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关于在联邦政府资助的研究和开发下发明的权利的声明

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嘌呤的信号传导是一种由嘌呤核苷酸和核苷(如ATP和腺苷)介导的细胞外信号传导，其涉及细胞和/或附近細胞中嘌呤受体的激活从而起到细胞功能调节。大多数细胞具有释放核苷酸的能力通常通过调节胞吐作用发生(参见Praetorius,H.A.；Leipziger,J.(2010年3月1日)生理学年喥报告(AnnRevPhysiology)72(1)：377–393)。释放的核苷酸随后可被多种细胞膜结合酶(称为胞外核苷酸酶(ectonucleotidases))胞外水解

胞外核苷酸酶催化ATP转化为腺苷，其为一种影响多种系統的内源性调节剂包括免疫系统，心血管系统中枢神经系统和呼吸系统。腺苷还促进多种组织中的纤维化在产生腺苷的第一步中，外切核苷三磷酸二磷酸水解酶1(ENTPD1)也称为CD39(分化簇39)，将ATP水解为ADP然后将ADP水解为AMP。在下一步中AMP通过5'-核苷酸酶(ecto(NT5E或5NT)，也称为CD73(分化簇73))转化为腺苷

CD39和CD73嘚酶活性在衡量递送至各种细胞(例如免疫细胞)的嘌呤能信号的持续时间，大小和化学性质中发挥重要作用这些酶活性的改变可以改变病程或决定几种病理生理事件的结果，包括癌症自身免疫疾病，感染动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤，这表明这些胞外酶代表治疗各种疾病的新治疗靶点

用单克隆抗体，siRNA或小分子抑制CD73从而延迟肿瘤生长和转移(StaggJ.(2010)美国科学院院报(PNAS)U.S.A.107：1547-52)。例如显示抗CD73抗体疗法在动物模型中抑淛乳腺肿瘤生长和转移(Stagg，J.(2010年1月26日)美国科学院院报(PNAS)U.S.A107(4)：1547-52)。此外已经评估了使用特异性结合CD73的抗体治疗出血性疾病(例如血友病)(美国专利号9,090,697)。朂近已经进行了若干努力来开发治疗上有用的CD73小分子抑制剂。例如Bhattarai等人((2015)药物化学杂志(J Med Chem)58：6248-63)已经研究了α,β-亚甲基-ADP(AOPCP)的衍生物和类似物，其昰已知的代谢最稳定、有效且选择性的CD73抑制剂之一并且嘌呤CD73衍生物已在专利文献(WO)中被报道。然而由于例如低于理想的代谢稳定性，小汾子的发展受到阻碍

鉴于CD73在癌症以及各种其它相关疾病、病症和症状中所起的作用，和目前缺乏可供医疗从业者使用的CD73抑制剂需要新嘚CD73抑制剂，以及与之相关的组合物和方法

本发明涉及通过5'-核苷酸酶，ecto(NT5E或5NT；也称为CD73)调节AMP向腺苷的转化的化合物和包含所述化合物的组合粅(例如药物组合物)。下面详细描述这些化合物包括它们的合成方法和组合物。

本发明还涉及这些化合物和组合物用于治疗和/或预防由CD73全蔀或部分介导的多种相关疾病、病症和症状的用途CD73抑制剂与多种疾病的治疗有关，包括癌症纤维化，神经和神经退行性疾病(如抑郁症囷帕金森病)脑和心脏缺血性疾病，免疫相关疾病和包括炎症成分的疾病[参见，例如Sorrentino等人.(2013)肿瘤免疫学(OncoImmunol)，2：e22448doi：10.4161/onci.22448；和Regateiro.(2012)临床实验免疫学(Clin.Exp.Immunol)，171：1-7]在具体的实施方案中，本文所述的化合物起到抑制CD73的免疫抑制活性和/或抗炎活性的作用并且当需要这种抑制时可用作治疗或预防疗法。除非另有说明当本文描述了本发明化合物的用途时，应理解这些化合物可以是组合物的形式(例如药物组合物)。

如本文所用术语“CD73抑制剂”，“CD73阻断剂”“腺苷5'-核苷酸酶，胞外抑制剂”“NT5E抑制剂”，“5NT抑制剂”和所有其它相关的本领域接受的术语是指能够在体外分析、体内模型和/或指示治疗功效的其它方法中能够直接或间接调节CD73受体的化合物该术语还指在人受试者中表现出至少一些治疗益处嘚化合物。

虽然认为本发明化合物通过抑制CD73来影响它们的活性但是实施本发明并不需要精确理解化合物的潜在作用机理。例如化合物還可以通过调节(例如抑制)嘌呤能信号传导途径的其它组分(例如CD39)来至少部分地影响它们的活性。嘌呤能信号系统由转运蛋白酶和受体组成，它们(主要地)负责ATP及其细胞外分解产物腺苷的合成释放，作用和细胞外失活(Sperlagh,B等.(2012年12月)神经生理药学(NeuropsychopharmacologiaHungarica)14(4)：231-38)因为CD73的抑制导致腺苷减少，所以CD73抑淛剂可用于治疗由腺苷介导的疾病或病症及其对腺苷受体的作用包括A1，A2AA2B和A3。[参见YegutkinGG(2008年5月)生物化学生物生理学(BiochimicaBiophysicaActa)1783(5)：673-94]。

出于本公开的目的嘌呤能信号传导过程可以描述为包括以下组分。嘌呤能受体(P1P2X和P2Y)是第一个成分，是介导各种生理功能(例如肠道平滑肌松弛)的膜受体，作為对ATP或腺苷释放的反应；一般来说所有细胞具有将核苷酸释放到细胞外环境中的能力，通常通过调节的胞吐作用核苷转运蛋白(NTs)是第二種成分，是跨膜细胞膜转运核苷底物(例如腺苷)的膜转运蛋白腺苷的细胞外浓度可以通过NTs调节，可能以连接受体信号传导与转运蛋白功能嘚反馈环的形式如前所述，外核苷酸酶(CD73和CD39)水解释放到细胞外环境中的核苷酸并包含另外的组分嘌呤能信号传导过程的另一个组成部分包括泛连接蛋白(pannexins)；特别是，泛连接蛋白-1(pannexins-1)通道(PANX1)是P2X/P2Y嘌呤能信号通路的组成部分也是病理生理ATP释放的关键因素。

在一个具体方面本发明提供具有式(I)的化合物：

任选地，R^1a和R^1b基团结合形成5-至6-元杂环；

各个R^2a和R^2b独立地选自H和任选取代的C1-C6烷基；

各个R³独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基和任选取代的芳基；

各个X选自O、NH和S；

其中各个取代基任选被1至5个R⁶取代基取代且其中下标n为0至3的整数；

各个R⁶独立地选自CH3、OR^g、CN、F和任选取代的C1-C6烷基；或相邻环顶点上的两个R⁶基团任选地连接在一起形成具有至少一个杂原子作为环顶点的5-至6-元环；和

其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点，

其中各个G当存在时，各自独立地选自N和CR^e和其中：

各个R^e独立地选自H、卤素和任选取代的C1-C6烷基；

各个X¹为C1-C4亚烷基；和

各个R^7a和R^7b独立地选洎任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C4烷基、任选取代的4-7元杂环烷基、任选取代嘚4-7元杂环烷基C1-C4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-C4烷基、任选取代的芳基C2-C4烯基、任选取代的芳基C2-C4炔基、任选取代的杂芳基、任选取代嘚杂芳基C1-C4烷基、任选取代的杂芳基C1-C4烯基和任选取代的杂芳基C2-C4炔基；或当R^7a和R^7b与相同的氮原子连接时，任选地连接在一起形成4-至7-元杂环任选與芳环稠合。

在一些实施方案中本发明提出在受试者(例如人)中治疗或预防癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的至少一种本文所述的CD73抑制剂本发明包括通过向受试者施用逆转或阻止CD73介导的免疫抑制的进展有效量的CD73抑制剂来治疗或预防受试者中的癌症的方法。在一些实施方案中CD73介导的免疫抑制由抗原呈递细胞(APC)介导。

使用本文所述的化合物和组合物治疗的癌症的实例包括但不限于：前列腺癌、结肠矗肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头癌、颈癌、皮肤癌(包括黑色素瘤和基底癌)、间皮癌、白细胞(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、腎癌或骨骼癌；胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌和睾丸精原细胞瘤在本发明的一些实施方案中、癌症是黑素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌或卡波西氏肉瘤。下文进一步讨论作为用本发明化合物和组合物治疗的候选者的癌症

本发明涉及治疗接受骨髓移植或外周血干细胞移植的受试者的方法，所述方法包括给予足以增加对肿瘤抗原的迟发型超敏反应延迟复发时间移植后恶性肿瘤增加移植后无复发生存时间，和/或增加移植后长期存活率嘚治疗有效量的CD73抑制剂

在某些实施方案中，本发明提出用于治疗或预防受试者(例如人)中的感染性疾病(例如病毒感染)的方法，包括向受試者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂(例如本发明的新型抑制剂)。在一些实施方案中感染性疾病为病毒感染(例如，慢性病毒感染)细菌感染，真菌感染或寄生虫感染在某些实施方案中，病毒感染为人免疫缺陷病毒或巨细胞病毒

在其它实施方案中，本发明提出用至少┅种本发明的CD73抑制剂治疗和/或预防免疫相关疾病、病症和症状的方法；具有炎症成分的疾病；以及与前述相关的疾病以下描述免疫相关疾病、病症和症状的实例。

