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卵巢低反应的预测及IVF-ET结局的相关性研究_[全文]
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官方公共微信苏锦珍 尤昭玲 刘慧萍 雷磊
(湖南中医药大学分子病理与药理实验室& 湖南长沙& 410208)
(湖南中医药大学中西医结合临床重点学科& 湖南长沙& 410208)
【中图分类号】R271&& 【文献标识码】A&& 【文章编号】 (0-03
【摘要】& 尤昭玲教授系国家首席健康科普专家、中国中西结合学会常务理事、中华中医药学会常务理事、中华中医药学会妇科分会会长、享受国务院政府特殊津贴专家、国家第四批名老中医、中医和中西结合妇科教授、湖南中医药大学博士生导师，从事中医和中西医结合妇产科临床三十余年，陆续接触行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)失败患者的体验下，深感患者的痛苦与体会，进行分析、思考IVF-ET失败的可能原因，探索中医辅助治疗的切入思路与方法，并于临床实践中，逐步完善中医辅治的理念和相对稳定的治疗方案，终在临床上屡用屡效，开创中医辅治IVF-ET的新领域新方式新途径，是利用中医中药辅治IVF-ET术，中医学界的第一领导先驱，疗效非常明显提高IVF-ET成功率，并将IVF-ET中西医结合推向全世界，目前教授门诊临床实际接诊IVF-ET中医辅助治疗病患，纳入纪录者约250位。笔者有幸随师临证学习，深受启悟，受益终身，在此将粗略总结介绍其基本思路特点。
&&&&&&& 据世界卫生组织（WHO）估计，约15%的育龄夫妇因不孕而寻求医学帮助，全世界约有六千万到八千万的不孕夫妇。据统计，全世界约有2～10%的夫妇原发性孕，还有10～25%的夫妇为继发性不孕，因此很多不孕夫妇最后只好求助于体外受精与胚胎移植(IVF-ET)术。但IVF-ET术施术成功率仅为20～30%，尤教授在临床诊治IVF-ET相关病例时，询问施术的原因、地点、方案、步骤、药物及剂量，倾听患者在施术中的主要痛苦、感受、体会，推测、分析、思考失败的可能原因，搜求、汇集找出中医辅助之解决方法，然后针对性地拟定、实施中医参与治疗的方案。
&&&&&&& 1& 辅治基本思路与理念
&&&&&&& 正视IVF-ET失败后病案之分析。IVF-ET中医辅助治疗是根据个体异质性状况，审证求因，辨病、循证而施治。尤教授把诊治方案由原来的&六期七步曲&精练成&三期三法&，让患者更能掌握就诊时期，不至于错失治疗良机。三期包括卵泡募集期、促排卵期、取卵后期；三法指中药内服法、耳穴贴刺法、饮食疗法。由单一治疗改为综合性治疗，由复杂方法改良成精炼和操作性强的方法，一切都围绕在施行IVF-ET术成功率为目的，未进周时，针对病因切入治疗；巳进周时，遵循程序，辅佐治疗；失败后，分析原因，有效治疗。据IVF-ET的正常程序和施术目的，结合患者的身心状况，而选择中药+耳贴+食疗三种有中医理论与疗效背景的治疗方法与手段，充分发挥中医药的优势，取以药为主，药食互补、药针结合、男女同治、内外合治的综合治疗方法，并在就诊时询问施术的病因，分析、评估详细记录、来预测病因对施术结局的可能影响。
&&&&&&& 2& 中医辅治的临床诊疗方案
&&&&&&& 尤教授辨证论治，以超越中医妇科对生殖、生理、病理的传统理论认识和诊疗方法，构建顺应适用于IVF-ET技术目的和医疗程序的辅助方案，提高临床妊娠率和成功率，确保施术成功和妊娠安全的前提下，最大限度地调节患者的整体健康，减轻患者在 IVF-ET医疗施术中经历的不良反应，如药物本身的副反应、超促排卵的痛苦等。这些需要施行IVF-ET族群病人在第一次诊疗时，立即搜集完整病历资料，卫教IVF-ET中医辅助治疗须知，并制作了IVF-ET中医辅治观察表与专用病历，收集管理病历，加强了解施术原因、建立施术过程资料数据、分析失败因素等，做为确定中医辅助治疗的切入思路、环节、方法达到创造符合需要、科学有效率的控管。针对造成失败的因素进行合理分析、给予有效的中医治疗，再评估患者可以自然受孕或进行下一次IVF-ET术。
