(8%)
1.4.1&&社区获得性胸腔感染社区获得性胸腔感染最常见病原菌是革兰阳性需氧菌。革兰阴性致病菌如肠杆菌科、大肠杆菌、流感嗜血杆菌在培养中较多见于合并感染，单发者相对较少。厌氧菌感染比例逐渐增加，胸腔积液培养阳性率从12%至34%不等。但如果应用不同的监测方法如DNA扩增则厌氧菌的阳性率可高达76%。厌氧菌感染的临床表现往往比较隐匿，患者较少出现发热症状，而常伴有明显体质量下降，有吸入性肺炎，口腔卫生不佳。
1.4.2&&院内获得性胸腔感染院内获得性胸腔感染患者常见病原菌为金黄色葡萄球菌，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球(MRSA)约占2/3，其次常见病原菌主要是革兰阴性需氧菌如大肠埃希菌、肠杆菌属、假单胞菌，这部分患者病情严重，常需要转入重症监护病房。
胸腔积液混合感染多见于合并基础疾病的老年患者，常见病原菌为革兰阴性菌和厌氧菌，这两种细菌很少单独培养阳性。真菌性脓胸很少见（占胸腔感染不足1%），病死率高（约73%），多见于免疫抑制人群，常见病原菌为念珠菌属。
不同国家胸腔感染病原菌不尽相同，可以根据当地具体情况经验性选择抗生素治疗。临床和生化辅助检查提示胸腔感染的患者中可有40%胸腔积液培养阴性。应用PCR方法检测致病菌比传统培养方法敏感性增加，但尚不能作为胸腔感染的常规检查。
2&&胸腔感染临床表现
肺炎症状持续≥3 d的患者出现脓毒症表现和C反应蛋白（CRP）升高提示可能出现胸腔感染。对于社区获得性肺炎的患者，经充分治疗后2 d心率和血压将得到改善，治疗3 d体温、呼吸频率和血氧饱和度状况应该改善，初始治疗失败的患者应该考虑到可能合并肺炎旁胸腔积液或脓胸。其中CRP是一个敏感指标，下降不足50%提示预后不佳和脓胸可能，对于这些患者应当尽快复查X线胸片。
近期一项临床试验应用一系列肺炎严重程度评分表和临床变量预测复杂型胸腔积液和脓胸的发生，结果发现合并慢性阻塞性肺疾病的患者脓胸发生率减低，且除了6项临床变量外，所有的肺炎严重程度评分均不能很好地预测脓胸的发生，即：①白蛋白＜30 g/L；②CRP＞100 mg/dl；③血小板计数＞400×109/L；④血钠＜130 mmol/L；⑤静脉药物滥用；⑥慢性酒精成瘾。同时具备至少2项条件的敏感性为87%，特异性为68.3%。阳性预测值为81.7%，阴性预测值为98.5%，该结果尚需进一步验证。
所有怀疑胸腔感染的患者均需要进行血需氧菌和厌氧菌培养。14%胸腔感染患者血细菌培养阳性，而且经常是惟一阳性的病原学结果，因此所有考虑胸腔感染的患者均应当进行血培养。
3&&辅助检查
3.1&&影像学表现抗生素治疗失败的患者均应当怀疑脓胸。胸腔积液在X线胸片上可清楚显示，如患者同时存在肺部渗出影和胸腔积液则提示肺炎旁胸腔积液的可能。侧位胸片可进一步确定后前位胸片无法发现的胸腔积液。胸部超声也是一个应用广泛而有效的检查手段。超声监测可以确定胸腔积液的部位和量，并可以引导诊断性穿刺。因此，目前对于怀疑有胸腔积液的患者同时进行X线胸片和超声检查。因部分门诊患者无法进行常规超声检查，因此，X线胸片仍是检测、诊断、随访胸腔积液的首选方法。脓胸的常见病因之一为食道破裂，对于剧烈干呕或呕吐后迅速出现的胸腔积液需要考虑该诊断。诊断主要通过食道造影和胸腔积液淀粉酶升高。
增强CT可以用于诊断不明确的脓胸患者，如考虑可能存在胸部肿瘤和食管破裂的患者。增强CT还可以鉴别胸腔积脓和肺外脓肿，同时可帮助判断是否需要进行胸腔引流以及确定引流部位、引流管位置，引导引流及判断手术指征；脓胸患者86%～100%均出现胸膜增厚，56%肺炎旁胸腔积液的患者出现胸膜增厚；1/3胸腔感染的患者合并中等纵隔淋巴结轻度肿大（＜2 cm）。核磁共振对于胸腔积液的诊断并不优于CT，不作为常规检查，但是可以选择应用于对造影剂过敏的患者以及需要减少辐射的年轻及怀孕患者。
