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MK因子在不同病理类型宫颈癌组织的表达及临床意义
发布时间：日
王耀先 于辉 陈秀玮 娄阁.MK因子在不同病理类型宫颈癌组织的表达及临床意义[J].现代妇产科进展，)：92-94,98.
MK因子在不同病理类型宫颈癌组织的表达及临床意义
王耀先，于　辉，陈秀玮，娄　阁
(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科，哈尔滨　150081)
　　【摘要】　目的：探讨MK因子(中期因子)在宫颈癌的表达与临床病理特征的关系。方法：用免疫组织化学法(SP法)检测178例宫颈癌组织和74例宫颈上皮内瘤变组织中MK因子的表达。结果：178例宫颈癌组织中，MK蛋白阳性表达率为91.57%，明显高于宫颈上皮内瘤样病变组织的14.86%(P<0.001)。宫颈癌临床分期不同MK蛋白阳性表达率不同，临床Ⅰ期阳性表达率显著低于临床Ⅱ～Ⅳ期(P<0.001)。宫颈鳞癌MK阳性表达率显著高于腺癌(P<0.001)，但与组织分化程度无关(P＝0.123)。有盆腔淋巴结转移者MK阳性表达率显著高于无盆腔淋巴结转移者(P＝0.026)。结论：MK因子阳性表达与宫颈癌病理特征关系密切，可能成为一种有价值的肿瘤标志物，对宫颈癌的早期诊断及治疗有一定的临床指导意义。　　【关键词】　MK因子；宫颈肿瘤；宫颈上皮内瘤样病变；病理学，临床；免疫组织化学　　中图分类号：R737.33　文献标识码：A　文章编号：(92－04
The expression of midkine factor and the clinical significance in different categories of pathology in cervical cancer.Wang Yaoxian，Yu Hui，Chen Xiuwei，et al.Department of Gynecology，Cancer hospital，Harbin Medical University，Harbin　150081　　【Abstract】　Objective：To investigate the relationship between the expression of midkine(MK) factor and characters of clinical pathology in cervical cancer.Methods：The expression of MK was detected by immunohistochemistry in 178 cervical cancer specimens and 74 cervical intraepithelial neoplasia specimens.Results：The positive expression rates of MK were 91.57% and 14.86% for cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia，respectively.The significance different was observed between cervical cancer and cervical intraepithelial neoplasia(P<0.001).The positive expression rates were different among clinical stages.The positive expression rate in clinical stage Ⅰ was significantly lower than that in clinical stageⅡ～Ⅳ(P<0.001).The positive expression rate in squamous carcinoma was higher than that in adenocarcinoma(P<0.001).But the significance different was not found among degrees of histodifferentiation(P＝0.123).The positive expression rate was significantly higher in the patients with metastasis to celiac lymph nodes than that of without(P＝0.026).Conclusion：There was a closely relationship between the positive expression of MK and character of clinical pathology in cervical cancer and it may be used as a kind of worthy tumor markers.　　【Key words】　Midkine；Cervix neoplasms；Cervical intraepithelial neoplasia；Pathology，clinical；Immunohistochemical technique