&&&&&&& 2.1 分析IVF-ET临床常见施术原因
&&&&&&& 年龄偏大；男方精虫稀少、活动力差或是无精症，免疫因素及不明原因之不孕症等；女方各种因素导致的配卵运输障碍如：输卵管阻塞、扭曲或结扎、缺无；输卵管炎症、积水或损伤；排卵障碍性疾病：卵巢早衰，卵巢癌，下视丘-脑下垂体衰竭、功能障碍或占位性病变，PCOS，高泌乳素血症，甲状腺功能异常；子宫颈因素如：子宫颈黏液缺乏、黏液抵抗；子宫腺肌症、子宫肌瘤、子宫内膜异位(包括巧克力囊肿)、严重盆腔炎粘连；男方各种不孕症原因与女方各种因素导致的不孕症同时存在。
&&&&&&& 2.2 收集施术过程资料
&&&&&&& IVF-ET施术进行医院、医师；常依女方各种不孕症状况而选择降调方案，如超长疗程极适合子宫内膜异位症、子宫肌瘤、肌腺症及巧克力囊肿的患者，由于Leuplin Depot有暂时停经的作用，可改善子宫着床环境，提高治疗成功率；IVF-ET术过去失败次数、每一次取卵配成功受精卵移植过程、施术内容资料。
&&&&&&& 2.3 分析IVF-ET术临床常见可能导致失败原因
&&&&&&& 子宫腺肌症、子宫肌瘤盆腔内环境差影响着床；严重盆腔炎粘连、子宫内膜异位(包括巧克力囊肿)子宫内膜炎或内膜薄影响子宫内膜的胚胎容受性而不易着床；排卵障碍性因素年龄大，卵巢早衰，卵巢癌，下视丘-脑下垂体衰竭、功能障碍或占位性病变，PCOS，高泌乳素血症，甲状腺功能异常等卵巢功能欠佳，取卵子数量少，卵子质量差，胚胎质量差；巨大的沉重的精神压力和情感干扰；男方精子质量欠佳。
&&&&&&& 2.4 根据个案不同选取施治方案&&&&
&&&&&&& 第一次IVF-ET施术前中医辅助治疗，采取针对缺陷治疗，并调理卵巢功能做好IVF-ET施术前的心理和医疗准备；IVF-ET施术失败后调理，分析失败的可能原因，针对失败原因，综合评价卵泡、卵巢、子宫内膜、输卵管功能状态，以施术失败的可能缺陷为主，心理调整为辅，构思个体化的辅治调理；已进周期，遵循程序，同步辅佐治疗，在中医辅治三期中，对应IVF-ET医疗程序采用中药+耳贴+食疗三种治疗方法。
&&&&&&& 2.5 BBT测定
&&&&&&& 目的是预测排卵日，以此作为锁定治疗时限和监测、评价优质卵泡培育进展的标杆，及时判断是否妊娠。排卵日一般在下次月经前12～14d，体温最低，前1～3d白带增多呈拉丝状，一侧小腹胀痛。约5%左右的排卵发生在最低体温日前，发生在最低体温日的约占22%左右，发生在低体温日的占 约40%左右，甚有约25%左右发生在高体温日。如妊娠，BBT高温相常在3～5d时从一个高温段(36.7 ～36.8)升高至又一高温段(36.9～37)的梯状反应，并超过14d。
&&&&&&& 2.6 B超监测卵泡：
&&&&&&& 采用三维阴道B超探测，把握卵泡的长养进展，遴选和锁定优质卵泡，以确定治疗周期的定位。原则上分别在月经周期中第7、9、11d监测卵泡发育，但应根卵泡直径的变化随时调整检测时间。
&&&&&&& 培育卵泡的锁定：卵泡直径＞10mm进入培育视野，卵泡直径＜15mm，每3d监测1次，卵泡直径＞15mm，隔1d监测1次。卵泡直径18mm&18mm为优质卵泡。
&&&&&&& 3& 方药特色
&&&&&&& 3.1 辅助治疗
&&&&&&& 铁皮石斛超微粉，2次/d，1～2包/次。定坤丹，1次/d，半粒/次；卵泡生长期，定坤丹，1次/d，1粒/次。依各期不同分e耳穴贴治按压2次/d，5～10分钟/次。男方精液异常，从女方月经第1d始服龟龄集，1次/d，2粒/次。