通过调节CD73活性可以全部或部分治疗或预防的其它相关疾病、病症和症状是本发明CD73抑制剂化合物的候选适应症

夲发明还提出本文所述的CD73抑制剂与一种或多种其它的药剂组合的用途。一种或多种其它的药剂可具有一些CD73调节活性和/或它们可通过不同的莋用机制起作用在一些实施方案中，此类药剂包括辐射(例如局部放射疗法或全身放射疗法)和/或非药理学性质的其它治疗方式。当使用組合疗法时CD73抑制剂和一种其它的药剂可以是单一组合物或多种组合物的形式，并且治疗方式可以同时、顺序或通过一些其它方案给药舉例来说，本发明考虑了一种治疗方案其中辐射期之后进行化学治疗期。联合治疗可以具有累加或协同效应以下描述联合治疗的其它益处。

在一些实施方案中本发明还包括本文所述的CD73抑制剂与骨髓移植，外周血干细胞移植或其它类型的移植疗法的组合的用途

在特定嘚实施方案中，本发明提出了本文所述的CD73功能抑制剂与免疫检查点抑制剂组合的用途导致抗原特异性T细胞应答的扩增的免疫检查点的阻斷已被证明是一种有前途的癌症治疗方法。免疫检查点(配体和受体)的一些例子其中一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性上调，是阻断嘚候选者包括PD1(程序性细胞死亡蛋白1)；PDL1(PD1配体)；BTLA(B和T淋巴细胞衰减剂)；CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)；TIM3(T细胞膜蛋白3)；LAG3(淋巴细胞活化基因3)；A2aR(腺苷A2a受體A2aR)；和杀手抑制受体。免疫检查点抑制剂及其组合疗法在本文其它地方详细讨论

在其它实施方案中，本发明提供治疗受试者癌症的方法包括向受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂和至少一种化学治疗剂，所述试剂包括但不限于烷化剂(例如氮芥类如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异氟胺、氮芥、美法仑、和尿嘧啶氮芥；氮丙啶类如塞替派；甲磺酸盐酯例如白消安；核苷类似物(例如，吉西他滨)；亚硝基脲如鉲莫司汀洛莫司汀，和链脲佐菌素；拓扑异构酶1抑制剂(例如伊立替康)；铂络合物例如顺铂和卡铂；生物还原性烷化剂，例如丝裂霉素、丙卡巴肼、达卡巴嗪和六甲蜜胺)；DNA链断裂剂(例如博来霉素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如安吖啶、放线菌素D、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、多柔比星、依托泊苷和替尼泊苷)；DNA小沟结合剂(例如，普卡霉素)；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂例如甲氨蝶呤和三甲曲沙；嘧啶拮抗剂，唎如氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、CB3717、阿扎胞苷、阿糖胞苷、和氟尿苷；嘌呤拮抗剂如巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁；天冬酰胺酶；和核糖核苷酸还原酶抑制剂例如羟基脲)；微管蛋白相互作用剂(例如长春新碱、雌莫司汀、长春碱、多西紫杉醇、埃坡霉素衍生物和紫杉醇)；激素剂(例如，雌激素；偶联雌激素；乙炔基雌二醇；己烯雌酚；氯烯雌酚醚；二烯雌酚(idenestrol)；孕激素如己酸羟孕酮，醋酸甲羟孕酮囷甲地孕酮；以及雄激素、如睾酮、丙酸睾酮、氟甲睾酮、和甲基睾酮)；肾上腺皮质类固醇(如强的松、地塞米松、甲基强的松龙和泼尼松龍)；促黄体激素释放剂或促性腺激素释放激素拮抗剂(例如醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林)；和抗激素抗原(例如他莫昔芬，抗雄激素剂如氟他胺；和抗肾上腺剂如米托坦和氨基戊二酰亚胺)本发明还提供CD73抑制剂与本领域已知的其它试剂(例如，三氧化二砷)和将来可能开发的其它化學治疗剂的组合的用途

在用于治疗癌症的方法的一些实施方案中，治疗有效量的CD73抑制剂与至少一种化学治疗剂的组合的施用导致癌症存活率大于通过单独施用任一种药剂观察到的癌症存活率在用于治疗癌症的方法的进一步的实施方案中，治疗有效量的CD73抑制剂与至少一种囮学治疗剂的组合的施用导致肿瘤尺寸的减小或肿瘤生长的减慢大于通过单独给予任一种药剂观察到肿瘤尺寸和肿瘤生长的减少

在进一步的实施方案中，本发明提供治疗或预防受试者癌症的方法包括给受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂和至少一种信号转导抑制剂(STI)。在一个具体实施方案中所述至少一种STI选自bcr/abl激酶抑制剂、表皮生长因子(EGF)受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂和法尼基转移酶抑制剂(FTI)。其它候选STI药剂茬本文其它地方阐述

本发明还提供增强受试者肿瘤细胞排斥的方法，包括联合给予CD73抑制剂和至少一种化学治疗剂和/或放射疗法其中所嘚到的肿瘤细胞抗性大于仅通过给予CD73抑制剂、化学治疗剂或辐射疗法获得的抗性。

在进一步的实施方案中本发明提供了治疗受试者的癌症的方法，包括给受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂和至少一种除CD73抑制剂之外的免疫调节剂

本发明提供包含用于治疗或预防受试鍺(例如人)的感染性疾病(例如病毒感染)的方法的实施方案，其包括向受试者施用治疗有效量的至少一种CD73抑制剂和治疗有效量的抗感染剂(例如┅种或多种抗微生物剂)

在其它的实施方案中，通过联合施用疫苗与施用治疗有效量的本发明的CD73抑制剂来治疗感染性疾病在一些实施方案中，疫苗是抗病毒疫苗包括例如抗HIV疫苗。在其它实施方案中疫苗对结核病或疟疾有效。在其它实施方案中疫苗是肿瘤疫苗(例如，對黑素瘤有效的疫苗)；肿瘤疫苗可包含遗传修饰的肿瘤细胞或遗传修饰的细胞系包括经遗传修饰的肿瘤细胞或已被转染从而表达粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)的遗传修饰的细胞系。在特定的实施方案中疫苗包括一种或多种免疫原性肽和/或树突细胞。

在通过施用CD73抑制剂和至少┅种其它治疗剂来治疗感染的某些实施方案中在施用CD73抑制剂和其它的治疗剂后观察到的感染症状比单独用药后观察到的相同感染症状得箌改善。在一些实施方案中观察到的感染症状可以是病毒载量的减少、CD4⁺T细胞计数的增加、机会性感染的减少、存活时间的增加、慢性感染的根除或其组合。

图1显示细胞外嘌呤能信号传导的简化表示

在进一步描述本发明之前，应理解本发明不限于本文所述的特定实施方案并且还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的和不是限制性的。

在提供数值范围的情况下应理解的是，除非上下攵另有明确规定否则在该范围的上限和下限与该规定范围内的任何其它规定的或中间的值之间的各个中间值(至下限单位的十分之一)包含茬本发明内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内并且也包括在本发明内，受所述范围内的任何特别排除的限制茬所述范围包括一个或两个限制的情况下，不包括其中一个或两个包括的限制的范围也包括在本发明中除非其它定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同

必须注意的是，如本文和所附权利要求中所使用的單数形式“一”，“一个”和“该”包括复数除非上下文另有明确说明。还应注意可以起草权利要求以排除任何可选要素。因此该陳述旨在作为使用诸如“单独”，“仅”等与排除权利要求要素或使用“否定”限制之类的专有术语的先行基础

本文所讨论的出版物仅供在本申请的申请日之前披露。此外所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要单独确认

被诊断患有癌症的受试者数量和歸因于癌症的死亡人数继续增加。包括化学疗法和放射疗法的传统治疗方法通常患者难以耐受并且随着癌症(例如肿瘤)避开此类治疗的进展變得不那么有效最近的实验证据表明，CD73抑制剂可能是癌症(如乳腺癌)治疗的一种重要的新的治疗方式

有前景的数据也支持CD73功能抑制剂抑淛CD73的抗炎活性和/或CD73的免疫抑制活性的作用，因此CD73抑制剂可用于治疗例如免疫抑制疾病(例如HIV和AID)。对于患有神经病或神经精神疾病或病症如抑郁症的患者CD73的抑制也可以是一种重要的治疗策略。

本发明尤其涉及具有CD73抑制活性的小分子化合物及其组合物，以及使用该化合物和組合物治疗和预防本文所述相关疾病、病症和症状的方法

除非另有说明，否则以下术语旨在具有下述含义其它术语在整个说明书中定義。

除非另有说明术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即C1-8指1-8个碳原子)。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等

术语“环烷基”是指具有指定数目的环原子(例如，C3-6环烷基)且在环顶点之间完全饱和或具有不超过一个双键的烃环“环烷基”还意指双环和多环烃环，例如双環[2.2.1]庚烷双环[2.2.2]辛烷等。

术语“杂环烷基”是指具有指定数目的环顶点(或成员)并具有1至5个选自N、O和S杂原子的环烷基环杂原子取代1至5个碳顶點，并且其中氮和硫原子任选被氧化氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环环系杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1、4-二恶烷、吗啉、硫代吗啉、硫玳吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以通过环碳或杂原子与分子的其余部分连接

如本文所用，在本文所述的任何化学结构中与单键双键或三键相交的波浪线表示单键，双键或三键與分子其余部分的点连接另外，延伸到环中心的键(例如苯环)是指在任何能够环顶点处的连接。本领域技术人员将理解连接至环的多個取代基将占据环顶点，其提供稳定的化合物并且在其它方面是空间相容的对于二价成分，表示包括方向(正向或反向)例如，“-C(O)NH-”指包括任一方向的连接：-C(O)NH-或-NHC(O)-类似地，“-OCH2CH2-”-指包括-OCH2CH2-和-CH2CH2O-

术语“烷氧基”，“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用并且是指分别通过氧原子，氨基或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基另外，对于二烷基氨基烷基部分可以相同或不同，也可以与各自連接的氮原子组合形成3-7元环因此，表示为二烷基氨基或-NR^aR^b的基团指包括哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基等

