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pc软件手机软件MSNs-DDS的药物分步控释及其抗癌生物学机制
介孔二氧化硅纳米颗粒(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)，因其稳定的物理化学性质，完美可控的形貌和粒径，表面积大以及易于改性等优异的理化性质，被认为是目前最有应用潜质的药物传输系统（drug delivery system，DDS）载体材料之一。近年来，介孔二氧化硅纳米颗粒作为药物载体来实现药物的靶向运输、控制释放和诊疗一体化成为了研究热点。与此同时，MSNs在分子、细胞、血液、器官、组织等不同水平上的生物学效应是材料实现未来实际应用的重要基础，因而近年来引起极大的关注，并成为当前介孔纳米材料生物安全性研究的热点。目前，纳米材料的生物安全性...展开
介孔二氧化硅纳米颗粒(mesoporous silica nanoparticles，MSNs)，因其稳定的物理化学性质，完美可控的形貌和粒径，表面积大以及易于改性等优异的理化性质，被认为是目前最有应用潜质的药物传输系统（drug delivery system，DDS）载体材料之一。近年来，介孔二氧化硅纳米颗粒作为药物载体来实现药物的靶向运输、控制释放和诊疗一体化成为了研究热点。与此同时，MSNs在分子、细胞、血液、器官、组织等不同水平上的生物学效应是材料实现未来实际应用的重要基础，因而近年来引起极大的关注，并成为当前介孔纳米材料生物安全性研究的热点。目前，纳米材料的生物安全性虽然引起了人们的广泛关注，但是有关纳米介孔材料的生物安全性评价和基于介孔纳米颗粒的可控药物释放的研究还不够充分，尤其是在分子/基因层面MSNs-DDS的生物学抗癌机制尚未有报道。　　针对上述当前介孔二氧化硅纳米颗粒载体材料发展的方向和相应的DDS所存在的问题，本论文主要从以下三个方面进行了研究:　　1)针对目前常规通过EPR(enhanced permeability retention)被动药物系统的药物输运效率低、毒副作用较高的缺陷，设计利用介孔二氧化硅纳米颗粒为药物载体，特异性主动靶向α2β3过表达的肿瘤部位的血管壁并渗透靶向肿瘤细胞，以提高药物输运的靶向效率。在此基础上通过同时在载体材料中担载化疗药物/血管抑制剂，利用药物和载体的电荷作用以及pH响应作用实现两种药物的控制顺序释放，使两种药物起到了良好的协同作用，在降低化疗药物使用剂量的情况下达到最佳的药效，以大幅度克服传统化疗药物及常规被动靶向药物输运系统的药效较低、毒副作用大且易于产生多药耐药性等缺陷。　　2)针对目前介孔二氧化硅药物载体及相应的药物输运体系缺乏在分子层面的安全性及与细胞作用机制的研究现状，利用基因表达技术在分子层面研究了介孔二氧化硅药物载体与细胞的相互作用机制以及其生物安全性。结果表明，MSNs本身引起非常有限的基因表达变化，是一种非常安全的药物载体。通过基因表达谱、GO分析和pathway分析，对比载药的药物输运系统(DOX@MSNs)和自由药物(free DOX)引起的基因表达的变化，发现前者引起了更多的基因表达变化，引起了更严重的细胞凋亡和坏死相关生物过程的改变，使细胞对药物更加敏感。而只有DOX@MSNs引起的，DOX和MSNs均未引起的相关生物过程GO条目变化表明，药物和载体在杀死细胞的作用上可能存在着一定的协同作用。DOX@MSNs引起的细胞中基因表达变化中，其中除了DOX引起的细胞凋亡以外，更促使了更多的活性氧产生，产生线粒体的破坏，干扰细胞周期和大分子的代谢与合成相关生物过程，并且产生了自吞噬效应，从而引起了更多的细胞坏死，提高了化疗药物的药效。　　3)研究表明，核靶向的介孔二氧化硅纳米颗粒药物输运系统可以克服细胞耐药性，但是其生物学机制目前尚不清楚。因此，在第四章我们研究了核靶向的介孔二氧化硅纳米颗粒药物载体克服肿瘤耐药性的分子作用机制，及其生物安全性。研究表明核靶向的介孔二氧化硅纳米颗粒本身是安全的药物载体，而对应的药物输运系统能对耐药肿瘤细胞产生更高的药效，其机制跟以下因素有关:1）通过降低凋亡抑制基因的表达，例如bcl-2基因，可以促进细胞的凋亡，同时bcl-2的表达降低有利于提高耐药细胞对于药物的敏感性，使化疗药物可以发挥药效。2）调节某些多药耐药相关基因的表达，例如LRP系列基因和蛋白的表达，减少对于药物的外泵作用，使药物更多地聚集在细胞内。3）与自由药物相比，DOX@NT-MSNs可以抑制DNA修复生物过程的激活，从而抑制细胞的耐药性，并且同时促进细胞的凋亡。4）核靶向的介孔二氧化硅纳米颗粒药物输运系统造成的p53信号通路的机制和功能的调节与DOX不同，可能在一定程度上减轻了细胞的耐药性。收起
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