3.2&&诊断性胸腔穿刺所有合并脓毒症或肺炎的胸腔积液患者都需要接受诊断性穿刺检查。虽然脓胸患者男性多于女性，但是否进行胸腔引流的患者在年龄、白细胞计数、体温高峰、胸痛、影像学检查方面均没有明显差异。胸腔积液的特征可协助诊断和指导治疗。因此，合并肺部疾病或者近期有胸部创伤、手术或有脓毒症表现的患者如胸腔积液量＞10 mm则均需要进行诊断性胸腔穿刺。穿刺前需要进行影像学检查以减少风险，超声引导下的胸腔穿刺相对简单、安全并且可减少患者不适感。取样应遵循无菌原则并且在局麻下进行。
小量胸腔积液（＜10 mm）应用抗生素治疗可自行缓解。这些患者可以先观察，如果积液量增多并且出现脓毒症则需要再次评估并进行诊断性胸腔穿刺；重症监护病房的患者常常因非感染原因出现胸腔积液如低蛋白血症、心衰或肺不张，这些患者可以暂不穿刺先进行临床观察，如果出现脓毒症表现则需要进行超声引导下胸腔穿刺取样，特别是对于接受正压通气的患者。
3.3&&胸腔积液实验室检查对于非脓性胸腔积液的患者，如果考虑胸腔感染，则需要测定积液的pH值；如果怀疑胸腔感染而无法测定积液的pH值，则可以检测胸腔积液的葡萄糖水平。穿刺引流液体的形状需要记录，如果出现脓液即可诊断为脓胸；非脓性胸腔积液需要立即测定pH值，且常规进行蛋白含量测定和细菌培养；如果临床需要，还要进行细胞学检查和分枝杆菌培养等检查。
肺炎旁胸腔积液和脓胸均为炎性渗出液，其蛋白水平对于确定胸腔积液是否可自发缓解或需要胸腔引流无指导意义。渗出液体都以多核细胞为主，但多核细胞数目有较大差异。如果胸腔积液以淋巴细胞为主，则需要考虑结核与肿瘤。
胸腔积液测定pH值需要在避免接触空气的状态下保存在肝素抗凝的血气分析管内进行；因利多卡因为酸性物质，可降低测定的pH值，因此需要避免利多卡因对检测结果干扰；对于已经表现为脓胸的患者不推荐进行pH值测定，但是对于无法确定性状的浑浊积液可以应用血气分析仪测定pH值。很多临床应用表明该操作不会损坏血气分析仪。应用石蕊试纸或者pH计结果不可靠，因此这些检测手段不应该作为血气分析仪的替代测定手段。胸腔积液pH＜7.2是闭式胸腔引流的最强独立危险因素，而LDH＞1 000 IU/L以及葡萄糖＜3.4 mmol/L并不能提高诊断的准确性。即使如此，如果积液的pH不能测定也可通过测定LDH及葡萄糖水平来决定是否进行胸腔引流，葡萄糖＜3.4 mmol/L提示需要行胸腔引流。需要注意的是，有些情况如免疫疾病可以引起积液pH值低于感染性胸腔积液。研究表明，对于非脓性但是生化检查指标支持感染性的胸腔积液进行胸腔引流有助于脓毒症的完全缓解。变形菌感染的复杂型胸腔积液pH值可大于7.6，主要是因为该细菌可以分解尿素产生氨，从而形成碱性液体。如果一次胸腔积液穿刺标本与患者临床表现和超声检查结果不相符，可以重复进行穿刺；对于多腔胸腔积液，不同部位穿刺的生化检验结果可以不相同。胸腔积液的细胞因子和炎性介质水平（白介素8、肿瘤坏死因子α、血管内皮生长因子、CRP）的检测可能会区别复杂型肺炎旁胸腔积液及其他渗出液，但尚需进一步研究。
4&&胸腔感染治疗
4.1&&胸腔穿刺和引流
4.1.1&&胸膜感染患者的胸腔引流指征胸腔穿刺液为脓性或浑浊的胸腔积液需要尽快引流，胸腔引流治疗失败的患者多见于脓性胸腔积液患者，这些患者常需要进一步手术治疗，甚至引起死亡；非脓性胸腔积液如果革兰染色涂片和（或）培养发现致病菌，需要尽快开始引流；胸腔积液pH＜7.2的可疑感染性胸腔积液患者需要进行胸腔置管引流；不满足上述标准的肺炎旁胸腔积液如果经抗生素治疗效果良好，可不进行置管引流；如果单纯应用抗生素治疗效果不好，则需要尽快对患者再次评估并且重复胸腔穿刺，必要时置管引流。
偶有胸腔积液pH＞7.2的患者经抗生素治疗无好转而需要行胸腔引流甚至手术，这也说明胸腔积液pH值对于预测胸腔置管引流的特异性高但无法达到100%，并不能准确地预测死亡和是否需要手术治疗。其中一个原因可能是多腔积液的性质互不相同，因此对不同部位进行胸腔诊断性穿刺进行疾病严重程度的估计可能出现完全不同的结论。所以，如果临床症状控制不佳提示重复胸腔穿刺检查以及进行胸腔引流。
