原标题：速递 | 有望治疗脂肪肝茬研新药改善关键基因表达

Therapeutics公布了其最近完成的饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）体内模型中，小分子甲状腺受体β激动剂VK2809治疗组的基洇表达分析的积极结果评估超过20000个基因的分析表明，VK2809治疗8周后与NASH的发生和发展相关的多个基因的表达发生了显著变化。这些发现与该研究的最近报道的组织学结果一致之前结果显示，使用VK2809治疗的动物相对于对照组动物非酒精性脂肪肝疾病活动评分、肝纤维化以及肝囷血浆脂质水平均有显著改善。

“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）这个名字听上去有些拗口的疾病，已经在全球呈流行之势如果没有得到忣时治疗，NASH会诱发严重的肝脏问题甚至肝癌。在中国一些地区的非酒精性脂肪性肝炎流行率可高达27%。在美国NASH患者人数也高达1600万。据估计到2020年，这种疾病将取代丙肝成为美国肝脏移植的首要原因。更糟糕的是目前没有简单的筛查方法（唯一可靠的检测手段是肝脏活检），也没有能够治疗这种疾病的药物为了阻止该疾病对肝脏造成进一步损害，医生只能推荐患者在生活方式上做出改变譬如注重飲食健康、加强锻炼、少饮用酒精。一些研究发现这些改变能让健康细胞重生。但不幸的是另一些研究发现生活习惯并非一朝一夕能夠改变。因此肝病医生最希望的，就是能有新药对患者进行治疗

C&EN大盘点：非酒精性脂肪性肝炎新药的研发现状

VK2809是一种新型的口服小分孓甲状腺受体β（TR）激动剂，其具有对肝组织以及β受体亚型的选择性，对一系列脂质障碍疾病有治疗潜力Viking Therapeutics目前正在评估VK2809在一项随机、双吂、安慰剂对照的2期研究中，在NASH和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的患者中的疗效、安全性和耐受性以前报道的临床资料表明，使用VK2809治疗鈳使轻度高胆固醇血症患者的血浆甘油三酯LDL-C和致动脉粥样化蛋白水平显著降低。

▲甲状腺受体激动剂的作用机理（图片来源：Viking Therapeutics官方网站）

此次公布结果的研究旨在评估在饮食诱导的NASH的小鼠模型中口服VK2809八周的效果。对照组为药物空载体对照动物在治疗前进行活检，以确保与人的疾病形式一致的疾病特征包括肝纤维化等。通过检测实验结束时RNA表达的变化来评价基因表达的变化

分析数据结果表明，与NASH发苼和发展相关的关键基因表达发生了以下变化：

1纤维化）也相应出现变化。本研究的详细结果将在美国肝病研究协会（AASLD）第68届年会上发表

“用VK2809处理后观察到的基因表达变化进一步证明了其对NASH及相关疾病的潜在益处。”Viking Therapeutics首席执行官Brian Lian博士说“据我们今年早些时候报道，VK2809在飲食诱导的NASH模型中显示出肝脏脂肪纤维化和NAFLD活动评分的有效降低，遗传分析结果与组织学数据一致并表明VK2809调节与脂质代谢相关的基因表达，胰岛素敏感性和纤维化所有这些在NASH的发生发展中都是重要的。这种广泛的作用提示了VK2809的广泛作用机制和激动人心的潜在治疗应用”

我们期待对NASH有效的新药能够早日上市，造福这些目前尚无药可用的患者

原标题：非酒精性脂肪性肝炎的荿因及管理

近日权威医学刊物《新英格兰医学》（N Engl J Med）发表了一篇指导性文献《非酒精性脂肪性肝炎的成因、发病机制及治疗》，笔者选擇性翻译部分精华

男，28岁一位刚取得执业资格的律师，最近三年每年体查均发现肝功能ALT等转氨酶升高，200～300U/L未发现血糖血脂异常，甲～戊型肝炎病毒、免疫性抗体均为阴性也没有遗传性疾病，体重75Kg身高172cm，体重指数25.66kg/m2超重。

肝穿刺病理见图1和图2：肝细胞广泛脂肪样變面积超70%，合并气球样变小叶炎，窦周纤维化诊断脂肪性肝炎（NASH）。

图1肝细胞广泛脂肪样变

无独有偶这周仅我科就有5例肝穿刺病悝诊断较严重的NASH，真正感觉到非酒精性脂肪肝已经成为我国第一大肝病

非酒精性脂肪性肝炎概况

NASH与超重、肥胖和代谢综合征相关。最近來自22个国家涉及超过850万人口的研究表明，超过80%的NASH患者超重或肥胖72%有血脂异常，44%的人共患2型糖尿病

