ESMO临床实践指南：早期结肠癌诊断、治疗和随访
来源：2013年ESMO临床实践指南特刊
作者：陈功 孔令亨 张荣欣
一般信息 发病率和流行病学 结直肠癌(CRC)是男性中的第三大肿瘤，女性中的第二大肿瘤，占全球所有肿瘤的10%。男性的发病率高于女性（比值：1.4），而无论是男性还是女性，几个不同地区的发病率均有10倍的差异。每年估计有608000人死于CRC（约占所有癌症死亡病例的8%），因此，CRC是全球第四大癌症相关死亡原因。 有一个普遍的现象是，在过去大肠癌总体风险低的国家，大肠癌的发病率正在上升，而在过去大肠癌风险高的国家，发病率趋于稳定（西欧和澳大利亚）或有所下降（美国、加拿大和新西兰）。发现北欧和欧洲东南部之间存在CRC发病率和死亡率的梯度变化：在过去低风险的地区，例如西班牙和东欧，新的CRC病例增多。这些日益增长的发生率反映了生活方式的改变以及与这些&西方化&改变相关的各种后果，例如肥胖症、缺乏运动、大量饮酒、大量摄入红肉和吸烟。 在很多西方国家，死亡率已逐渐下降，这是由于癌症筛查计划、切除腺瘤、早期检出癌性病变以及更有效的治疗方法的应用，主要是针对早期肿瘤的治疗。在欧盟(EU)，男性的CRC死亡率为15-20例/10万人，女性为9-14例/10万人，西欧和北欧国家的CRC死亡率均己下降，女性尤其明显。 在1997年到2007年的十年间，欧盟男性的CRC死亡率每5年下降6%，女性的CRC死亡率每5年下降8%。这项2007年更新的分析显示，在年轻的人群中（30-49岁），死亡率的下降幅度更大，每5年约下降10%。在欧洲，不同地理区域的结肠癌5年生存率分别为2 8.5%到57%（男性）和30.g%到60%（女性）：对23个国家51个注册数据库的汇总数据估算值为：男性，46.8%；女性，48.4%。 发生大肠癌的风险取决于各种因素；这些因素可以分为生活方式因素或行为因素（例如吸烟、大量摄入红肉、肥胖、缺乏运动）及遗传学因素。国际指南推荐，根据个人的患病风险，对筛查试验进行分层。对于散发性结肠癌而言，年龄被视为主要的不可变危险因素：近70%的结肠癌患者年龄超过65岁，这种疾病在40岁以下的人群中罕见，尽管SEER和西方国家注册数据库的数据显示，40-44岁的年龄组内，结肠癌发病率升高，而在最年老的年龄组内，发病率下降。 有以下情况的个体则被视为结肠癌的高危人群，必须主动筛查，如有遗传性综合征，还应到遗传学门诊就诊: (i)腺瘤、结肠癌，炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）的病史， (ii) CRC或息肉的重要家族史， (iii)遗传性综合征（占所有结肠癌的5-10%），例如家族性多发性结肠息肉病及其变异型(1%)、Lynch相关综合征[遗传性非息肉病结肠癌(3&5%)]、Turcot综合征、Peutz-Jeghers综合征及MUTYH相关息肉病综合征。筛查原则筛查的目的是在健康人群中检出癌前病变，以及很有希望治愈的极早期恶性肿瘤。 对于风险处于平均水平的人群，欧洲CRC筛查与诊断质量保证指南提供了有关质量保证的&指导原则和循证建议，采用欧盟成员国强制推行的计划中目前采纳的各种方法进行CRC筛查时，应遵循这些原则和建议。& 这些建议是：对于50-74(或70)岁的男性和女性，目前只建议做大便隐血试验(FOBT)。在平均风险水平的人群中，愈创木脂(g) FOBT可使不同年龄组[I，V]的CRC死亡率下降约15%[I]。每年筛查一次的获益似乎大于每两年筛查一次的获益，检查的间隔时间不应超过2年[II，B]。 