&&&&&&& 3.2 长卵泡&
&&&&&&& (1)注意增液：鲜石斛确有疗效，勿用酸涩之品如山茱萸、旱连草等。
&&&&&&& (2)注意暖巢：可用紫石英、复盆子等，慎用仙茅、艾叶等。
&&&&&&& (3)常用药：可用沙参、石斛、山药、百合、生熟地等。
&&&&&&& 3.3 促排卵
&&&&&&& (1)勿伤卵动血：不宜用活血化瘀，通经活络，嗜血通络之药。
&&&&&&& (2)常用药：可用月季花、玫瑰花、桔叶等。
&&&&&&& 3.4 长内膜
&&&&&&& (1)重视补脾：以脾主，兼以补肾。
&&&&&&& (2)常用药物: 莲肉、山药、黄精、首乌、肉苁容、补骨脂等。
&&&&&&& 3.5 早安胎:
&&&&&&& (1)注重脾心：因气以载胎，故方药中必加补气的黄芪、党参、白术等品，其寓意不在健脾，而重在补气；因胞脉者上系于心、心主定神，心神宁静才能助固胎元。
&&&&&&& (2)注意基础体温：移植后出现双梯状高温相，高温相时间大16d时，如尿妊免可疑或
&&&&&&& 阴性时抽血查hCG 确诊妊娠。
&&&&&&& 经验方：西党15g 生芪15g 大枣10g 苎麻根10g 陈皮10g 苏梗10g 寄生10g 山茱萸10g 川断10g 莲心5g 甘草5g 铁皮石斛15g 1剂/d，分2次温服。
&&&&&&& 4& 病案举例
&&&&&&& 患者，女，33岁，日初诊。汉族，结婚7年继发性不孕，孕1产0流1，既往月经7-8d/28-35d，量少色鲜红夹血块，LMP -至今，经前小腹隐痛、双乳胀痛，经期痛，经期前后头痛、背部胀痛、腰骶酸痛（从IVF-ET术后开始），纳可，夜寐欠佳多梦，二便调，舌紫红、有齿痕，苔薄白。IVF-ET术失败2次，求诊中药调理自然受孕或继续第3次IVF-ET术准备。
&&&&&&& IVF-ET施术原因：男方精虫活动力45%，PCOS病史，2007年6月使用中药调理后自然怀孕3个月见红，到医院检查已自然流产，经检查为空孕囊，流产后在中医附二医院中药调理，1年后，2009年2月施术第 1次人工授精，3月份施术第 2次人工授精，两次人工授精皆失败。
&&&&&&& 施术过程资料：
&&&&&&& (1)2009年7月第 1次IVF-ET术于中信湘雅医院，长方案，移植鲜胚，取10个卵细胞、配了6个成功受精卵细胞、受精卵细胞发育成2个 8细胞、2个 7细胞、2个 4细胞，移植2个受精卵，无着床，剩4个冻胚，冻胚质量不好，预定下次IVF-ET再取鲜胚。
&&&&&&& (2)日第2次IVF-ET术于中信湘雅医院，长方案，移植鲜胚，取8个卵细胞，配了5个成功受精卵细胞，受精卵细胞发育成7细胞，移植2个受精卵，无着床，剩3个冻胚, 冻胚质量不好。
&&&&&&& 分析IVF-ET术可能导致失败原因:
&&&&&&& (1) 腹痛可能是盆腔炎、子宫内膜异位、子宫内膜炎影响子宫内膜的胚胎容受性不易着床。
&&&&&&& (2) 卵巢功能不好，取得卵子质量差，胚胎质量差。
&&&&&&& (3) 男方精子质量差。
&&&&&&& (4) 1次自然流产，2次人工授精失败，2次IVF-ET术失败，巨大的沉重的精神压力和情感干扰影响。&&
&&&&&&& 治疗：忌发物；准确测量和记录基础体温；耳穴贴治：双耳选贴内生殖器、盆腔、心、肝四穴，按压2次/d，5～10分钟/次；男方龟龄集1瓶，1次 /d，2粒/次；盆炎丸两瓶po/bid；中药14剂，1剂/d，分两次温服。&&
&&&&&&& 柴胡10g 当归10g 白X10g 合欢皮10g 泽泻10g 泽兰10g 双花10g 连翘10g 荔核10g 桔梗10g 寄生10g& 路路通10g 生牡蛎15g 珍珠母15g 生鸡内金15g 石斛15g 川断10g 狗脊10g 莲心5g 甘草5g。&&