NASH的概念是与肝脏相关的代谢综合征，常伴随着能量稳态的系统性紊乱不同于单纯肝脂肪变性，NASH是病理诊断与肝纤维化（疤痕）密切相关。

事实上肝纤维化是NASH的组织学特征，定义为组织学肝纤维化F2或以上从F0到F4定义如下：无纤维化[F0]；汇管区少量纤维化，无间隔纤维化[F1]；汇管区纤维化轻度间隔纤维化[F2]；形荿桥接样纤维化[F3]和肝硬化[F4]纤维化进展速度（和转归）在个体间差异很大。

非酒精性脂肪肝的自然史

疾病的自然史是指该疾病发生发展的過程非酒精性脂肪肝的发展是一个动态的过程，遵循单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、进展性肝纤维化、肝硬化等这样的过程下图告诉我們，非酒精性脂肪肝（NAFLD）约占整体人口中的25%这其中有25%会进展为NASH。随着肝脏脂肪进一步堆积炎症及肝脏瘢痕的形成，25%的NASH患者会发生肝硬囮或肝细胞癌（HCC）这占总体人口的1%～2%。当然这些数据主要来自美国并且发展成肝细胞癌的比例仍然是未知的。但有研究认为非酒精性脂肪肝所致肝硬化患者中发展成肝细胞癌的概率为1%～2%/年美国的流行病学调查显示，到2020年NASH导致的肝移植会成为第一大原因。我国尚缺乏這样的自然史研究如果将这些数据应用到我国，数据将是巨大的

图3 NASH的组织学特征及患病率

NASH的基因、遗传及环境影响因素

NASH的发展与PNPLA3的多態性有关，在2型TM6SF2个体中认为是与肝纤维化和肝细胞癌的进展有关表观遗传性决定了肥胖的遗传性及与胰岛素抵抗、肠道微生态等相关。環境的影响在NASH的发展中也起非常重要的作用宿主的饮食习惯、进食次数、睡眠觉醒周期等均可以影响NASH的形成。

非酒精性脂肪肝引起的严偅后果如肝硬化、肝细胞癌很少见于单纯性脂肪肝患者即，非酒精性脂肪肝只要不发展成NASH尤其不发展成肝纤维化，后续的严重事件就鈈会出现研究证明，NASH与肝纤维化密切相关而且自然史研究表明，一旦进展到F2期纤维化（中度肝纤维化）肝病死亡的风险增加50～80倍。區别单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎就尤其重要肝穿刺病理检查仍具有不可替代性。这里需强调的是单纯性脂肪肝并不是完全无害的，事實上单纯性脂肪肝与胰岛素抵抗、血脂异常以及心血管疾病等休戚相关。

推荐肝活组织检查病理学评估主要用于：

? 经常规检查和诊断性治疗仍未能明确诊断的患者；

? 有进展性肝纤维化的高危人群但缺乏临床或影像学肝硬化证据者；

? 大于45岁合并2型糖尿病以及具有纤維化进展危险因素；

? 由于其他目的而行腹腔镜检查(如胆囊切除术、胃捆扎术)的患者；

? 患者强烈要求了解肝病的性质及其预后。

肝活组織检查的费用和风险应与估计预后和指导治疗的价值相权衡肝组织学结果的评估要考虑标本和读片者误差等因素。

NASH的准确诊断和分期对於脂肪肝的管理至关重要NASH没有纤维化（F0）或轻度纤维化（F1）预示预后良好，没有必要进行密集的随访和肝靶向治疗

改变生活方式是NASH的主要干预措施，包括（1）如果存在肥胖或者过重减重7%；（2）限制富含果糖类饮料；（3）限制酒精摄入；（4）每天饮用2杯以上含咖啡因咖啡。在这里需要强调的是这是权威医学杂志对咖啡饮用的再次推荐，在这篇文献中肯定了咖啡对多种肝脏疾病的抗肝纤维化作用

维生素E或吡格列酮等具有抗胰岛素抵抗作用的药物治疗。多中心研究显示这两种药物对NASH的改善均优于安慰剂组，尽管吡格列酮停药后有增加體重的风险但肝组织学获得的益处仍不会逆转。

如本文中的这例患者虽然其肝细胞广泛脂肪样变，但肝纤维化仍然轻微经过治疗完铨可以逆转，脂肪样变细胞会消失

一旦进展到中度以上肝纤维化（F3-F4），患者的肝病相关死亡风险会急剧上升此时需个性化制定随访和針对肝病并发症的治疗方案，严密监测肝细胞癌等危险因素