分隔性胸腔积液患者需要早期进行胸腔置管引流；大量的非脓性胸腔积液可以进行胸腔穿刺抽液和（或）置管引流以缓解症状。部分患者经穿刺抽液则可以完全抽净胸腔积液并且不再复发，则不需要进一步治疗；部分患者经胸部影像学或超声检查发现分隔的胸腔积液往往提示预后不佳，则需要早期进行胸腔置管引流；大量胸腔积液（＞40%单个胸腔）患者则提示需要手术治疗。
4.1.2&&胸腔置管引流术直径10～14 F的小口径引流管对于大多数胸膜感染的患者是足够的。对于引流管的最佳直径目前尚无共识。小口径的软引流管需要经常冲洗以避免管腔堵塞。有条件的情况下，胸腔引流管的置入需要影像学引导。
胸腔置管需要按照操作指南进行。目前尚无胸膜感染患者临床转归与胸腔引流管粗细的相关性研究报道。过去常在无影像学引导下选用28 F粗管应用于脓性胸腔积液的引流，而目前多倾向选用10～14 F小口径引流管，这种小口径引流管置入方便且创伤小，患者也更加舒适。
目前对于对引流管进行抽吸和冲洗尚无大规模对照研究，一些研究结果显示由经过训练的护士应用三腔转换接头每6小时20～30 ml生理盐水冲洗小口径引流管可以通过减少引流管堵塞而提高引流效率，但是对于大口径引流管因可能会引起二重感染等多种因素不推荐冲洗。
4.1.3&&胸腔内纤溶治疗胸腔感染的患者不常规应用胸腔内纤溶治疗。胸腔内纤溶治疗首先出现于1949年，近期一项大规模临床试验表明虽然胸腔内纤溶治疗可以增加引流，但是并不能降低患者病死率、手术率、住院时间，亦无法改善长期影像学及肺功能，因此目前证据不支持常规应用胸腔内纤溶剂。但是对于由于多腔分隔的胸腔积液引起呼吸困难或呼吸衰竭需要手术解决但是因种种原因不能立刻手术的患者可考虑应用胸腔内纤溶。
4.1.4&&拔除胸腔引流的时间经X线胸片和超声证实胸腔积液已经适当引流，并且临床症状和实验室检查明显缓解时，可以考虑拔管，但是拔管后需要院内监测至少24 h。
4.2&&抗生素治疗所有患者均需要接受抗生素治疗，可按目前胸膜感染的细菌谱并结合当地抗生素应用政策和耐药情况经验性选择；抗生素需要覆盖厌氧菌，除非培养结果明确为肺炎链球菌；除非有确切的临床证据或临床上高度怀疑不典型致病菌感染，否则就不应该使用大环内酯类抗生素；尽可能依据胸腔积液及血培养结果和细菌学专家建议选择抗生素；青霉素以及青霉素联合β内酰胺酶抑制剂、甲硝唑、头孢菌素可以很好地透过胸膜腔，而氨基糖苷类抗生素胸膜透过率不佳而且在胸腔积液的酸性环境中可能失效，因此应尽量避免使用；如细菌培养阴性，则抗生素应覆盖社区获得性病原体和厌氧菌；经验性抗生素治疗医院获得性脓胸，抗生素应覆盖MRSA和厌氧菌；如有客观证据或临床表现证实脓毒症好转，则静脉抗生素可改为口服，疗程至少3周；不推荐胸腔内应用抗生素；延长抗生素使用时间是必要的，可以在患者出院后继续门诊应用抗生素。
一旦诊断胸膜感染，所有患者都需要尽快接受抗生素治疗。胸腔内注射抗生素有效率不详。在没有培养阳性结果的患者中，经验性应用抗生素需要覆盖可能的病原体。抗生素选择需要根据为社区获得性还是医院获得性感染以及当地医院政策及细菌耐药情况进行选择。社区获得性感染应用青霉素类可覆盖肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，同时需要应用含β内酰胺酶抑制剂的药物或甲硝唑覆盖耐药的金黄色葡萄球菌和厌氧菌。
克林霉素的胸腔浓度高，因此青霉素过敏的患者可以应用克林霉素单药治疗，或联合环丙沙星或头孢菌素。氯霉素、碳青霉烯类抗生素如美罗培南、三代头孢菌素和广谱青霉素如氧哌嗪青霉素均有良好的抗菌活性，可作为备选。
军团菌可以引起胸腔感染，但是多为自限性，很少引起脓胸。虽然大环内酯类药物不是治疗胸腔感染的常规用药，但是当明确或怀疑军团菌感染时可选择应用。同时约5%～20%的支原体肺炎患者可能会合并胸腔积液，这些少量反应性胸腔积液一般经抗生素治疗后会自行消失，但需要进行诊断性胸腔穿刺除外并发复杂型胸腔积液和脓胸。
医院获得性脓胸往往继发于院内获得性肺炎、创伤或手术，抗生素需要覆盖革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌。目前MRSA引起的的院内获得性肺炎增多，因此经验性应用抗生素在治疗后期需要覆盖MRSA直至有明确的病原学结果。