根据检出率和腺瘤及癌症的阳性预测价值评估，大便免疫化学检测优于gFOBT[III]；检查的间隔时间不应超过3年[V]。在合理安排的筛查计划中，开展软式乙状结肠镜检查(FS)可降低CRC发病率和死亡率[II]；最佳间隔时间不应少于10年，甚至可以延长到20年[IV，C]。最佳年龄范围可能是55岁到64岁之间[III，C]。在74岁之后，由于这一人群的合并症增多，应停止平均风险水平的FS筛查[V，D]。 结肠镜检查：目前，降低CRC发病率和死亡率的有效性的证据有限[III]。需要注意的是，结肠镜检筛查在右半结肠内的有效性可能不如在大肠的其他节段内的有效性[IV]。筛查的年龄范围是50-74岁[V，D]，首次结肠镜检的最佳年龄是55岁左右[IV，C]。 最佳间隔时间不应少于10年，甚至可以延长到20年[III，C]。FOBT与乙状结肠镜检结合：目前没有证据证明，在采用FOBT筛查之外增加一次乙状结肠镜检有任何额外的获益[II]。新的筛查技术目前还在评价之中，包括计算机断层扫描(CT)结肠成像，大便DNA检测和胶囊内镜检查，因此，对于平均风险水平的人群，不能采用这些方法筛查[V，D]。诊断症状 结肠癌起源于肠道粘膜，通常朝管腔内生长和／或扩散到邻近器官。症状与相对较大的肿瘤和／或晚期肿瘤相关，而且，结肠癌的症状通常不具有特异性。最常见的症状是排便习惯改变、全身疼痛或腹部局限性疼痛、没有其他特殊原因的体重下降、无力、缺铁性贫血，具体取决于原发性肿瘤的部位和分期；症状与预后较差相关，而且，症状的数量（不是持续时间）与生存期成反比。 对发表的文献进行了系统综述和荟萃分析，评估各种预警特征预测大肠癌的诊断准确性（敏感性、特异性和阳性及阴性比值），结果显示，在19000多例中，CRC的汇总现患率为6%(95% CI: 5%到8%)，而且，只有深红色的直肠出血和腹部肿块才有95%以上的特异性，说明这两个特征中如果出现任何一个，都强烈提示CRC的诊断。结肠癌可为多发性或同时性(2.5%)，同时出现多个相同或不同的组织学模式和疾病分期。 同时性原发性肿瘤患者与单个部位的结肠癌患者的预后相同。术后5年内，3%的患者会出现异时性原发性肿瘤，在长期生存者中，该发病率在数十年后可升高到9%。 诊断性操作 内镜检查是主要的诊断操作，可进行乙状结肠镜检查（因为35%以上的肿瘤位于乙状结肠直肠），或（最好）进行全结肠镜检查。内镜检查有很多优点，例如，可确定肿瘤的确切部位，可对病变取活检，进一步检出同时性癌前病变或癌性病变，切除息肉。 手术前，如果因任何原因导致无法进行全结肠镜检查，可将局限性的左半结肠镜检与钡灌肠相结合，查看结肠的其余部位，以了解近端结肠的情况。模拟结肠镜检查或CT结肠成像还不是标准的检查手段，但可以精确地确定肿瘤部位，或检出同时性病变或息肉，对于可以实施腹腔镜切除术的患者可能也有帮助。在任何情况下，如果术前无法进行全结肠镜检查，则术后3到6个月内应进行这项检查[V，B]。病理学 标准评估应包括标本的形态学描述、实施的手术操作、肿瘤部位和大小的确定、有无肉眼可见的肿瘤穿孔、组织学类型和分级、肿瘤是否扩展到肠壁内和邻近器官（T期）、癌症相距切除边缘的距离（近侧，远侧，环周）、有无肿瘤种植、淋巴血管侵犯和／或神经侵犯、出现肿瘤芽殖、切除的区域淋巴结的部位和数量及其可能存在的癌细胞浸润（N期），最后，可能还有其他送检器官是否受累（例如，肝脏）（M期）。 必须根据第7版的美国联合癌症委员会(AJCC)／国际抗癌联盟(UICC)TNM分期系统报告病理分期（表1）。