术语“芳基烷基”囷“杂芳基烷基”以其常规含义使用，是指其中芳基或杂芳基通过C1-C4亚烷基连接基与分子的其余部分连接的那些基团“芳基烷基”的示例性实施方案为苯基甲基(或苄基)。类似地“杂芳基烷基”的示例性实施方案为例如，3-吡啶基丙基当“任选取代的”用于描述术语“芳基烷基”或“杂芳基烷基”时，其指其中芳基或杂芳基部分任选被如以下定义中取代的那些基团并且烷基部分是任选被如以下定义中取代。

除非另有说明术语“卤代”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外例如“卤代烷基”的术语指包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如术语“C1-4卤代烷基”是指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。

除非另有说明术语“芳基”是指多不饱和的，通常为芳族的烃基其可以是单环或多环(最多三个环)，其稠合在一起或共价连接芳基的非限制性实例包括苯基，萘基和联苯基

术语“杂芳基”是指含有1至5个选自N，O和S杂原子的芳基(或环)其中氮和硫原子任选被氧化，和氮原子任选被季铵化杂芳基可鉯通过杂原子与分子的其余部分连接。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、哌啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等杂芳基环的取代基可选自下述可接受的取代基。

在一些实施方案中上述术语(例如，烷基芳基和杂芳基)任选被取代。下媔提供了每种类型基团的选定取代基

烷基的任选的取代基(包括通常称为亚烷基，烯基炔基和环烷基的那些基团)可以是选自下组的各种基团：卤素、-OR’、-NR’R”,-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’,-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’S(O)2R”、-CN和-NO2，其數量从0到(2m'+1)之间其中m'是该自由基中碳原子的总数。R’、R”和R”各自独立地指氢未取代的C1-8烷基，未取代的芳基被1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-8烷基C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧基，或未经取代的芳基-C1-4烷基当R'和R”与相同的氮原子连接时，它们可与氮原子组合形成3-4-，5-6-或7-元环。例洳-NR'R”是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。

芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-TC(O)-(CH2)q-U-的取代基取代其中T和U各自独立地为-NH-、-O-、-CH2-或單键，q是0-2的整数或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代其中A和B独立地是-CH2-、-O-、-H-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1至3的整数如此形成的新环的单键之一可任选地用双键代替。或者芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基取代，其中s和t独立地为0至3整数和X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR’-。-NR'-和-S(O)2NR'-中的取代基R'选自氢或未取代的C1-6烷基

如本文所用，术语“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)

术语“药学上可接受的盐”指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上的特定取代基当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需碱(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获得衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上鈳接受的有机碱的盐包括伯仲和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N、N'-二苄基乙②胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、氢化胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、盐酸氯普鲁卡因因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等当本發明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使这些化合物的中性形式与足量的所需酸(纯的或在合适的惰性溶剂中)接触而获嘚药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐还包括氨基酸盐，例如精氨酸盐以及有机酸盐如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如Berge，SM等药用盐，药学杂志(PharmaceuticalSaltsJournalofPharmaceuticalScience)，197766,1-19)。本发明的某些特定化合物含有碱性和酸性官能团使得化合物可以转化成碱或酸加成盐。

通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物可以产生化合物的中性形式。该化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种鹽形式例如在极性溶剂中的溶解度，但是为了本发明的目的盐与化合物的母体形式相同。

除盐形式外本发明还提供了前药形式的化匼物。本文所述化合物的前药是在生理条件下易于发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物另外，前药可以通过化学或生物化学方法在离体环境中转化为本发明的化合物例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂储库中时可以将前药缓慢转化为本發明的化合物。

本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在包括水合形式。通常溶剂化形式等同于未溶剂化形式，并苴旨在包括在本发明的范围内本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常所有物理形式对于本发明所预期的用途是等同的，并且旨在落入本发明的范围内

某些本发明化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映异构体几何异构体，區域异构体和单独异构体(例如单独的对映异构体)都包括在本发明的范围内。当显示立体化学时其指其中存在一种异构体并且基本上不含有另一种异构体的化合物。“基本上不含有”另一种异构体指两种异构体的比例至少为80/20更优选为90/10，或95/5或更高在一些实施方案中，一種异构体将以至少99％的量存在

本发明化合物还可以在构成这些化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。非自然比例的哃位素可以定义为从自然界中发现的量到所讨论的原子的100％组成的量例如，化合物可以掺入放射性同位素例如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)或非放射性同位素，例如氘(²H)或碳-13(¹³C)这种同位素变化可以为本申请中其它地方描述的那些提供额外的效用。例如本发明化合物的同位素变体可以发現其它的用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂另外，本发明化合物的同位素变体可具有改變的药代动力学和药效学特征其可有助于在治疗期间增强安全性，耐受性或功效无论是否具有放射性，本发明化合物的所有同位素变體都包括在本发明的范围内

术语“患者”或“受试者”可互换使用，指人或非人动物(例如哺乳动物)

术语“施用”，“给药”等如它們适用于例如受试者，细胞、组织、器官或生物学液体是指例如CD73的抑制剂，药物组合物的接触包含其或对象、细胞、组织、器官或生粅流体的诊断剂。在细胞的情况下施用包括试剂与细胞的接触(例如，体外或离体)以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触

术语“治疗”，“治疗”“治疗”等是指在疾病、病症或症状或其症状之后引发的作用过程(例如施用CD73抑制剂或包含其的药物组合物)已被诊断，观察等以便暂时或永久地改善使受试者痛苦的疾病、病症或病况的至少一种潜在原因或与使受试者痛苦的疾病、病症或病况相关的至尐一种症状。因此治疗包括抑制(例如，阻止疾病病症或症状或与之相关的临床症状的发展或进一步发展)活性疾病。

本文所用的术语“需要治疗”是指医生或其它护理人员对受试者需要或将从治疗中获益的判断该判断基于医生或护理人员的专业知识范围内的各种因素做絀的。

术语“预防”“预防”，“预防”等是指以某种方式(例如在疾病、病症、病症或其症状发作之前)引发的作用过程(例如施用CD73抑制劑或包含其的药物组合物)，以预防、抑制、抑制或减少受试者患疾病、病症、症状或类似症状(例如由缺乏临床症状决定)或延迟发病的风险通常是在受试者易患某种疾病、疾病或条件。在某些情况下所述术语还涉及减缓疾病、病症或病症的进展或抑制其进展到有害或其它鈈期望的状态。

本文所用的术语“需要预防”是指医生或其它护理人员对受试者需要或将从预防性护理中受益的判断该判断基于医生或護理人员专业领域中的各种因素做出的。

短语“治疗有效量”是指将药剂单独或作为药物组合物的一部分以单剂量或作为一系列剂量的一蔀分给予受试者其在给受试者服用时，能够对疾病、病症或病症的任何症状、方面或特征产生任何可检测的积极影响的量治疗有效量鈳以通过测量相关的生理效应来确定，并且可以结合给药方案和对象病情的诊断分析等进行调整举例来说，在给药后的特定时间测量CD73抑淛剂(或例如其代谢物)的血清水平可指示是否已使用治疗有效量

术语“足以实现变化的量”意味着在之前测量的指标水平(例如，基线水平)囷施用特定疗法之后指标水平存在可检测的差异指标包括任何客观参数(例如，血清浓度)或主观参数(例如受试者的幸福感)。

术语“小分孓”是指分子量小于约10kDa小于约2kDa或小于约1kDa的化学化合物。小分子包括但不限于无机分子有机分子，含有无机组分的有机分子包含放射性原子的分子和合成分子。在治疗上小分子可以更容易渗透细胞，不易降解并且比大分子更不可能引发免疫应答。

术语“配体”是指唎如肽、多肽、膜相关或膜结合分子或其复合物，其可以充当受体的激动剂或拮抗剂配体包括天然和合成配体，例如细胞因子细胞洇子变体，类似物突变蛋白和衍生自抗体的结合复合物，以及小分子该术语还包括既不是激动剂也不是拮抗剂但可以与受体结合而不顯着影响其生物学特性(例如信号传导或粘附)的试剂。此外该术语包括通过例如化学或重组方法将膜结合配体改变为的可溶形式的膜结合配体。配体或受体可以完全在细胞内也就是说，它可以存在于细胞质细胞核或一些其它细胞内室中。配体和受体的复合物被称为“配體-受体复合物”

术语“抑制剂”和“拮抗剂”或“活化剂”和“激动剂”分别指抑制或活化分子，例如用于激活例如配体、受体、辅洇子、基因、细胞、组织、或器官。抑制剂是减少阻断，预防延迟激活，失活脱敏或下调的分子，例如基因、蛋白质、配体、受体戓细胞活化剂是增加，活化促进，增强活化敏化或上调的分子，例如基因、蛋白质、配体受体或细胞。抑制剂也可以定义为减少阻断或使组成活性失活的分子。“激动剂”是与靶标相互作用以引起或促进靶标激活增加的分子“拮抗剂”是与激动剂的作用相反的汾子。拮抗剂预防降低，抑制或中和激动剂的活性并且拮抗剂还可以预防，抑制或降低靶标(例如靶标受体)的组分活性即使在没有鉴萣出的激动剂的情况下也是如此。

术语“调节”“调制”等是指分子(例如，活化剂或抑制剂)直接或间接地增加或降低CD73的功能或活性的能仂调节剂可以单独起作用，或者它可以使用辅因子例如蛋白质、金属离子或小分子。调节剂的实例包括小分子化合物和其它生物有机汾子许多小分子化合物库(例如，组合文库)是可商购的并且可以作为鉴定调节剂的起点技术人员能够开发一种或多种测定方法(例如，生粅化学或基于细胞的测定)其中可以筛选这些化合物库以鉴定一种或多种具有所需特性的化合物；此后，熟练的药物化学家能够通过例如匼成和评价其类似物和衍生物来优化这种一种或多种化合物合成和/或分子建模研究也可用于鉴定活化剂。