初始治疗应选用静脉抗生素，之后随临床症状的好转可改为口服抗生素。疗程一般至少3周，具体情况取决于临床症状、生化检查（如CRP）和影像学表现。
4.3& &持续败血症和胸腔积液有持续的脓毒症和残留胸腔积液的患者需要进行进一步影像学检查，并且需要考虑手术。对于经过胸腔引流和抗生素充分治疗但仍持续存在胸腔积液并且伴发脓毒症的患者需要手术治疗；胸腔引流和抗生素治疗失败的患者需要尽快手术治疗。
对于持续败血症患者，需要注意抗生素选择并且延长疗程；需要与胸外科医师一起评估麻醉风险，对于一般状况不佳的患者可以根据外科专家评估后采取局麻和硬膜外麻醉下放置粗腔引流管取代如肋骨切除等手术；对于持续脓毒症和引流效果不佳的患者，如果不能接受全麻，则可以在与外科医师讨论后重复影像学检查，采取在影像引导下重新置入细引流管，放置粗引流管或者进行胸腔内纤溶治疗等手段；对于某些治疗效果很差但是又不能接受进一步引流和手术的患者，应选择相应的姑息治疗，控制症状。
4.4&&其他支气管镜检查只应用于高度怀疑支气管阻塞的患者中；胸腔感染患者应加强营养；所有急性肺炎或胸腔感染的住院患者如无禁忌证（出血、血小板减少、严重肾功能不全和低分子肝素过敏）都需要接受预防剂量的低分子肝素抗凝预防血栓。对于肾功能不全的患者，可以使用普通肝素（5 000 IU，2次/d，皮下注射）。对于不能接受抗凝治疗的患者，可采用机械性预防措施和弹力袜预防血栓。
所有脓胸患者均需要门诊随访。患者出院后4周需要门诊复查X线胸片和炎症指标。视病情常需要随访数月。炎症指标持续升高的患者需行进一步影像学检查并综合其临床状况判断结果。如果得到及时治疗，胸膜感染患者的远期预后良好。对85例患者长达4年的观察结果显示其总病死率为14%，所有的死亡均发生于引流的400 d内，死亡原因多为合并症而非脓胸本身引起的脓毒症。目前尚无研究显示任何临床、影像学或胸腔积液特点可准确预测患者预后。脓胸的后遗症有残留的胸膜增厚（13%），但影响肺功能罕见。
［1］Davies HE, Davies RJ, Davies CW,et al.Management of pleural infection in adults:British Thoracic Society Pleural Disease Guideline 2010.Thorax, 2010,65 Suppl 2:ii41-ii53.
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侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)& &
中华内科杂志编辑委员会
近年来由于造血干细胞移植(HSCT)、实体器官移植的广泛开展,高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入、留置等,临床上侵袭性肺部真菌感染(IPFI)的发病率明显上升。IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一。IPFI的诊断标准与治疗原则至今尚未统一。为了规范我国IPFI的诊断与治疗,中国侵袭性肺部真菌感染工作组经反复讨论,参照欧美国家的相关诊断与治疗指南,结合中国国情,制订出我国IPFI的诊断标准和治疗原则(草案),供国内同道在临床实践中借鉴。
一、 定义& && &&&
IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染,分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等。IPFI的诊断由宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成。临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素,除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。诊断IPFI分确诊、临床诊断及拟诊3个级别。& && &&&