分期和风险评估 分期操作 一旦确诊结肠癌，应进行临床检查、实验室检查并借助仪器筛查，以检出或排除转移性肿瘤。临床检查可能会发现内脏肿大（肝肿大或淋巴结肿大）、腹水和／或同时性肿瘤（主要见于女性：卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌）。肝酶水平通常在术前检测，即使有转移的情况下，肝酶也可能是正常的。为了确定肿瘤是否转移到肝脏，或是否存在与肿瘤有关的并发症（穿孔、瘘道、梗阻等），可以进行肝脏和整个腹腔的超声检查，但CT扫描通常更合适[V，B]。 不过，CT扫描发现腹膜种植的敏感性相对较差，而且，敏感性受病灶大小的影响。对于局部晚期肿瘤，可进行核磁共振成像，评价未曾治疗的患者有无肝转移时，核磁共振也可作为首选的一线检查。常规进行胸部CT扫描的临床获益存在争议，通常不推荐这种检查[III，D]。 同样，初诊时也不推荐进行18-F-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)，因为这不会改变绝大多数患者的治疗方法。血清标志物癌胚抗原(CEA)的术前评价有助于CRC患者的术后随访（或转移性肿瘤的治疗），但它对无症状患者的诊断的预测价值低，因为它的敏感性和特异性相对较低。在术前，CEA水平可能有预后价值（&5 ng/dl提示预后差）。术前升高的水平在手术切除后1个月如果还没有恢复正常，可能提示疾病仍持续存在。 手术分期方法包括评估肝转移、肿瘤的淋巴结扩散和肿瘤穿过肠壁蔓延到邻近结构。至少需检查12个淋巴结，才能进行充分的pN分期[17]。这对于确定II期状态特别重要，因为已发现，如果至少有14个无肿瘤的淋巴结，则患者的预后明显更好。不过，还不完全清楚这是手术问题（切除更多的淋巴结）还是病理问题（发现更多的淋巴结，并预防II期的分期错误）。术中超声检查能够更准确地评估肝转移；隐匿性肝转移可见于15%的患者，其中5%是孤立性病灶，容易切除。 风险评估 虽然结肠癌的局部失败率很低，但术后的全身性复发常见，而且往往是最终的死亡原因。结肠癌的预后与TNM分期系统的分期特征有明显关系，包括肿瘤穿透肠壁的程度以及有无淋巴结受累。不过，很多其他参数对预后也有很大的影响，例如分级、淋巴或静脉或神经侵犯、淋巴组织炎性反应和切除边缘受累，这可通过Dukes和TNM分期系统反映。 而且，目前正在评价各种因子在高危状况下单独或组合应用的价值，例如p53、k-ras和bcl-2的表达、TGF-&、EGFR、增殖指数和非整倍体。肠梗阻和肠穿孔是提示预后不良的临床表现。 治疗前的血清CEA和／或糖类抗原19-9(CA 19-9)水平升高提示预后不良。就诊时的年龄超过70岁不是标准治疗方法的禁忌症；在该患者群体中，发现了可接受的患病率、死亡率和长期生存率。一些回顾性研究显示，围手术期输血会损害预后，但这些发现在一项大规模的多机构前瞻性随机研究中没有得到证实；这项大规模的研究显示，自体输血与异体输血相比，并没有优势。 在决定个体患者何时采用辅助治疗时，风险评估特别重要。众所周知，辅助治疗是原发性肿瘤切除后使用的全身治疗，目的是降低复发和死亡的风险。目前己明确，5-FU单药辅助治疗可使II期结肠癌的死亡风险绝对下降3%-5%，单用氟尿嘧啶类的辅助治疗可使III期肿瘤的死亡风险下降10%-15%，而采用含奥沙利铂的联合治疗时，死亡风险进一步下降4%-5%[I，A]。 应与患者全面讨论每一种治疗方案（包括仅观察），考虑肿瘤的预后、非疾病相关特征（例如体力状态、年龄、合并症等）和个体的喜好。 