&&&&&&& 日二诊，LMP -2.2。
&&&&&&& 中药7剂：生地10g 熟地10g 菟丝子10g 桑椹10g 合欢皮10g 补骨脂10g 肉苁容10g& 沙参10g 莲肉15g 莲心5g 川断10g 月季花10g 夜交藤10g 台乌10g 甘草5g。
&&&&&&& 日三诊， (1)中药7剂：太子Q15g& 黄芪15g& 白X10g& 紫石英30g& 补骨脂10g& 肉苁容10g& 合欢皮10g& 路路通10g& 桑椹10g& 泽泻10g& 双花10g& 珍珠母15g& 淡竹叶10g& 郁金10g& 台乌10g& 甘草5g& (2)消炎止带外洗液 200ml / 2瓶。
&&&&&&& 日四诊，病史如前，(1)中药14剂：生地15g& 熟地15g& 寄生10g& 石斛20g& 首乌10g& 路路通10g& 合欢皮10g& 泽泻10g& 生鸡内金10g& 生牡蛎20g& 珍珠母20g& 杭白菊10g& 莲心5g& 台乌10g& 甘草5g& (2) 盆炎丸两瓶po/bid。
&&&&&&& 日五诊，希望调理自然受孕，LMP -3.12，量中色红有血块，月经前后头痛已缓解，中药10剂：太子Q15g 黄芪15g 白X10g 寄生10g 川断10g 石斛15g& 莲肉15g 陈皮10g 双花15g 连翘15g 月季花10g 山药10g 珍珠母10g 台乌10g 甘草5g。
&&&&&&& 日六诊，LMP ─至今，量中色红有小血块，(1)B超：口服氯米酚第3天监测排卵 (2)来月经第5天开始口服氯米酚50mg/次/日，连续5天 (3)中药7剂：柴胡10g 当归10g石斛15g山药15g莲肉15g 莲心5g桑椹10g复盆子10g菟丝子10g栀子10g 合欢皮10g 夜交藤10g台乌10g 甘草5g。
&&&&&&& 日七诊，LMP ─4.7，(1)HCG 2000u/2支，配生理}水2支(2) 中药10剂：生地10g 熟地10g山药15g首乌10g 台乌10g 石斛15g莲肉15g栀子10g莲心5g寄生10g 川断10g 桑椹10g复盆子10g沙参10g甘草5g 补骨脂10g。
&&&&&&& 日，中药7剂；日，LMP ─4.28(1)B超：口服氯米酚第3天监测排卵 (2)来月经第5天开始口服氯米酚50mg/次/日，连续5天 (3)中药5剂，(4) 耳穴贴治(5)HCG 2000u/2支，配生理盐水2支；日，(1)中药21剂(2) 耳穴贴治；日，B超：右侧卵巢最大卵泡F1：18*14mm、F2：16*11mm，中药1剂。
&&&&&&& 日，B超：右侧卵巢最大卵泡F1：20*117mm、F2：18*17mm，(1)中药2剂(2)定坤丹2粒(3) 耳穴贴治；日，LMP ─至今，(1)中药7剂(2) 定坤丹6粒(3) 耳穴贴治；日，LMP ─6.21，中药4剂；日，中药10剂。
&&&&&&& 日复诊，准备第3次IVF-ET术于中信湘雅医院，长方案，9月24日注射1.25mg/普达林降调针LMP ─9.13，(1)中药10剂 (2) 耳穴贴治。
&&&&&&& 日复诊，LMP ─10.6，(1)中药4剂(2)中药8剂。
&&&&&&& 日，本人未到诊其丈夫代主诉，患者在中信湘雅医院，1周前取13个卵细胞、配了6个成功受精卵、有4个受精卵发育成8细胞，10月25日移植3个鲜胚受精卵，现在感觉胃脘部不适，纳差，夜寐欠佳，二便调，黄体酮阴塞。
&&&&&&& 日复诊，医院检测尿妊娩阳性，瞩住院安胎。
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INHB应用于预测卵巢功能及IVFET结局的研究
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官方公共微信三种促排卵方案对卵巢储备功能低下者体外受精—胚胎移植结局的比较--《河北医科大学》2011年硕士论文