二、 确诊IPFI& && &&&
至少符合1项宿主因素(附录1),肺部感染的1项主要或2项次要临床特征(附录2)及下列1项微生物学或组织病理学依据。& && &&&
1. 霉菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌),并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性,但血液中的曲霉属和青霉属(除外马尼菲青霉)真菌培养阳性时需结合临床,要排除标本污染。& && &&&
2. 酵母菌:肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和(或)假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性,或经镜检发现隐球菌
3. 肺孢子菌:肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。& && &&&
三、 临床诊断IPFI& && &&&
至少符合1项宿主因素(附录1),肺部感染的1项主要或2项次要临床特征(附录2)及1项微生物学检查依据(附录3)。& && &&&
四、 拟诊IPFI& && &&&
至少符合1项宿主因素(附录1),肺部感染的1项主要或2项次要临床特征(附录2)。& && &&&
IPFI的各自诊断标准可简要概括为表1。& && &
临床处理程序与策略 & && &
一、IPFI的临床处理程序& && &&&
原发性IPFI多见于社区获得性感染,宿主可以没有真菌感染的危险因素,临床过程相对缓和,凶险程度较低,临床处理要求尽可能在确诊后选择治疗(确诊治疗)。继发性IPFI大多为医院获得性感染,宿主存在比较明确的真菌感染高危因素,临床过程急骤和凶险,需综合分析和判断,及时行拟诊治疗(经验治疗)或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。& && &&&
二、IPFI防治策略& && &&&
1. 一般预防:有宿主因素特别是HSCT者,防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防IPFI的重要环节。未发病时应注意保护环境(有条件时应入住层流室),及时处理漏水、溢水,湿式清洁病房,不用布饰家具与地毯,不布置花卉与观赏植物。当院内有建筑施工或患者离开保护性环境时,应佩戴高保护性口罩。一旦有IPFI发病时应加强监测,评价和改进保护性环境,消毒污染物包括房间墙壁,清除感染源。除非出现医院感染暴发流行病例,不主张使用抗真菌药物预防。
2. 靶向预防:当艾滋病患者外周血CD4+ &200/μl或出现口咽部念珠菌病时,应用复方磺胺甲唑(SMZ-TMP)预防肺孢子菌肺炎。推荐方案:口服SMZ-TMP 2片(每片含SMZ 400 mg、 TMP 80 mg),1次/天。疗程持续至外周血CD4+ &200/μl后3个月。当外周血CD4+ &50/μl时亦可用氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。对异体或自体HSCT受者,推荐口服SMZ-TMP 2片,1次/天,预防性用药。于移植前2~3周开始服药,至植入后6个月;若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者,预防用药应予继续。对实体器官移植受者,术后可用氟康唑100 mg/d,或伊曲康唑口服液200 mg/d,预防真菌感染,疗程视病情而定。& && &&&
3. 拟诊治疗:即通常所谓经验性治疗, 应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物,参考附录4。& && &