值得注意的是，没有证据显示某一种预测标志物可预测辅助化疗用于早期CRC的获益，因此，在做出决定时，采用任何预测标志物信息都是不合适的[IV，C]。 通常，推荐辅助治疗用于III期和高危II期患者[A]。因此，第一个问题就是如何确定风险。单纯采用手术切除术后的5年生存率为： (i)I期：85%-95%， (ii) II期：60%-80%， (iii) III期：30%-60%。 以上生存率的范围宽，反映了预后的较大差异，具体取决于各期的亚分期、肿瘤分级和下面将要讨论的其他生物学特征。 最近研究了几种新的预测因子，包括微卫星灶的不稳定性(MSI)／错配修复(MMR)、18q缺失、k-ras突变、TP53、TGFBR2、DCC和胸苷酸合成酶基因表达。 目前，最有希望的危险因素是染色体18q的等位基因缺失（预后不良）和MSI/MMR（预后良好）。特别是MSI/MMR，可用于识别II期患者中复发风险很低且化疗获益可能性很小的一个小亚组(10%-15%)。除了这一预后信息，MSI/MMR状态不能用于指导治疗决定，说明用于评估潜在预测价值的数据具有不均一性。 在III期肿瘤中，MSI/MMR状态的作用还不确定：较早的研究中有关5-FU单用的潜在获益数据和最近分析的结果不一致，而关于奥沙利铂，目前没有确切的数据。因此，如果计划采用奥沙利铂联合治疗，则无需测定MSI/MMR[IV，D]。 普遍的共识认为，II期患者如果至少有以下一种临床特征，则应视为高危患者：淋巴结取样数&12;肿瘤分化不良；血管或淋巴或周围神经侵犯；肿瘤表现出梗阻或穿孔且为pT4期[II]。 评估风险时，必须从肿瘤分期和分级开始，综合所有已知的肿瘤相关预后因素，大致估算复发的几率。例如，如果某位II期G3腺癌患者有血管侵犯、出现肿瘤芽殖且胸苷标记指数高，则复发的几率超过70%，远高于另一位有IIIA期G1病变但病理学和生物学参数相反的患者。 另一个重要问题是根据个体患者的临床特征做出具体的决定。在这种情况下，最有争议的问题是年龄对决定的影响。 因CRC就诊的患者中位年龄是72岁，而在临床试验中，患者的中位年龄是63岁，各项研究中，不到10%的患者年龄超过70岁。 面对切除术后的高危CRC老年患者（70岁以上），必须牢记的几点是：(i)对于其他方面都健康的70岁老人来说，男性的预计生存期大约为8年，女性约14年；(ii)对于70岁以下的人和70岁以上的人来说，化疗的毒性是相似的[II]；(iii)老年人和普通人群相比，辅助治疗的有效性相似[II]；(iv）汇总分析的数据显示，70岁以上的患者采用基于奥沙利铂的联合辅助化疗时，可能没有明显的获益。不过，采用基于5-FU的化疗时，他们可能与较年轻的患者的获益相似。 MOSAIC研究的亚组分析也证实，70岁以上的患者在治疗方案中增加奥沙利铂可能没有进一步的获益。 最近开发了列线图，也可用于CRC。这些统计数据工具力图提供所有确切的预后因素，并尽可能精确地定量估计5年和10年死亡的风险。局部/局限性疾病的处理 恶性息肉的治疗 只要息肉的形态结构允许，就应在内镜下进行息肉完全切除术。如果息肉内有侵袭性癌，则需要与病理科医生全面评估与不良转归相关的组织学特征。对于包含侵袭性癌的肿瘤性息肉，做出手术切除的决定时，存在预测不良转归并权衡手术风险的不确定性。 不良组织学发现包括淋巴或静脉侵犯、3级分化、4级的侵犯（侵犯息肉下方的肠壁粘膜下层），或切除边缘受累。虽然第4水平的侵犯和切除边缘受累都属于最重要的预后因素，但没有这两个因素，也不能排除不良转归。 