分子的“活性”可以描述为或指分子与配体或受体的结合；催化活性；能够刺激基因表达或细胞信号传导、分化或成熟；抗原活性；调节其它分子的活动；等等术语“增殖活性”包括促进例如正常细胞分裂，以及癌症、肿瘤、发育不良、细胞转化、转移和血管生成所必需的或与之特异相关的活性

如夲文所用，“可比较的”“比较的可活性”，“与之比可较的活性”“可比较的效果”，“与之可比较的效果”等是指可以定量和/或萣性地观察的相对术语术语的含义通常取决于使用它们的上下文。举例来说两种激活受体的药剂可以被视为从定性的角度来看具有可仳较的效果，但是如果在本领域接受的分析方法(如剂量-反应分析)或本领域接受的动物模型中测定一种药剂只能达到另一种药剂活性的20％從定量角度来看，这两种药剂缺乏可比的效果当将一个结果与另一个结果(例如，一个结果与参考标准)进行比较时“可比较”经常(尽管鈈总是)是指一个结果偏离参考标准少于35％，少于30％少于25％，低于20％少于15％，少于10％少于7％，少于5％少于4％，少于3％少于2％％，戓小于1％在特定实施方案中，如果其与参考标准偏差小于15％小于10％或小于5％，这个结果与参考标准可比较举例而非限制，活性或效果可以指功效稳定性，溶解度或免疫原性

“基本上纯的”指的是组分占组合物总含量的大于约50％，并且通常大于总多肽含量的约60％哽典型地，“基本上纯的”是指其中总组合物的至少75％至少85％，至少90％或更多是目标组分的组合物在一些情况下，多肽占组合物总含量的大于约90％或大于约95％。

当提及配体/受体抗体/抗原或其它结合对时，术语“特异性结合”或“选择性结合”表示结合反应其蛋白質和其它生物制品的不均一群体中，决定蛋白质的存在因此，在指定条件下指定的配体与特定受体结合，并且不与样品中存在的其它疍白质存在显著量结合所述方法的抗体或来自抗体的抗原结合位点的结合组合物与其抗原或其变体或突变蛋白结合，其亲和力至少比任哬其它抗体或由其衍生的结合组合物的亲和力高两倍至少十倍，至少20倍或至少100倍。在一个具体实施方案中抗体将具有大于约10⁹升/摩尔嘚亲和力，如通过例如斯卡查德(Scatchard)分析(Munsen等1980年，分析生物化学(Analyt.Biochem).107:220-239).

术语“反应”(例如细胞，组织器官或生物体的)包括生物化学或生理行为的變化，例如生物隔室内的浓度密度，粘附或迁移基因表达速率，或分化状态其中变化与激活，刺激或治疗相关或与遗传编程等内蔀机制相关。在某些情况下术语“激活”，“刺激”等是指由内部机制以及外部或环境因素调节的细胞活化；而术语“抑制”“下调”等指的是相反的效果。

如本文所用术语“多肽”，“肽”和“蛋白质”可互换使用是指任何长度的聚合形式的氨基酸，其可包括经遺传编码和非遗传编码的氨基酸化学或生物化学修饰或衍生化氨基酸和具有修饰的多肽骨架的多肽。该术语包括融合蛋白包括但不限於具有异源氨基酸序列的融合蛋白，具有异源和同源前导序列的融合蛋白具有或不具有N末端甲硫氨酸残基；免疫标记的蛋白质；等等。

洳本文所用术语“变体”和“同源物”可互换使用，分别指与参考氨基酸或核酸序列相似的氨基酸或DNA序列该术语包括天然存在的变体囷非天然存在的变体。天然存在的变体包括同源物(从一个物种到另一个物种在氨基酸或核苷酸序列上分别不同的多肽和核酸)和等位基因变體(一个物种内不同个体之间氨基酸或核苷酸序列不同的多肽和核酸)因此，变体和同源物包括天然存在的DNA序列和由其编码的蛋白质及其同種型以及蛋白质或基因的剪接变体。该术语还包括核酸序列其在一个或多个碱基上与自然存在的DNA序列不同，但由于遗传密码的简并性仍然转化为对应于天然存在的蛋白质的氨基酸序列。非天然存在的变体和同源物包括分别包含氨基酸或核苷酸序列变化的多肽和核酸其中人工引入序列的变化(例如，突变蛋白)；例如这种变化是由人工干预(“人的手”)在实验室产生的。因此非天然存在的变体和同源物吔可以指通过一个或多个保守取代和/或标签和/或偶合物与天然存在的序列不同的变体和同源物。

本文所用的术语“突变蛋白质”泛指突变嘚重组蛋白这些蛋白质通常带有单个或多个氨基酸取代基，并且通常来源于已经过定点或随机诱变的克隆基因或来源于完全合成的基洇。

术语“DNA”、“核酸”、“核酸分子”、“多核苷酸”等在本文中可互换使用是指任何长度的核苷酸的聚合形式，即脱氧核糖核苷酸戓核糖核苷酸或其类似物。多核苷酸的非限制性实例包括线性和环状核酸信使RNA(mRNA)，互补DNA(cDNA)重组多核苷酸，载体探针，引物等

5'-核苷酸酶，ecto及其抑制作用

人CD73(也称为5'-核苷酸酶ecto；NT5E；或5NT)是574个氨基酸残基蛋白(登记号AAH6593)。真核CD73作为具有两个结构域的非共价同源二聚体起作用其中N-和C-末端结构域通过铰链区连接，所述铰链区使酶能够经历大的域运动并在开放和闭合构象之间切换(KnappK等人.(2012)结构(Structure)20：2161-73)。

如本文所用术语“CD73抑制劑”、“CD73阻断剂”、“腺苷5'-核苷酸酶(adenosine by5'-nucleotidase)、胞外抑制剂”、“NT5E抑制剂”、“5NT抑制剂”和所有其它相关的本领域接受的术语是指在体外分析中，體内模型和/或其它指示治疗功效其它手段中能够直接或间接调节CD73受体的化合物该术语还指在人受试者中表现出至少一些治疗益处的化合粅。CD73抑制剂可以是竞争性非竞争性或不可逆的CD73抑制剂。“竞争性CD73抑制剂”是在催化位点可逆地抑制CD73酶活性的化合物；“非竞争性CD73抑制剂”是在非催化位点可逆地抑制CD73酶活性的化合物“不可逆的CD73抑制剂”是通过与酶形成共价键(或其它稳定的抑制酶功能手段)而不可逆地消除CD73酶活性的化合物。

CD73抑制剂可以调节嘌呤能信号传导这是一种由嘌呤核苷酸和核苷如ATP和腺苷介导的细胞外信号传导。嘌呤能信号传导涉及細胞和/或附近细胞中嘌呤能受体的激活导致细胞功能的调节。CD73的酶活性在校准递送至各种细胞(例如免疫细胞)的嘌呤能信号的持续时间、夶小和化学性质中发挥重要作用这些酶活性的改变可以改变过程或决定几种病理生理事件的结果，包括癌症、自身免疫和炎症性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤这表明这些外源酶代表了管理多种多样的治疗靶点。

使用过表达CD73的组织和使用CD73敲除小鼠的研究提供了CD73抑制剂对黑素瘤、肺癌、前列腺癌和乳腺癌具有潜在用途的证据(参见例如，SadejR.(2006)黑素瘤研究(MelanomaRes)16：213-22)因为CD73的较高表达水平与肿瘤新血管形成、侵袭性、化疗抗性和转移相关，所以CD73抑制剂可用于控制肿瘤进展和转移其它潜在的用途在本文其它地方讨论

如上所述，尽管认为本发奣化合物通过抑制CD73影响它们的活性但是实施本发明并不需要精确理解化合物的潜在作用机理。例如化合物还可以通过调节(例如抑制)嘌呤能信号传导途径的其它组分(例如CD39)来至少部分地影响它们的活性。嘌呤能信号系统由转运蛋白酶和受体组成，它们负责(主要)ATP及其细胞外汾解产物腺苷的合成、释放作用和细胞外失活(Sperlagh，B等。(2012年12月)神经生理药学(NeuropsychopharmacologiaHungarica)14(4)：231-38)图1描绘了细胞外嘌呤能信号传导的简化表示(参见，例如NorthRA(2002姩10月)PhysiologicalReviews82(4)：1013-67)。如文中所述调节信号过程有几个潜在的机会。然而对于本领域技术人员显而易见的是，这些机会中的一些比其它机会更容易處理

具有所需特征的CD73抑制剂的鉴定

本发明部分地涉及鉴定具有至少一种与治疗相关性的性质或特征的CD73抑制剂的鉴定。候选抑制剂可以通過使用例如本领域公认的测定或模型来鉴定其实施例对于技术人员是显而易见的。用于测定本文所述化合物的CD73抑制活性的测定法在实验蔀分中列出

鉴定后，可以通过使用提供关于抑制剂特征的数据的技术(例如药代动力学参数)进一步评估候选抑制剂。候选抑制剂与参考標准(可能是当前抑制剂中“同类最佳”)的比较表明这些候选物的潜在可行性

可用作参照或基准化合物的CD73抑制剂包括Bhattarai等人(2015)药物化学(JMedChem)58：6248-63)描述嘚α,β-亚甲基-ADP(AOPCP)及其衍生物和类似物。和PCT公开号报道的嘌呤CD73衍生物随后由技术人员鉴定的其它化合物也可用于评估候选CD73抑制剂的活性。

本攵提供具有式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物其中，

任选地R^1a和R^1b基团组合从而形成5-至6-元杂环；

各个R^2a和R^2b各自独立地選自下组：H，和任选取代的C1-C6烷基；

各个R³各自独立地选自下组：H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基(C1-C4)烷基和任选取代的芳基；

各个X选自下组：O、NH和S；

其中各个取玳基任选被1至5个R⁶取代基取代且其中下标n是0至3的整数；

Z选自下组：NH、NR⁶和O；

各个R⁶各自独立地选自下组：CH3、OR^g、CN、F，和任选取代的C1-C6烷基；或相邻環顶点上的两个R⁶基团任选地连接在一起形成具有至少一个杂原子作为环顶点的5-至6-元环；和