4. 临床诊断治疗:亦称先发治疗(Pre-emptive Therapy)。对有宿主因素的患者开展系统性连续监测,包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养,或真菌抗原检测。如发现阳性结果,按临床诊断IPFI,立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。& && &&&
5. 确诊治疗:即靶向治疗。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。& && &
常见IPFI的抗真菌治疗 & && &
1. 支气管-肺念珠菌病:白念珠菌感染应用氟康唑,参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B(或含脂制剂)、卡泊芬净(中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗)、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势,实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定,要求肺部病灶基本吸收方能停药。& && &&&
2. 侵袭性肺曲霉病:传统治疗为两性霉素B(或含脂制剂)。但目前通常选用伊曲康唑治疗,危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。& && &&&
3. 肺隐球菌病:播散型肺隐球菌病或病变虽然局限,但宿主存在免疫损害时,推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗,疗程8周至6个月,轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400 mg, 1次/天,持续8~10周。不伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400 mg/d,疗程视病情适当延长。
4. 肺毛霉病:目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶。控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。对于肺部局限性病变者,如能承受手术,可行外科手术治疗。& && &&&
5. 肺孢子菌肺炎:& && &
(1)急性重症患者(呼吸空气时PaO2 ≤70 mmHg):SMZ-TMP(按SMZ 75 mg·kg-1 ·d-1 +TMP 15 mg·kg-1 ·d-1 )静脉滴注,分2次给药,每次滴注6~8h,疗程21d。SMZ-TMP给药前15~30 min开始使用糖皮质激素,可口服泼尼松40 mg 2次/d,连用5d,随后40 mg/d连用5d,然后20 mg/d连用11d,或等效剂量静脉激素制剂。另选方案为:泼尼松+克林霉素(600 mg,每8h静滴1次)+伯氨喹(含基质)30 mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反应);或喷他脒4 mg·kg-1 ·d-1&&静脉滴注×21d。& && &&&
(2)非急性轻中症患者(呼吸空气时PaO2 &70 mmHg): SMZ-TMP 2片,每8h 口服1次,连用21d;或氨苯砜100 mg每天1次顿服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服,连用21d。另选方案为:克林霉素300~450 mg、每6h 口服1次+伯氨喹(含基质)15 mg/d口服,连用21d。
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