已提出多种分期系统用于息肉侵袭性的分层，例如累及粘膜下层（sml，sm2，sm3:分别累及粘膜下层的上1/3、中1/3和下1/3）、侵犯息肉蒂、超出粘膜肌层的侵袭性肿瘤的绝对厚度。如果手术风险为平均水平的患者的息肉内存在不利的组织学特征，则推荐切除[IV，B]。如果有蒂息肉的侵袭性癌仅限于蒂的头部，没有其他不利因素，则不良转归的风险很小。目前的共识是，结合适当的随访检查时，内镜下息肉切除术是充分的治疗方法[IV，B]。 侵袭息肉的蒂，但切除边缘清晰，而且组织学特征良好，可以采用内镜下息肉切除术的治疗，风险与2级侵犯（侵犯粘膜肌层但限于蒂的头部和颈部）相似。有蒂息肉样癌可采用与包含侵袭性癌的其他有蒂息肉类似的标准治疗。无蒂息肉中的侵袭性癌通常应视为有4级侵犯。因此，对于手术风险为平均水平的患者，推荐标准的手术切除治疗[IV，B]。 局限性疾病 手术目的是广泛切除受累的肠段并清扫相关淋巴结。结肠切除范围取决于血供和区域淋巴结的分布，应包括肿瘤两端至少各5cm的结肠节段，但常常包括更宽的范围，因为结扎了供血动脉[IV，B]。 为了明确是II期还是III期，识别并清除潜在的淋巴结转移，必须至少切除12个淋巴结[IV，B]。 目前，己广泛采用腹腔镜开展腹腔大手术的多种手术操作。对于结肠癌特别是左半结肠癌，可以安全地开展腹腔镜下结肠切除术[I]。而对于右半结肠癌来说，腹腔镜手术的优势则不太明显，因为吻合口必须用手缝合，而这需要开腹手术[IV]。腹腔镜下结肠切除术的长期肿瘤学结果与传统开腹手术的结果相似[I]。 腹腔镜手术与开腹手术相比，优点包括疼痛减少、住院时间缩短和肠梗阻持续时间缩短[II]。目前公认，只有符合以下标准的情况下，才能实施腹腔镜下手术： (i)技术熟练的外科医生； (ii)没有过去的腹腔大手术引起的严重腹腔粘连； (iii)没有局部晚期疾病和／或急性肠梗阻或穿孔。 梗阻性大肠癌可以采用一期或两期治疗。两期治疗是先做结肠造瘘，再行结肠切除，或先做Hartmann手术，再闭合结肠造瘘口并吻合。另一种方法是一期治疗：结肠次全切除和回肠直肠吻合术；对于某些特殊病例，可在术中结肠灌洗后进行节段性切除[III]。可在内镜下放置支架，缓解直肠乙状结肠癌引起的梗阻，随后进行一步切除。梗阻性右半结肠癌可采用结肠切除和即时吻合的方法治疗[IV]。 各期肿瘤的治疗 o期(Tis NO MO)的治疗方案是： (i)局部切除或单纯的息肉切除术。 (ii)对于不适合局部切除的较大病变，整块肠段切除。 I期(T1-2 NO MO) (传统的分期方法：Dukes' A期或改良Astler-CollerA和B1期）。广泛手术切除和吻合。没有辅助化疗。 IIA，B，C期(T3 NO MO，T4 a-b NO MO)标准治疗方案： (i)广泛手术切除和吻合。 (ii)对于未选择的患者，术后不应常规推荐辅助治疗。对于至少有一种前述临床高危特征（见上文）的高危患者，临床实践中应考虑辅助治疗[II，B]。 III期（任何T，N1-N2，MO） (i)广泛手术切除和吻合。 (ii)术后的标准治疗是奥沙利铂和一种氟尿嘧啶类的二联治疗方案。虽然三联治疗方案均优于5-FU/FA单用[I，A]，但相比FLOX，应首选FOLFOX4或XELOX。禁用奥沙利铂时，应首选输注或口服的氟尿嘧啶类单药治疗，而不是静脉推注的5-FU FU/LV。 治疗方案 三项标志性试验中，已证实了联合应用奥沙利铂的的获益。MOSAIC研究显示，与对照组(LV5FU2)相比，在5-FU/LV方案中增加奥沙利铂(FOLFOX方案)可明显延长3年后的无病生存率(DFS)，使复发风险下降23%。