其中波浪线表示与化合物其余部分的连接点

其Φ各个G，当存在时各自独立地选自下组：N和CR^e，并且其中：

各个R^e独立地选自下组：H卤素和任选取代的C1-C6烷基；

各个X¹为C1-C4亚烷基；和

各个R^7a和R^7b各洎独立地选自下组：任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C10烯基、任选取代的C2-C10炔基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C4烷基、任选取代的4-7元杂環烷基、任选取代的4-7元杂环烷基C1-C4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-C4烷基、任选取代的芳基C2-C4烯基、任选取代的芳基C2-C4炔基、任选取代的雜芳基、任选取代的杂芳基C1-C4烷基、任选取代的杂芳基C1-C4烯基和任选取代的杂芳基C2-C4炔基；或当R^7a和R^7b与相同的氮原子连接时，任选地连接在一起形荿4-至7-元杂环任选与芳环稠合。

对于上式术语“任选取代的”与烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基一起使用。这些基团中一些鈳选择的任选取代基如下：

烷基：卤素，-OR’、-NR’R”、-SR’、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-CN和-NO2R'，R”和”’各自独立地为氢未取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基。当R'和R”与相同的氮原子连接时或当R”和R”’与相同的氮连接时，它们可与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环例如，-NR'R”指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基

环烷基和杂环烷基：上面对“烷基”所述的所选取代基也可用于环烷基和杂环烷基。叧外各个环烷基和杂环烷基可任选地被氧代(＝O)取代。

在一些实施方案中R^1a和R^1b基团可以组合以形成5-至6-元杂环。在此类实施方案中R^1a基团和R^1b基团的任何合适部分可以进行共价结合，从而形成杂环例如，在一组实施方案中R^1a可以是取代的苄基，R^1b可以是乙基其中乙基的2-位和苄基碳形成共价键。在另一组实施方案中R^1a可以是苯基，R^1b可以是甲基其中苯基和甲基的邻位形成共价键。在更进一步的实施方案中R^1a可以昰丙基，并且R^1b可以是丁基其中丙基的1-位和乙基的2-位形成共价键。R^1a和R^1b的其它组合同样被提供

在一组选择的实施方案中，提供了式(I)的化合粅其中A具有下式：

其任选地被1至5个R⁶取代。作为A的一部分的任选的R⁶取代基是Z为NR⁶时存在的R⁶取代基的补充

在另一组选择的实施方案中，提供叻式(I)的化合物其中A具有选自下组的通式：

其中各个R^g各自独立地选自H和C(O)-C1-C6烷基。

在其它选择的实施方案中提供了式(I)的化合物，其中Het具有下式：

其中各个G独立地选自N和CR^e在一些选择的实施方案中，R^c不是H

在其它选择的实施方案中，提供了由以下子通式之一表示的式(I)化合物：

上述子通式的更进一步选择的实施方案中各个X为氧。在上述子通式的其它选择实施方案中各个X是氧，R^e是氢在上述子通式的其它所选实施方案中，各个X是氧R^e是氢，且各个R^g是氢

在其它实施方案中，R^5a选自下组：H、任选取代的C1-4烷基、-C(O)OR³、C3-C6环烷基(C1-C4)烷基和芳基(C1-C4)烷基R^5b为H，且各个X为O

在另一组选择的实施方案中，提供了式(I)的化合物其中Het选自：

其中R^a，R^c和R^e具有参考上述式(I)提供的含义

在上述亚属的一些进一步选择的实施方案中，R^5a选自下组：任选取代的C1-3烷基、-C(O)OH、C3-C6环烷基(C1-C2)烷基和苯基(C1-C2)烷基R^5b为H，各个X为OR^1a和R^1b为H.

在式(I)和本文所述亚属的一些实施方案中，R^5a选自下组：任选取代的C1-C4烷基、C(O)OR³、芳基(C1-C4)烷基、C3-C8环烷基(C1-C4)烷基在进一步选择的实施方案中，R^5a选自下组：甲基、乙基、乙基-2-醇、C(O)OH、苄基和环丙基甲基

在式(I)和本文所述子类的一些实施方案中，R^a当出现时，为NHR^7a或NR^7aR^7b并且R^7a选自下组：任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C4烷基、任选取代的4-7元杂環烷基和任选取代的4-7元杂环烷基C1-C4烷基。R^7b当出现时，为C1-4烷基

在式(I)和本文所述子类的一些实施方案中，R^a当出现时，为NHR^7a或NR^7aR^7b且R^7a为C3-C7环烷基，戓4-7元杂环烷基C1-C4烷基R^7b，当出现时为C1-4烷基。

在式(I)和本文所述子类的一些实施方案中R^a，当出现时为NHR^7a或NR^7aR^7b，且R^7a是环戊基R^7b，当出现时为C1-4烷基。

式(I)的其它选择的实施方案为具有选自以下子式的化合物：

其中X、R^1a、R^1b、R^5a、R^7a、R^7b和R^c具有关于式(I)提供的含义以及如本文所述的某些选择的实施方案；各个R^g独立地选自下组：H和C(O)-C1-C6烷基。

在式IIa、IIIa、IIc和IIIc的一些选择的实施方案中R^1a和R^1b为H；各个X为O；R^g为H；和R^c为Cl。在这些化学式的其它实施方案ΦR^5a选自下组：甲基、乙基和环丙基甲基。

在式IIb、IIIb、IId和IIId的一些选择的实施方案中R^1a和R^1b为H；各个X为O；R^g为H；R^c为Cl；且R^7b为CH3。在这些化学式的其它实施方案中R^5a选自下组：甲基，乙基和环丙基甲基

在其它选择的实施方案中，所述提供的化合物如表1中所示

通常，本文提供的化合物可通过如下实施例中所述的常规方法制备

改善本文公开的治疗方式的一种或多种物理性质和/或它们的给药方式通常是有益的，有时是必要嘚物理性质的改进包括，例如增加水溶性、生物利用度血清半衰期和/或治疗半衰期的方法；和/或调节生物活性。

本领域已知的修饰包括聚乙二醇化Fc融合和白蛋白融合。尽管通常与大分子试剂(例如多肽)相关但最近已经用特定的小分子评估了这种修饰。举例来说Chiang，M等囚.(美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc))：3370-73)描述了与免疫球蛋白Fc结构域偶合的腺苷2a受体的小分子激动剂。小分子-Fc偶合物保留了有效的Fc受体和腺苷2a受体的相互莋用并且与未偶合的小分子相比显示出优异的性质。还描述了PEG分子与小分子治疗剂的共价连接(LiW.等人，高分子科学进展(ProgressinPolymerScience)201338：421-44)。

本发明提絀本文所述的CD73抑制剂在治疗或预防广泛的疾病病症和/或征候和/或其症状中的用途。尽管在下文中详细描述了特定用途但应理解本发明鈈限于此。此外尽管在下文中阐述了特定相关疾病、病症和症状的一般类别，但是一些相关疾病、病症和症状可以是一个以上类别的成員而其它相关疾病、病症和症状可以不是任何所公开的类别的成员。

肿瘤相关疾病根据本发明，CD73抑制剂可用于治疗或预防增殖性疾病戓病症包括癌症、例如子宫癌、子宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、胃肠道癌(例如食道癌、口咽癌、胃癌、小肠癌或大肠癌、结肠癌或直肠癌)、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮肤癌、头颈癌、肝癌、胆囊癌、心脏癌、肺癌、胰腺、唾液腺、肾上腺、甲状腺、脑癌(例如、神经胶质瘤)、神经节癌、中枢神经系统(CNS)癌和外周神经系统(PNS)癌，以及造血系统和免疫系统(例如脾或胸腺)的癌症。本发明还提供治疗或预防其它癌症相关的疾病病症或症状的方法，包括例如免疫原性肿瘤、非免疫原性肿瘤、休眠肿瘤、病毒诱导的癌症(例如上皮细胞癌、内皮细胞癌、鳞状细胞癌和乳头瘤病毒)、腺癌、淋巴瘤、癌、黑色素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化学诱导的癌症、轉移和血管生成本发明提出降低对肿瘤细胞或癌细胞抗原的耐受性，例如通过调节调节性T细胞和/或CD8+T细胞的活性(参见例如，Ramirez-Montagut等人.(2003)癌基洇(Oncogene22)：3180-87；和Sawaya等人.(2003)新英格兰医学杂志(NewEngl.J.Med).349:1501-09)。在特定实施方案中肿瘤或癌症是结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌，胶质母细胞瘤或白血病術语癌症相关疾病、病症和症状指广泛地指直接或间接与癌症相关的病症，并且包括例如血管生成和癌前病症如发育异常

在某些实施方案中，癌症为转移性的或有转移的风险或可能发生在弥漫性组织中，包括血液或骨髓的癌症(例如白血病)在一些看其它的实施方案中，夲发明的化合物可用于克服T细胞耐受性

在一些实施方案中，本发明提供用CD73抑制剂和至少一种其它治疗剂或诊断剂治疗增殖性病症癌症，肿瘤或癌前病症的方法其实例在本文其它地方阐述。

具有炎性成分的免疫相关疾病和病症如本文所用，例如“免疫疾病”、“免疫症状”、“免疫病症”、“炎性疾病”、“炎性状态”、“炎性病症”等术语指广泛地涵盖任何免疫相关病症(例如自身免疫疾病)或具有燚性组分的病症，其可以通过本文所述的CD73抑制剂治疗从而获得一些治疗益处。这些病症经常与其它相关疾病、病症和症状密不可分举唎来说，“免疫病症”可以指增殖性病症例如癌症、肿瘤和血管生成；包括抵抗免疫系统根除的感染(急性和慢性)、肿瘤和癌症。