　　中期因子(Midkine MK)是一个新的碱性肝素结合性生长因子，胚胎期在组织中分布广泛，出生后表达降低，并仅局限于某些特定部位。MK因子具有多种生物学活性，有促进细胞分化、促有丝分裂、增强纤维溶酶活性等作用。近年研究发现，在多种肿瘤组织中异常表达，参与肿瘤的血管生成、抗细胞凋亡，并可影响肿瘤细胞的存活、增殖与分化[1－4]，还可能直接参与肿瘤生长、转移过程，在良恶性组织病变中表达有明显的差异。宫颈癌MK因子的表达远高于非癌性宫颈病变组织，但MK蛋白表达与宫颈癌病理类型和分化程度的关系报道较少。1　材料与方法1.1　材料　选取哈医大附属肿瘤医院2006年至2007年宫颈活检组织病理证实且未经任何治疗的宫颈癌存档石蜡包埋标本178例，其中鳞癌149例，腺癌29例；FIGO(2000)标准分期，宫颈癌Ⅰ期92例、Ⅱ期44例、Ⅲ期29例、Ⅳ期13例；组织分化程度：高分化33例，中低分化145例。患者平均年龄49.6岁，其中小于52岁102例，52岁以上76例。另取正常宫颈组织40例和宫颈上皮内瘤样病变74例为对照(CINⅠ32例，CINⅡ42例)。1.2　方法　采用二步法免疫组化检测，将二抗体分子的单价Fab片段和酶聚合，直接放大抗原抗体结合的信号。石蜡包埋的标本连续切片3张(1张用于HE染色，1张用于MK染色，1张不加一抗分别作为阴性对照)，厚4μm，室温干燥，经染色、显色、封片后镜检，以试剂公司提供的阳性对照片做为阳性对照。1.3　结果判定　MK以肿瘤细胞膜和(或)细胞质出现清晰棕黄色染色细胞为阳性细胞，结果以阳性细胞数所占百分比表示，即光镜(×400)下随机选取10个视野，每个视野计数100个细胞，阳性细胞数<20%为阴性，否则为阳性。1.4　统计学处理　数据以阳性率表示，组间分布差异显著性检验采用χ2检验和Fisher检验。P<0.05为差异有统计学意义。2　结　果2.1　MK的阳性表达部位　MK蛋白阳性表达主要位于癌细胞的细胞质内(图1、2)，另有一部分位于细胞膜，细胞核无着色并有明显的异质性，且多位于癌组织浸润前缘。癌细胞间质中血管内皮细胞也呈弱阳性染色，血管密集处尤其明显；宫颈癌组织切片中染色颗粒与阳性对照相同。2.2　MK在宫颈良恶性病变的表达　免疫组化染色显示，宫颈癌组织MK阳性表达率91.57%，CIN阳性表达率仅为14.86%，正常宫颈组织不表达。宫颈癌组织MK阳性表达率显著高于CIN(χ2＝143.910，P<0.000)，CIN阳性表达率显著高于宫颈正常组织(P＝0.008)(见表1)。
图1　MK蛋白阳性表达主要位于癌细胞的细胞质内(MK染色×400)
图2　MK蛋白阳性表达主要位于癌细胞的细胞质内(MK染色×200)
表1　MK在宫颈良、恶性病变组织中的表达
2.3　MK表达与临床分期的关系　宫颈癌178例中，临床I期92例，占总病例数的51.69%。临床I期宫颈癌MK阳性表达率为85.87%，临床Ⅱ～Ⅳ期阳性表达率为97.67%，明显高于临床Ⅰ期(χ2＝8.027，P<0.05)。而74例CIN中，CINⅡ期占比例较多，为56.76%。但MK阳性表达率在CIN不同级别间无显著的统计学差异(χ2＝1.343，P＝0.247)(见表2)。
表2　MK阳性表达与临床分期
2.4　MK因子阳性表达与宫颈癌病理类型　宫颈鳞状细胞癌149例中，MK蛋白阳性表达142例，阳性率为95.30%。宫颈腺癌29例中MK阳性表达21例，阳性率为72.42%。不同病理类型之间MK蛋白表达率有明显差异，宫颈鳞癌阳性表达率明显高于宫颈腺癌(χ2＝16.480，P<0.001)(见表3)。
表3　MK因子表达与病理类型
2.5　MK因子阳性表达与宫颈癌病理分化程度　宫颈癌178例中，高分化33例，MK蛋白阳性表达率为84.85%。中低分化145例宫颈癌组织MK蛋白阳性表达率为93.10%。尽管中低分化宫颈癌组织MK阳性表达率高于高分化宫颈癌MK蛋白阳性表达率，但无统计学意义(χ2＝2.374，P＝0.123)(见表4)。
表4　MK因子表达与病理分化程度
2.6　MK因子阳性表达与腹腔淋巴结转移　宫颈癌178例中，56例不适合手术。手术122例中发现41例盆腔淋巴结转移，其中MK蛋白阳性表达40例，阳性率97.56%。81例未发现盆腔淋巴结转移者中68例MK蛋白表达阳性，阳性率83.95%。有盆腔淋巴结转移者MK阳性表达率明显高于未有盆腔淋巴结转移者(χ2＝4.964，P＝0.026)(见表5)。
表5　MK因子阳性表达与腹腔淋巴结转移
3　讨　论MK是近年发现的一个新基因，它与多向因子(pleiotrophin，PTN)一起组成新的肝素结合生长因子(HBGFs)家族。此基因最初在视黄酸诱导分化早期胚胎瘤细胞中发现，因它在小鼠怀孕中期胚胎肾脏中广泛表达而得名。人类中期因子基因位于11p11.2上，其分子量约为13kD，富含碱性氨基酸和半胱氨酸。生理情况下，MK基因表达随个体发育而变化，在胚胎期高表达，出生后逐渐降低，在成年组织中，除肾脏和小肠上皮外，其他部位几乎不表达[5]。近年研究证明，MK mRNA在多种癌组织中高频率、高强度表达，可能与肿瘤的发生，生长及转移有关[2,3,6,7]。各种肿瘤细胞MK高水平表达，通过基因药物方法阻断MK表达，抑制其作用途径，可以达到促进肿瘤细胞凋亡的目的[8,9]。近年报道，MK在卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌等多种肿瘤组织中有较高水平表达，可能参与了肿瘤的发生、演进、生长及转移[3,4,6,7]。