6年后随访的更新数据证实了FOLFOX4辅助治疗在DFS方面的获益，在总生存率(OS)方面也可见该辅助治疗的优势，但仅针对III期患者。 NSABP C-07试验比较了静脉推注FU/ LV+奥沙利铂(FLOX)方案和FU/LV单用(Roswell Park方案)的有效性；FLOX组和FULV组的3年DFS分别为76.5%和71.6% ，复发风险的下降幅度与MOSAIC试验相似。 MOSAIC试验和NSABP-C07试验中的毒性特征不同：与FOLFOX方案相比，采用FLOX方案时3-4级腹泻更常见，采用FOLFOX方案时，3级感觉神经毒性的发生率为12%，而采用FLOX方案时，发生率为8%。由于FLOX方案具有毒性以及缺乏OS获益，其很可能无法用于临床实践。 XELOXA国际性III期研究评估了卡培他滨加奥沙利铂(XELOX)辅助化疗和推注FU/LV( Mayo Clinic或Roswell Park方案)辅助化疗在III期患者中的有效性和安全性：口服治疗组的耐受性良好，优于氟尿嘧啶类的静脉治疗组。由于卡培他滨无需采用中心静脉通路，因此，很多患者可能会首选卡培他滨[IV，B]。 如果发生临床相关性神经毒性，应停用奥沙利铂，继续使用氟尿嘧啶，因为氟尿嘧啶在FOLFOX/XELOX辅助方案中约发挥三分之二的治疗作用。 如前所述，在特殊情况下，卡培他滨或5-FU/LV输注的单药治疗可以作为另一种治疗方法。X-ACT试验显示，卡培他滨是一种有效的药物，具有良好的毒性特征，与静脉治疗相比，总成本降低[I]：随访4.3年后，数据仍证实，在III期患者中，在DFS方面，卡培他滨与5-FU/LV具有等效性。 阴性结果的试验与伊立替康加5-FU（推注或输注）的联合治疗方案有关。CALGB-89803试验在1200多例患者中比较5-FU/LV+伊立替康(IFL)方案和Roswell Park方案。这项研究已被提前终止，因为IFL组与FL组相比，死亡率升高（分别为2.2%和0.8%）。 有效性结果显示， IFL与FL相比，OS或无事件生存期没有改善。PETACC-3试验比较LV5FU2或AIO方案加伊立替康的治疗和LV5FU2或AIO方案单用的治疗。结果显示，加伊立替康的方案与未加伊立替康的方案相比，在DFS方面没有任何明显优势。与化疗相关的靶向药物目前在结肠癌的辅助治疗中没有作用。所有评价贝伐单抗、NSABP C-08 、AVANT 或西妥昔单抗、NCCTG N0147和PETACC-8的试验都是阴性，很可能是由于早期疾病与晚期疾病的生物学特征不同。 在辅助治疗中，还有很多尚未解答的问题： (i)辅助治疗的最佳持续时间：3个月还是6个月？在意大利，TOSCA试验在II期和III期结肠癌患者中，根据无复发生存率(RFS)评估3个月的FOLFOX4或XELOX治疗是否劣于6个月的治疗。这项试验与其他研究(SCOT 法国、美国、希腊、日本&)共同构成了大规模国际协作组(IDEA)的基础，对于III期患者辅助治疗的持续时间，IDEA将给出明确的答案。 (ii)预后／预测因子的验证：对大规模试验(例如PETACC-3，AVANT和PETACC-8)的大型亚组分析预计能得出令人关注的潜在阳性数据。 (iii)阿司匹林在辅助治疗中可能具有的作用：一项大规模研究显示，确诊CRC后定期使用阿司匹林可升高癌症特异性生存率，但仅见于突变PIK3CA癌症患者，还需要开展进一步的研究，证实这些令人激动的发现。个体化药物治疗 对于这种疾病，需要开展更多的研究，确定可促使个体化药物治疗的分子学标志物。