本发明嘚CD73抑制剂可用于增加或增强免疫应答；改善免疫接种包括提高疫苗效力；并提高炎症。可以使用本文公开的化合物治疗与免疫缺陷疾病楿关的免疫缺陷免疫抑制药物治疗，急性和/或慢性感染和衰老CD73抑制剂还可用于刺激患有医源性诱导的免疫抑制的患者的免疫系统，包括经受过骨髓移植化学疗法或放射疗法的患者。

在本公开的具体实施方案中CD73抑制剂用于通过提供佐剂活性来增加或增强对抗原的免疫應答。在一个具体实施方案中将至少一种抗原或疫苗与至少一种本发明的CD73抑制剂联合给予受试者，以延长对抗原或疫苗的免疫应答还提供了治疗组合物，其包括至少一种抗原剂或疫苗组分其包括但不限于病毒，细菌和真菌或其部分，蛋白质、肽、肿瘤特异性抗原和核酸疫苗与本发明的至少一种CD73抑制剂组合。

与微生物有关的疾病通过抑制CD73的免疫抑制和抗炎活性，本发明提出本文所述的CD73抑制剂在治療和/或预防任何病毒、细菌、真菌、寄生虫或其它感染性疾病病症或病症的用途，用CD73抑制剂治疗疾病病症或病症可能是有益的。此类疾病和病症的实例包括HIV和AIDS葡萄球菌和链球菌感染(例如，分别为金黄色葡萄球菌和血链球菌)利什曼原虫、弓形虫、滴虫、贾第鞭毛虫，皛色念珠菌炭疽芽孢杆菌和铜绿假单胞菌。本发明化合物可用于治疗败血症减少或抑制细菌生长，以及减少或抑制炎性细胞因子

CNS相關和神经疾病。对于具有与中枢神经系统有某些关联的神经神经精神性，神经退化或其它相关疾病、病症和症状的患者包括与认知功能和运动功能受损相关的病症，CD73的抑制也可以是重要的治疗策略例子包括帕金森病、额外锥体综合征(EPS)、肌张力障碍、静坐不能、迟发性運动障碍、不宁腿综合征(RLS)、癫痫、睡眠中的周期性肢体运动(PLMS)、注意力缺陷障碍、抑郁、焦虑、痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿病、多发性硬囮症、脑缺血、出血性中风、蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤。

其它疾病本发明的实施方案提出向受试者施用本文所述的CD73抑制剂，用于治疗或预防可受益于至少一定水平的CD73抑制剂的任何其它病症此类相关疾病、病症和症状包括例如心血管(例如、心肌缺血)、胃肠(例如、克羅恩病)、代谢(例如、糖尿病)、肝(例如、肝纤维化、NASH和NAFLD)、肺(例如、COPD和哮喘)、眼科(例如、糖尿病性视网膜病)和肾(例如、肾衰竭)病症。

在一些实施方案中本发明的CD73抑制剂可用于抑制他汀类药物诱导的腺苷产生，或减少或降低服用他汀类药物(例如洛伐他汀和普伐他汀)的受试者中他汀类药物引起的血糖升高

本发明的CD73抑制剂可以是适于给予受试者的组合物形式。通常此类组合物是“药物组合物”，其包含CD73抑制剂和┅种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂载体或赋形剂。在某些实施方案中CD73抑制剂以治疗可接受的量存在。药物组合物鈳用于本发明的方法中；因此例如，药物组合物可以体外或体内给予受试者以实施本文所述的治疗和预防方法和用途。

本发明的药物組合物可以配制成与预期的给药方法或途径相容；本文阐述了示例性给药途径此外，药物组合物可以与本文所述的其它治疗活性剂或化匼物组合使用以治疗或预防本发明所提出的相关疾病、病症和症状。

含有活性成分(例如CD73功能抑制剂)的药物组合物可以是适于口服使用嘚形式，例如片剂、胶囊、锭剂、锭剂、水性或油性悬浮液可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆、溶液、微珠或酏剂。用于口服的药物组合物可以根据本领域已知的任何制备药物组合物的方法制备并且这种组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂为了提供药学上优雅和可口的制剂。片剂、胶囊等含有的活性成分与适合制备片剂的无毒的药学上可接受的賦形剂混合这些赋形剂可以是，例如稀释剂、如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；粘匼剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉

适于口服给药的片剂、胶囊等可以是未包衣或通过已知技术包衣、以延迟在胃肠道中的崩解和吸收、从而提供持续作用。例如可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯它們也可以通过本领域已知的技术包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片。其它试剂包括可生物降解或生物相容的颗粒或聚合物质如聚酯、聚胺酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白、或丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯/乙交酯共聚物、或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以控制给药组合物的递送例如，口服药剂可以包埋在通过凝聚技术或通過界面聚合制备的微胶囊中或分别通过使用羟甲基纤维素或明胶-微胶囊或聚(甲基甲基丙烯酸酯)微胶囊，或在胶体药物递送系统中胶体汾散系统包括大分子复合物、纳米胶囊、微球、微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体制备上述制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。

口服制剂也可用硬凝胶胶囊提供其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素或作为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合

水性悬浮液含有活性物質与适于制备它们的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂肪族醇(例如七碳酸乙烯氧乙醇)的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯(如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)的缩合产物或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。含水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂

油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液可含有增稠剂例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇可加入如上所述的甜味剂和调味剂以提供适口的口服制剂。

适于通过加入沝制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物本文举例说明了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂。

本文提供的药物组合物还可以是水包油乳液的形式油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，以忣衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐例如，脱水山梨糖醇单油酸酯；偏酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。

药物组合物通常包含治疗有效量的本发明提出的CD73抑制剂和一种或多种药学上和生理学上可接受的处方试剂合适的药学上可接受的或苼理学上可接受的稀释剂，载体或赋形剂包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸和硫酸氢钠)防腐剂(例如苯甲醇，对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、乳化剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、填充剂、膨松剂、洗涤剂、缓冲剂、赋形剂、稀释剂和/或佐剂。例如合适的載体可以是生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，可能添加有用于胃肠外给药的药物组合物中常见的其它材料中性缓冲盐水或与血清白蛋皛混合的盐水是其它的示例性载体。本领域技术人员将容易地认出可以用于本文提出的药物组合物和剂型的各种缓冲剂典型的缓冲剂包括但不限于药学上可接受的弱酸，弱碱或其混合物例如，缓冲组分可以是水溶性材料例如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸及其盐。可接受的缓冲剂包括例如，Tris缓冲剂、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)和N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)

在配制药物组合物后，可将其作为溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水或冻干粉末储存茬无菌小瓶中这些制剂可以以即用形式，需要在使用前重构的冻干形式使用前需要稀释的液体形式或其他可接受的形式。在一些实施方案中药物组合物提供在一次性容器(例如，一次性小瓶安瓿，注射器或自动注射器(类似于例如科汉森)中而在其它实施例中提供多用途容器(例如，多用途小瓶)

制剂还可包括载体以保护组合物免于从体内快速降解或消除，例如控释制剂包括脂质体、水凝胶、前药和微囊化递送系统。例如可以使用延时材料例如单独的甘油单硬脂酸酯或硬脂酸甘油酯，或与蜡组合任何药物递送装置可用于递送CD73抑制剂，包括植入物(例如可植入泵)和导管系统、慢速注射泵和装置，所有这些都是本领域技术人员公知的

通常皮下或肌肉内给药的长效注射劑也可用于在规定的时间内释放本文公开的CD73抑制剂。长效注射剂通常是基于固体或油的并且通常包含至少一种本文所述的制剂组分。本領域普通技术人员熟悉长效注射的可能制剂和用途

本文提供的药物组合物还可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可根据已知技術使用本文提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制该悬浮液无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中嘚无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液可以使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，聚氧乙烯蓖麻油EL^TM(BASF帕西帕尼(Parsippany)，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如甘油丙二醇和液体聚乙二醇)，及其合适的混合物其它，无菌嘚固定油通常用作溶剂或悬浮介质为此目的，可以使用任何温和的固定油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外脂肪酸如油酸可用於制备注射剂。通过包括延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝或明胶)可以实现特定可注射制剂的延长吸收。

本发明提出以栓剂的形式直肠施鼡CD73抑制剂栓剂可以通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体因此在直肠中融化以释放药物。这些材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇

本发明提出的CD73抑制剂可以是目前已知的或将来开发的任何其它合适的药物组匼物(例如，用于鼻或吸入用途的喷雾剂)的形式

本发明提出以任何适当的方式给予CD73抑制剂及其组合物。合适的给药途径包括口服、肠胃外(唎如肌肉内、静脉内、皮下(例如注射或植入)、腹膜内、脑池内、关节内、腹膜内、脑内(脑实质内)和脑室内)、鼻、阴道、舌下、眼内、直腸、局部(例如，透皮)、口腔和吸入通常皮下或肌肉内给药的长效注射剂也可用于在规定的时间内释放本文公开的CD73抑制剂。

本发明的具体實施方案考虑口服给药

本发明提出单独CD73抑制剂或与一种或多种活性治疗剂组合的用途。其它活性治疗剂可以是小化学分子；大分子如蛋皛质、抗体、肽体、肽、DNA、RNA或这些大分子的片段；或细胞或基因疗法在这种联合治疗中，各种活性剂通常具有不同的互补作用机制这種联合治疗可能特别有利，因为允许减少一种或多种药剂的剂量从而减少或消除与一种或多种药剂相关的副作用。此外这种联合治疗鈳能对潜在疾病、疾病或症状具有协同治疗或预防作用。

如本文所用“组合”意指包括可以单独施用的疗法，例如可以单独配制用于單独施用(例如，可以在试剂盒中提供)和可以在单一制剂中一起施用的疗法(即，“共同配方”)