本研究结果显示，MK表达与宫颈癌组织分化程度无关，与宫颈癌淋巴结转移、临床分期和病理类型密切相关。由此可见，MK在宫颈癌的发生和发展过程中起重要作用。Ikematsu等[2]发现，在神经母细胞瘤患者血清中可以检测到MK，且随肿瘤临床分期升高，血清中MK水平随着升高，这与本研究结果一致。MK蛋白阳性染色主要定位于宫颈癌细胞的胞质上，细胞核无染色。染色在癌组织内呈弥漫性分布，并有明显的异质性，在宫颈癌组织的边缘部位表达增强。宫颈癌细胞外间质中还发现纤维组织、小血管内皮细胞及弹力膜层着色，血管密集处尤为明显。Mashour等[10]的实验结果也表明，MK在肿瘤血管细胞表达，而在正常血管内皮细胞不表达。因此，我们推测，MK可能通过刺激内皮细胞增殖，促进肿瘤血管形成，从而促进宫颈癌的发生、发展及转移。Ren等[11]的研究也发现，MK在食管鳞状细胞癌中过度表达，而且在肿瘤血管形成和侵袭中起重要作用。本实验通过免疫组化法证实在宫颈癌组织中确有MK表达。MK除在恶性肿瘤组织中高表达外，在交界性肿瘤也有表达，它在肿瘤演进中的变化显示其癌变早期可以发挥生物学功能，故有可能用于肿瘤的早期诊断。今后可定量分析它在宫颈癌的表达，以期成为一种有价值的肿瘤标志物。
参　考　文　献
[1]　Muramatsu T.Midkine and pleiotrophin：two related proteins involved in development，survival，inflammation and tumorigenesis[J].J Biochem,9&371[2]　Ikematsu S，Yano A，Aridome K，et al.Serum midkine levels are increased in patients with various types of carcinomas[J].Br J Cancer,1&706[3]　Konishi N，Nokamura M，Nakaoka S，et al.Immunohistochemical analysis of midkine expression in human prostate carcinoma[J].Oncology,3&257[4]　Kato M，Shinozawa T，Kato S，et al.Increased midkine expression in hepatocellular carcinoma[J].Arch Pathol Lab Med,8&852[5]　Muramatsu H，Shirahama H，Yonezawa S，et al.Midkine，a retinoic acid&inducible growth/differentiation factor：immunochemical evidence for the function and distribution[J].Dev Biol,2&402[6]　Ye C，Qi M，Fan QW，et al.Expression of midkine in the early stage of carcinogenesis in human colorectal cancer[J].Br J Cancer,9&184[7]　罗祥基，殷正丰，吴孟超.中期因子及其与肿瘤的关系[J].临床与实验病理学杂志，1&442[8]　Qi M，Ikematsu S，Ichihara&Tanaka K，et al.Midkine rescues Wilms' tumor cells from cisplatin&induced apoptosis：regulation of Bcl&2 expression by midkine[J].J Biochem,9&277[9]　Adachi Y，Matsubara S，Muramatsu T，et al.Midkine promoter&based adenoviral suicide gene therapy to midkine&positive pediatric tumor[J].J Pediatr Surg,8&592[10]　Mashour GA，Ratner N，Khan GA，et al.The angiogenic factor midkine is aberrantly expressed in NF1&deficient Schwann cells and is a mitogen for neurofibroma&derived cells[J].Oncogene,&105[11]　Ren YJ，Zhang QY.Expression of midkine and its clinical significance in esophageal squamous cell carcinoma[J].World J Gastroenterol,06&2010(收稿日期　)第一作者简介：王耀先(1974&)，男，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科主治医师，硕士。主要研究方向：妇科肿瘤及腹腔镜妇科。
关键词：||||||
作者：王耀先，于辉，陈秀玮
来源：作者原创
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