随访和长期意义 随访 虽然通过充分的手术切除加或不加辅助化疗，患者获得了最佳的初始治疗，但仍有30%-50%的结肠癌患者会复发，其中多数会死于结肠癌。 事先检出肿瘤复发是初始治疗后监测的主要目的，但只有改善生存率，才有临床意义。而且，随访的成本高，对于国家医疗保健系统来说，随访会消耗很多资源，包括金钱和操作，因此，必须在有合理证据的情况下，才需要强化监测。 过去，没有可靠的证据证明随访可改善结肠癌根治性切除术后患者的转归。多项试验均未证实随访的获益，而且，遗憾的是，过去的荟萃分析结果是基于非随机化研究数据，或随机研究和队列研究的混合数据。 过去10年内，又发表了4篇系统综述。这些研究均证实，接受更强化监测的患者与没有或几乎没有随访的患者相比，生存期改善。据估算，OS上升7%到13%。根据这些数据，强化随访现在应被视为对结肠癌患者的标准做法[I，A]。 OS改善的原因是早期发现复发性疾病，特别是孤立性局部复发的检出率升高。据报道，强化随访组和少量随访组的复发率相似，但强化随访组预计为8.5个月。 强化随访组内，孤立性局部复发的检出率升高(15%相比9%，RR l.61，P=0.011)，肝转移的检出率也有非显著性的小幅上升。死亡率的绝对下降幅度为9%-13%，与辅助化疗在III期中的获益相似。此外，这项分析所包括的试验都是在转移性疾病的现代多学科治疗方法出现之前实施的，因此，目前在临床实践中的真正获益可能还会更明显。 尽管有这些结果，但近期的数据仍发现，随访建议的依从率低。这可能是由于难以确定哪种检查是最佳的监测检查。实际上，虽然汇总数据显示生存期优势与强化随访有关，但由于这些荟萃分析所包括的研究具有非均一性，因此，无法确定临床实践中必须采用哪种类型的监测。 看起来似乎多检查比少检查更好，而少检查又比完全没有随访更好，但几乎没有充分的证据水平可以推荐最佳的监测策略。实际上，某一项试验中的&强化&随访可能与另一项试验中的&少量&随访相似，而且，无法根据荟萃分析数据推导监测的间隔时间和随访的持续时间。 只有包括CEA检测和／或肝脏影像学检查的研究才实现了生存期的显著改善，但所有考虑肝脏影像学检查的研究也包括血液CEA检测；单独检测CEA在个体研究中没有获益，仅在荟萃分析中才可见死亡率下降。尽管如此，CEA升高往往是复发的最早表现：在其他检查临床／仪器检出复发前1.5到6个月时，即可检出阳性的CEA数值。 CEA升高的假阳性率为7%-16%，假阴性率最高40%。对于术前CEA没有升高的患者，术后监测CEA也可有效检出复发：在这些患者中，44%的复发病例可见术后CEA升高。没有证据支持其他实验室检查也可用于检出复发。 在肝脏影像学检查方面，已发现CT扫描比超声检查更敏感（分别为0.67和0.43），但新型造影剂增强超声扫描(CEUS)可明显提高超声检查的敏感性。CT扫描可检出胸部复发：在结肠癌中，20%患者最早的复发部位是肺部，肺切除可确定30%的5年生存率。相比之下，没有数据显示常规的胸片检查具有优势。 根治术后的最初2年内，异时性原发性癌症的发生率为0.7%，但没有证据显示切除管腔内复发性肿瘤可带来生存期的获益，因此，不建议采取强化内镜随访。如果术后1年发现结肠内没有肿瘤或息肉，应在3到5年后进行结肠镜检查。在这个领域，具体建议主要基于II和III级证据，尤其是关于间隔时间和随访持续时间的证据。 近期报道了对患者总数超过20000例的大规模结肠癌随机试验中个体患者数据的分析；结果显示，82%的III期结肠癌复发和74%的II期结肠癌复发是在原发性肿瘤切除术后最初3年内确诊的。 