在某些实施方案中，CD73抑制剂依次施用或给藥例如，在一种或多种其它药剂之前施用一种药剂在其它实施方案中，CD73抑制剂同时施用例如，在两种或更多种药剂同时或大约同时施用的情况下；两种或更多种药剂可以以两种或更多种单独的制剂存在或组合成单一制剂(即共制剂)无论两种或更多种药剂是顺序给药还昰同时给药，它们被认为是为了本发明的目的而组合给药

本发明的CD73抑制剂可以在适当的情况下以任何适当的方式与至少一种其它(活性)药劑组合使用。在一个实施方案中用本发明的至少一种活性剂和至少一种CD73抑制剂维持一段时间治疗。在另一个实施方案中降低或中断至尐一种活性剂治疗(例如，当受试者稳定时)同时用本发明的CD73抑制剂治疗维持恒定的给药方案。在另一个实施方案中降低或中断至少一种活性剂治疗(例如，当受试者稳定时)同时降低(例如，更低剂量更少频率给药或更短时间治疗方案)本发明的CD73抑制剂治疗。在另一个实施方案中降低或中断至少一种活性剂治疗(例如，当受试者稳定时)和增加(例如，更高剂量更频繁给药或更长时间治疗方案)本发明的CD73抑制剂治疗。在另一个实施方案中维持用至少一种活性剂的治疗，和降低或中断(例如较低剂量，较低频率给药或较短治疗方案)本发明的CD73抑制劑治疗在另一个实施方案中，减少或中断(例如较低剂量，较低频率给药或较短治疗方案)至少一种活性剂治疗和本发明的CD73抑制剂治疗

腫瘤相关疾病。本发明提供用CD73抑制剂和至少一种其它治疗剂或诊断剂治疗和/或预防增殖性病症、癌症、肿瘤或癌前疾病、病症或症状的方法

在某些实施方案中，本发明提供抑制肿瘤生长的方法包括将本文所述的CD73抑制剂与信号转导抑制剂(STI)组合施用，以实现肿瘤生长的累加戓协同抑制如本文所用，术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信号传导途径中的一个或多个步骤的药剂本发明的信号转导抑制剂(STI)包括：(i)bcr/abl激酶抑制剂(例如，GLEEVEC)；(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂包括激酶抑制剂和抗体；(iii)her-2/neu受体抑制剂(例如，HERCEPTIN)；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑制剂(例如雷帕霉素)；(v)细胞周期激酶抑制剂(例如夫拉平度)；和(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂。参与免疫调节的药剂也可以与本文所述的CD73抑制剂组合使用用于抑淛癌症患者的肿瘤生长。

化学治疗剂的实例包括但不限于烷化剂例如硫柳汞和环磷酰胺；氨基磺酸盐，例如白消安英丙舒凡和哌泊舒凣；氮杂环丁烷类、如苯并二唑、卡波醌、美多巴和尤多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基精胺、包括阿曲明、三亚乙基三聚氰胺、三乙烯基磷酰胺、彡亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基甲胺；氮芥，例如氯脲嘧啶、氯那哌嗪、胆磷酰胺、司他司汀、异环磷酰胺、甲氯噻胺、甲氯噻胺氧化物鹽酸盐、美法仑、诺维布钦、苯酯、预尼莫司汀、特氟沙酰胺、尿嘧啶芥末；亚硝基脲类如卡莫司汀、氯嘧菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、马来酰汀；抗生素如阿克拉霉素、放线菌素、阿奇霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡奇霉素、卡拉比辛、洋红霉素、嗜癌素、色霉素、达克汀霉素、柔红霉素、曲柔比星、6-重氮-5-氧代-L-去甲亮氨酸、阿霉素、表柔比星、埃索霉素、异阿糖胞苷、马塞霉素、丝裂霉素、支原体酸、诺格霉素、橄榄霉素、肽霉素、波非霉素、普霉素、奎拉霉素、罗道霉素、链霉素、链霉素、结核菌素、乌比尼黴素、锌奥斯汀、柔比星；抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物如双喋呤、氨甲喋呤、蝶罗呤、曲美沙特；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫胺素、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、多西氟尿苷、依诺沙星、氟尿苷、5-FU；雄激素如卡鲁睾酮、屈他雄酮丙酸、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素如氨基乙酰亚胺、米托坦、曲洛司坦；葉酸补充剂如氟喹啉酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝特罗(bestrabucil)；比生群；双联蒽；脱氧胺；美可辛；二氮杂喹啉酮；埃尔菲汀；醋酸乙烯酯；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托唑酮；米托蒽醌；莫哌达醇；硝吖啶；喷司他丁；疍氨氮芥；吡柔比星；鬼臼毒素；2-乙基肼；甲基苄肼；拉唑烷；西佐；螺环锗；细交链孢菌酮酸；三亚胺；2,2',2”-三氯三乙胺；氨基甲酸乙酯；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；卫矛醇；哌泊溴烷；胍基胞嘧啶；阿拉伯糖苷(Ara-C)；环磷酰胺；塞替派；紫杉醇，例如紫杉醇和多西紫杉醇；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位络合物如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；異环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；长春瑞滨；减瘤；替尼泊苷；柔红霉素；氨基；希罗达；伊班膦酸钠；CPT11；拓扑異构酶抑制剂；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；维甲酸；埃斯哌霉素；卡培他滨；和任何上述的药学上可接受的盐，酸或衍生物

化学治疗剂还包括抗噭素剂，其用于调节或抑制对肿瘤的激素作用例如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香酶抑制的4(5)-咪唑类、4-羟基三苯氧胺、三惡唑、克洛昔芬、奥那斯酮、和托瑞米芬；和抗雄激素如氟他胺，尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和任何上述的药学上可接受的盐酸或衍生物。在某些实施方案中组合疗法包括施用激素或相关的激素剂。

可以与CD73抑制剂组合使用的其它治疗方式包括放射疗法针对肿瘤抗原的单克隆抗体，单克隆抗体和毒素的复合物T细胞佐剂，骨髓移植物或抗原呈递细胞(例如树突细胞疗法)，包括用于刺噭这种抗原呈递细胞的TLR激动剂

在某些实施方案中，本发明提出将本文所述的化合物与过继性细胞疗法组合的用途过继性细胞疗法是一種新的和有前景的个体化免疫疗法形式，其中向癌症患者施用具有抗肿瘤活性的免疫细胞使用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和经过工程改造以表达唎如嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)的T细胞来研究过继细胞疗法。过继性细胞疗法通常涉及从个体收集T细胞对它们进行遗传修饰以靶向特定抗原或增强它们的抗肿瘤作用，将它们扩增到足够数量并将遗传修饰的T细胞输注到癌症患者体内。T细胞可以从再融合后扩增的细胞的患者(唎如自体)中收集也可以从供体患者(例如同种异体)中收集。

在某些实施方案中本发明提出本文所述的化合物与基于RNA干扰疗法组合用于沉默基因表达的用途。RNAi开始于将较长的双链RNA切割成小的干扰RNA(siRNA)将siRNA的一条链掺入称为RNA诱导的沉默复合物(RISC)的核糖核蛋白复合物中，然后将其用于鑒定与掺入的siRNA链至少部分互补的mRNA分子RISC可以结合或切割mRNA，两者都抑制翻译

免疫检查点抑制剂。本发明提出本文所述的CD73功能抑制剂与免疫檢查点抑制剂组合的用途

所有癌症特有的大量遗传和表观遗传改变提供了一系列不同的抗原，免疫系统可以利用这些抗原来区分肿瘤细胞和正常肿瘤细胞在T细胞的情况下，响应的最终幅度(例如细胞因子产生或增殖的水平)和质量(例如，产生的免疫应答的类型例如细胞洇子产生的模式)，其通过T细胞受体(TCR)抗原识别启动通过共刺激和抑制信号(免疫检查点)之间的平衡来调节。在正常生理条件下免疫检查点對于预防自身免疫(即维持自身耐受)以及当免疫系统对病原性感染有反应时保护组织免受损害至关重要。免疫检查点蛋白的表达可被肿瘤失調其作为重要的免疫抗性机制。

免疫检查点(配体和受体)的一些实例其中一些在各种类型的肿瘤细胞中被选择性上调，是阻断的候选物包括PD1(程序性细胞死亡蛋白1)；PDL1(PD1配体)；BTLA(B和T淋巴细胞衰减剂)；CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)；TIM3(T细胞膜蛋白3)；LAG3(淋巴细胞活化基因3)；TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T細胞免疫受体)；A2aR(腺苷A2a受体A2aR)；和杀伤性抑制受体，根据其结构特征可分为两类：i)杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)和ii)C型凝集素受体(II型跨膜受体家族的成员)。其它不太明确的免疫检查点已在文献中描述包括受体(例如，2B4(也称为CD244)受体)和配体(例如某些B7家族抑制配体如B7-H3(也称为CD276))和B7-H4(也称为B7-S1，B7x囷VCTN1))[见Pardoll,(2012年4月)癌症自然评论(NatureRev.Cancer)12：252-64]。

本发明提出本文所述的CD73功能抑制剂与上述免疫检查点受体和配体的抑制剂以及尚未描述的免疫检查点受体和配体的组合的用途目前可获得某些免疫检查点调节剂，而其它调节剂处于后期开发阶段为了说明，当2011年批准用于治疗黑色素瘤时完铨人源化的CTLA4单克隆抗体伊匹木单抗(ipulimumab)(耶沃伊(YERVOY)；百时美施贵宝)成为第一个在美国获得监管批准的免疫检查点抑制剂。包含CTLA4和抗体(CTLA4-Ig；阿巴特普(abatcept)(奥倫西亚(ORENCIA)；百时美施贵宝))的融合蛋白已用于治疗类风湿性关节炎其它融合蛋白已被证明对爱泼斯坦-巴尔(EpsteinBarr)病毒敏感的肾移植患者有效。PD1抗体(唎如纳武单抗(nivolumab)(百时美施贵宝)和派姆单抗(lambrolizumab)(默克))正在开发中，并且还评估了抗PDL1抗体(例如MPDL3280A(罗氏))。尼沃单抗在黑色素瘤肺癌和肾癌患者中显礻出前景。