三种促排卵方案对卵巢储备功能低下者体外受精—胚胎移植结局的比较
【摘要】：目的:通过对卵巢储备功能低下患者应用卵巢微刺激方案、拮抗剂方案及激动剂短方案行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)的结局比较,探讨此类患者的最佳卵巢刺激方案。
方法:回顾性分析2010年8月至2011年2月于河北医科大学第二医院生殖医学中心行IVF-ET并被诊断为卵巢储备功能低下患者174名,根据卵巢刺激方案不同分为:微刺激方案组(A组,n=51人),拮抗剂方案组(B组,n=84人),短方案组(C组,n=39人)。比较三组患者的年龄、体重指数(BMI)、不孕年限、基础卵泡刺激素(fillicle stimulation hormone, FSH),黄体生成素(luteinizing hormone, LH),雌激素(oestradiol, E_2)水平、病因构成比;促性腺激素(gonadotropin, Gn)用药天数、Gn用药支数,人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin, HCG)注射日血清E_2水平、子宫内膜(endometrium, EM)厚度;获卵数、优质胚胎数、优质胚胎形成率、平均移植胚胎数、种植率、妊娠率、早期流产率。
结果:三组患者的年龄、BMI、不孕年限、基础激素水平、病因构成比差异均无统计学意义(P0.05 );三组患者Gn用药天数差异无统计学意义(P0.05);Gn用药支数A组B组C组,差异有统计学意义(17.6±11.0 vs 25.7±10.6 vs 33.8±9.8,P0.05);A组与B组HCG注射日血清E_2水平差异无统计学意义(3.1 vs 7.0pg/ml,P0.05),C组HCG注射日血清E_2水平为15pg/ml高于A、B两组,差异有统计学意义;A组HCG注射日子宫内膜厚度显著低于B、C两组,差异有统计学意义;三组患者的平均获卵数分别为:A组4.6±2.5个,B组4.5±2.8个,C组5.4±3.0个,A、B组少于C组,但差异无统计学意义(P0.05);A组优质胚胎形成率为60.2%,高于B、C两组,差异有统计学意义,而B、C两组比较差异无统计学意义(52.7% vs 49.1%,P0.05);A、B、C三组平均优质胚胎个数、平均移植胚胎个数差异无统计学意义;A、B两组胚胎种植率比较差异无统计学意义(24.4% vs 26.3%,P0.05),C组胚胎种植率为18.3%,低于A、B两组,差异有统计学意义;C组临床妊娠率为31.6%,低于A、B两组,差异有统计学意义,而A组与B组比较差异无统计学意义(46.8% vs 47.3%,P0.05);三组早期流产率差异无统计学意义。
结论:卵巢储备功能低下者应用微刺激方案,拮抗剂方案,激动剂短方案在获卵数、优质胚胎数、早期流产率方面无显著差异。微刺激方案和拮抗剂方案的胚胎种植率和临床妊娠率均高于短方案。微刺激方案与拮抗剂方案和短方案比较,Gn用药支数最少,优质胚胎形成率最高。对于卵巢储备功能低下患者进行IVF-ET时,微刺激方案可能是最经济有效的卵巢刺激方案。
【关键词】：
【学位授予单位】：河北医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2011【分类号】：R714.8【目录】：
英文摘要6-8
材料与方法9-12
参考文献25-30
综述 卵巢储备功能低下及低反应在体外受精-胚胎移植中治疗新进展30-48
参考文献40-48
个人简历49
欢迎：、、)
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