推荐的建议如下： (i)必须对结肠癌患者进行强化随访[I，A]。 (ii)建议在术后3年内，3到6个月询问一次病史，并做体格检查，检测CEA，术后第4年和第5年，间隔时间可延长到6-12个月[II，B]。 (iii)术后1年必须进行结肠镜检查，此后，3到5年检查异常，查看有无异时性腺瘤和癌症[III，B]。 (iv)对于复发风险较高的患者，术后最初3年内，可考虑6到12个月做一次胸部和腹部CT扫描[II，B]。 (v) CEUS可替代腹部CT扫描[III，C]。 (vi)其他实验室检查和放射学检查的优点尚未证实，只限于疑似有复发症状的患者。长期意义：存活者护理计划 因此，随访是结肠癌治疗结束后的标准做法，包括定期访视和检查，通常在肿瘤专科完成，需长期坚持。不过，近年来已日益认识到，最佳的癌症存活者护理需要的不仅仅是监测检查，在这个方面，初级保健执业医师应发挥重要作用。 在西方国家，目前CRC存活者是长期癌症存活者中的第三大群体，占该人群的11%左右。 存活者护理计划在癌症管理系统中的优先性日益突出，支持结肠癌患者及其医疗保健提供者，使其遵循推荐的随访安排只是帮助患者术后重新恢复并保持健康的一部分。 Tjandra监测荟萃分析的数据报告了强化随访组的获益，但这种获益不太明显。实际上，这项系统回顾发现，虽然OS和再次切除率有获益，但癌症相关死亡率没有改善，生存期获益不是由于复发的早期发现和治疗。在这些患者中，使监测产生生存期获益的其他因素包括合并症的管理、促使患者采取有益的饮食方式和生活方式、增加心理社会支持。存活者护理的主要组成部分如下： (i)预防复发和新发的癌症（传统的随访终点）； (ii)癌症后遗症及其治疗的干预（康复治疗）； (iii)评估后期的医学和心理学效应（现代的随访终点）； (iv)促进健康（宣传健康的生活方式，预防合并症等） 大多数CRC长期存活者均报告治疗后的生活质量很好，但也发现了几个问题。一些患者有肠道功能障碍：腹泻、便秘、肠梗阻、疼痛。部分结肠切除术会导致稀便，但这通常会逐渐改善，而且，手术也会引起粘连。提供饮食建议很重要，同时建议使用非处方药（例如，纤维素类泻药、大便软化剂、腹泻治疗药物）。使用奥沙利铂的存活者可能会产生麻木或疼痛的感觉。 76%的结肠癌存活者年龄在65岁以上，因此，对大多数人来说，长期就业不是一个问题，但对于年轻人来说，就业和经济也是需要考虑的重要问题。 虽然结肠癌存活者常常可保持良好的状态，但据报道，精神抑郁症的发病率较高。应考虑评估精神抑郁状态，但各种心理社会干预在CRC存活者的有效性的证据有限。 大多数结肠癌存活者后来都死于其他原因。因此，在结肠癌的管理中，一般医学治疗和预防问题同样重要。而在临床实践中，往往没有虑及这个简单的问题。近期的一项分析显示，总体上，存活者与对照组相比，遵循建议随访慢性病的可能性较小，例如心绞痛、充血性心衰和慢性肺病， 某些类型的预防措施也较少。例如，患有糖尿病的癌症存活者接受预防性眼部检查的可能性较小，有数据显示，他们接受的HbAlc强化监测较少。 虽然制定存活者护理计划现在还被视为实验性问题，但在不久的将来，肯定会成为胃肠道肿瘤医生研究的重要课题之一。备注 采用表2所示的系统，应用证据水平和推荐等级。没有分级的声明被视为专家和ESMO成员认为合理的标准临床实践。 文章摘自《2013年ESMO临床实践指南特刊》 文章作者：陈功 孔令亨 张荣欣
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