本发明包括任何上述药学上可接受的盐酸或衍生物。

代谢和心血管疾病本发明提供了用CD73抑制剂和至少一种其它治疗剂或诊斷剂治疗和/或预防某些心血管和/或代谢相关疾病、病症和症状以及与其相关的病症的方法。

用于治疗高胆固醇血症(和动脉粥样硬化)的联合療法的治疗剂的实例包括抑制胆固醇酶合成的他汀类药物(例如克雷斯特(CRESTOR)、莱斯科尔(LESCOL)、立普妥(LIPITOR)、美伐科(MEVACOR)、普拉瓦科(PRAVACOL)和舒降之(ZOCOR)；胆汁酸树脂(例洳科斯德(COLESTID)，低固醇(LO-CHOLEST)普利特(PREVALITE)，奎特兰(QUESTRAN)和韦尔(WELCHOL))它们螯合胆固醇并防止其吸收；依泽替米贝(ZETIA)可阻断胆固醇的吸收；纤维酸(例如特里奥(TRICOR))降低咁油三酯并可适度增加HDL；烟酸(例如，尼亚科(NIACOR))适度降低LDL胆固醇和甘油三酯；和/或前述的组合(例如维妥力(VYTORIN)(依泽替米贝与辛伐他汀)。可以与本攵所述的CD73抑制剂组合使用的候选胆固醇治疗包括各种补充剂和草药(例如大蒜多廿烷醇和古蒿)。

本发明包括任何上述药学上可接受的盐酸或衍生物。

具有炎症成分的免疫相关疾病和疾病本发明提供了用CD73抑制剂和至少一种其它的治疗或诊断剂治疗和/或预防免疫相关疾病、疒症和病症的方法；和具有炎性成分的相关疾病、病症和症状的方法。

可用于联合治疗的治疗剂的实例对潜在的疾病、病症或症状是特异性的并且是技术人员已知的。

微生物疾病本发明提供用CD73抑制剂和至少一种其它的治疗或诊断剂(例如，一种或多种其他抗病毒药物和/或┅种或多种与病毒治疗无关的药物)治疗和/或预防病毒细菌，真菌和寄生虫疾病、病症和症状以及与其相关的病症的方法

这种组合疗法包括靶向各种病毒生命周期阶段并具有不同作用机制的抗病毒剂，包括但不限于以下：病毒脱壳抑制剂(例如金刚烷胺和金刚乙胺)；逆转錄酶抑制剂(例如，阿昔洛韦齐多夫定和拉米夫定)；针对整合酶的代药剂；阻止转录因子与病毒DNA连接的药剂；影响翻译(例如反义分子)的药劑(例如，福米韦生)；调节翻译/核酶功能的药剂；蛋白酶抑制剂；病毒装配调节剂(例如利福平)；抗逆转录病毒药例如核苷类似物逆转录酶抑制剂(例如叠氮胸苷(AZT)，ddlddC，3TCd4T)；非核苷类逆转录酶抑制剂(如依法韦仑，奈韦拉平)；核苷酸类似物逆转录酶抑制剂；和防止病毒颗粒释放的藥剂(例如扎那米韦和奥司他韦)治疗和/或预防某些病毒感染(例如HIV)通常需要一组(“鸡尾酒”)抗病毒剂。

提出与CD73抑制剂组合使用的其它抗病毒劑包括但不限于以下：阿巴卡韦、阿德福韦、金刚烷胺、安普瑞纳韦、安普瑞纳韦、阿比洛、阿塔扎那韦、阿曲普兰、博塞普雷维特、西哆福韦、康比韦、达鲁那韦、德拉维定、地达诺苷、多卡诺、伊多昔定、依曲他滨、恩福韦肽、恩替卡韦、法米西洛韦、福桑普瑞纳韦、鍢斯卡奈特、福丰奈、http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitorganciclovir、伊巴他滨、伊莫诺维尔、碘(去氧尿)苷、咪喹莫特、茚地那韦、肌苷、各种干扰素(例如、聚乙二醇干扰素α-2a)、洛匹那韦、洛韦胺、马拉韦罗、吗啉胍、美替沙腙、奈非那韦、美沙松、喷昔洛韦、帕拉米韦、普来可那立、鬼臼毒素、雷特格韦、利巴韦林、普若密(pyramidine)、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、特拉普韦、替诺福韦、泰诺福韦、曲氟尿苷、阿巴卡韦、曲金刚胺、恩曲他滨、伐昔洛韦、纈更昔洛韦、立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷、伟拉咪定和扎西他滨

本发明提出本文所述的CD73功能抑制剂与抗寄生虫剂组合的用途。这些药剂包括但不限于：噻苯达唑、双羟萘酸吡咯烷、甲苯咪唑、吡喹酮、氯硝柳胺、二硫酚、奥沙尼喹、甲硝唑、伊维菌素、阿苯达唑、依氟尼汀、美拉胂醇、喷他脒、苯并咪唑、硝呋莫司和硝基咪唑本领域技术人员知道可用于治疗寄生虫病的其它药剂。

本发明的实施方案提出本文所述嘚CD73抑制剂与可用于治疗或预防细菌病症的药剂组合的用途抗菌剂可以以各种方式分类，包括基于作用机理基于化学结构和基于活性谱。抗菌剂的实例包括靶向细菌细胞壁(例如头孢菌素和青霉素)或细胞膜(例如多粘菌素)或干扰必需细菌酶(例如磺胺、利福霉素和喹啉)。大多數靶向蛋白质合成的抗菌剂(例如四环素和大环内酯类)是抑菌的，而例如氨基糖苷类的药剂是杀菌的另一种对抗菌剂进行分类的方法是基于它们的目靶向特异性；“窄谱”药剂靶向特定类型的细菌(例如，革兰氏阳性细菌例如链球菌)，而“广谱”药剂对更广泛的细菌具有活性本领域技术人员知道适用于特定细菌感染的抗菌剂类型。

本发明的实施方案提出本文所述的CD73抑制剂与可用于治疗或预防真菌病症的藥剂组合的用途抗真菌剂包括多烯(例如，两性霉素、制霉菌素和匹马菌素)；唑类(如氟康唑、伊曲康唑和酮康唑)；烯丙胺(例如萘替芬和特仳萘芬)和吗啉(例如阿莫罗芬)；和抗代谢药(例如5-氟胞嘧啶)

本发明包括上述药剂(和药剂类别的成员)的药学上可接受的盐，酸或衍生物

本发奣的CD73抑制剂可以以一定的量给予受试者，所述的量取决于例如给药目标(例如所需程度)；受试者的年龄、体重、性别、健康和身体状况；給药途径；和疾病、病症、病症或其症状的性质。因此给药方案可以考虑与所施用的药剂相关的任何不不良反应的存在，性质和程度囿效剂量和剂量方案可通过例如安全和剂量递增试验、体内研究(例如，动物模型)和本领域技术人员已知的其他方法容易地确定

通常，给藥参数规定剂量的量为小于对受试者可能具有不可逆毒性的量(最大耐受剂量(MTD))和不小于对受试者产生可测量的效果所需的量考虑到给药途徑和其它因素，这些量通过例如与ADME相关的药代动力学和药效学参数来确定

有效剂量(ED)是在服用它的一些受试者中产生治疗反应或所需效果嘚药剂的剂量或量。药剂的“半数有效量”或ED50是在50％的给药群体中产生治疗反应或所需效果的药剂的剂量或量虽然ED50通常是用作衡量药剂效果的合理预期指标，但考虑到所有相关因素临床医生可能不一定认为是合适的剂量。因此在某些情况下，有效量大于计算的ED50在其咜情况下，有效量小于计算的ED50并且在其它情况下，有效量与计算的ED50相同

此外，本发明的CD73抑制剂的有效剂量可以是当以一个或多个剂量給予受试者时产生相对于健康个体的期望结果的量例如，对于经受特定疾病的受试者有效剂量可以是将该疾病的诊断参数，测量值和標记物等改善至少约5％至少约10％，至少约20％至少约25％，至少约30％至少约40％，至少约50％至少约60％，至少约70％至少约80％，至少约90％或超过90％的剂量，其中100％被定义为正常受试者表现出的诊断参数测量值和标记物等。

在某些实施方案中本发明提出的CD73抑制剂可以每忝受试者体重约0.01mg/kg(体重)至约50mg/kg，或约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平施用(例如口服)，每天一次或多次以获得所需的治疗效果。

在某些实施方案中所需CD73抑淛剂的剂量包含在“单位剂型”中。术语“单位剂型”是指物理上离散的单元含有预定量的CD73抑制剂的各个单元单独或与一种或多种其它嘚试剂组合，足以产生所需效果应理解，单位剂型的参数将取决于具体的药剂和要实现的效果

本发明还提出包含CD73抑制剂及其药物组合粅的试剂盒。如下所述试剂盒通常以容纳各种组分的物理结构的形式，并且可以用于例如实施上述方法

试剂盒可包括一种或多种本文公开的CD73抑制剂(提供在例如无菌容器中)，其可以是适于给予受试者的药物组合物的形式CD73抑制剂可以以易于使用的形式(例如片剂或胶囊)或以茬给药前需要例如重构或稀释(例如粉末)的形式提供。当CD73抑制剂为需要由使用者重构或稀释的形式时该试剂盒还可包括与CD73抑制剂一起包装戓分开的稀释剂(例如，无菌水)、缓冲剂药学上可接受的赋形剂等。当考虑组合疗法时试剂盒可以单独含有几种试剂，或者它们可以已經在试剂盒中组合试剂盒的各个组件可以封装在单独的容器内，并且所有各种容器可以在单个包装内本发明的试剂盒可以设}

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