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尖锐湿疣的药物治疗进展
文章导读：尖锐湿疣(CA)由人类乳头瘤病毒(HPV)感染所致，潜伏期长、易复发、病程长、传染性强，发病率和复发率呈逐年上升趋势，已经位居我国性病传播的第二位，因此，预防性和治疗性药物研究已成为其重要内容。本文综述了近年来有关CA发病和复发的预防性及治疗性药物的研究和结果，为临床选择最佳方法治疗CA提供依据。
　　尖锐湿疣(CA)又名性病疣或尖锐疣，是一类性接触感染性疾病，主要由人类乳头瘤病毒(HPV)感染所致，常表现为肛门、生殖器、会阴部的鳞状上皮增生性疣状病变(赘生物)。近年来，CA在国内的发病率和复发率呈逐年上升趋势，约5%～15%的生殖器癌变与CA有直接关系，且复发率高达30%，因此被国家列为重点预防的疾病之一。近年来，中医内治、外治和综合治疗CA已取得了阶段性进展，复发率低、安全性高、疗效肯定，但有关CA及其复发的预防和治疗药物，仍存在一些争议。因此，笔者在下文简介了几种预防性和治疗性药物的研究进展，以及这些药物对CA的临床药效和安全性，以期为临床治疗CA及其复发的患者提供更多更好的选择。
　　1 CA的临床表现
　　CA主要通过HPV感染引起，性交时，皮肤黏膜即使微小的破损也能引起感染，少数患者可通过污染的浴盆、便盆、内裤等间接感染，甚至也可通过母乳传染给婴幼儿。其潜伏期为1～8个月，平均为3个月。CA的好发部位在肛周和生殖器，也可见于男性包皮、冠状沟、系带、尿道口、阴囊和肛周等，女性多见于前庭、阴蒂、肛周、宫颈、阴部、大小阴唇及腋窝、口腔、乳房等处。感染初期，病损部位为淡红色小丘疹，顶部稍尖，以后逐渐增大增多且表面呈现凸凹不平，表面潮湿，呈现白色或红色，或污灰色。无特殊感觉，偶有发痒或异物感，时而有性交痛，可以溃破、出血、渗出或感染。根据疣体形态，可形象的分为乳头型、丘疹型、鸡冠状、菜花型和蕈样型。其中，有一种CA由于过度生长，体型巨大，被称为巨大型CA，与鳞状细胞癌相似，又被称为癌样CA，但其组织学多为良性病变，推测其与HPV-6型有关。
　　2 CA的治疗方法
　　目前，临床上有不少治疗尖锐湿疣的方案，但其主要原则是根除HPV的感染。常用的治疗方法包括：(1)局部用药：25%或50%三氯醋酸溶液、外用干扰素、3%酞丁胺搽剂、5-FU、5%咪喹莫特霜等;(2)系统用药：Cidofovir等;(3)中医疗法：克疣灵、坐浴、中药熏洗等;(4)物理疗法：二氧化碳(CO2)激光、冷冻、光动力、电烧灼和微波等;(5)外科手术等。
　　3 CA的药物治疗
　　3.1 预防性药物
　　随着医学的发展，出现了一些预防性药物，可有效降低感染率和复发率，为CA患者提供全方位的治疗，主要有杀微生物剂(microbicides)和HPV疫苗等。微生物剂是一类天然或人工合成物质，在性交前，将微生物剂置于直肠或阴道内，可以灭活或杀死能够引起CA的病原体，如病毒、细菌等，能有效预防HIV等性病的传播，主要分为避孕型和不避孕型，常见剂型有凝胶剂、乳膏剂、薄膜、栓剂等。Lembo等研究发现，大肠杆菌荚膜多糖K5硫酸化衍生物具有抗HIV-1、HSV-1和HSV-2的活性，能有效抑制HPV-16假病毒颗粒与固定化肝素之间的相互作用，是一种安全、高效、广谱的抗HPV感染的杀微生物剂。HPV疫苗包括葛兰素史克公司的Cervarix和Merck 公司的Gardasil，现已成功上市。
　　Cervarix是二价疫苗，Gardasil是四价疫苗。宋云焕等认为，Cervarix可以预防相关类型的PHV诱导的宫颈癌，且不易引起流产，疗效好，安全性高。而Dillner J等研究表明，Gardasil作为四价PHV疫苗，能有效预防99%的CA和100%的外阴及阴道上皮内Ⅰ级瘤变。
　　3.2 治疗性药物
　　3.2.1 Polyphenon E Polyphenon E于2007年底在美国上市，是一种绿茶提取物(主要成分是茶多酚)，可外用治疗肛周和外生殖器CA。同时，它也是一种强抗氧化剂，可以保护红细胞的ATP酶，并抑制多种能够参与产生炎性介质的酶和激酶。Polyphenon E主要通过诱导细胞凋亡和介导细胞周期的失常，达到抑制感染HPV细胞的目的，从而有助于清除CA皮损。Tatti S等进行了一项随机、双盲试验，将502名18岁以上的CA患者随机分为3组，分别使用10% Polyphenon E、15% Polyphenon E和安慰剂，结果显示，10%和15%两种浓度的Polyphenon E均有较高的治疗CA的疗效，且不良反应轻微，患者耐受性较好。Stockfleth E等研究表明，Polyphenon E是一种安全、有效的CA治疗药物，但在宫颈、阴道和肛管的CA皮损的治疗方面还需更多试验做进一步研究。有研究发现，Polyphenon E的主要不良反应有局部炎症反应，包括瘙痒、轻度烧灼感和红斑等。2012年，Stockfleth E等的另一项研究发现，Polyphenon E还可用于治疗其它肿瘤学病变或病毒感染。Wolfgang GH等研究表明，Polyphenon E可以通过介导细胞周期的失常和诱导细胞凋亡，抑制感染了HPV病毒的4种肿瘤细胞的增殖(CaSKi、SiHa、HeLa、C4-I)。
　　3.2.2 鬼臼毒素纳米制剂 鬼臼毒素(POD)是天然活性物质，提取自华鬼臼的茎和根，被WHO推荐为治疗PHV感染的最有效的一线药物之一，具有细胞毒性。张敏等研究表明，小剂量鬼臼毒素纳米制剂长期应用无系统吸收毒性，且局部不良反应少、程度轻、出现较迟、皮肤靶向性好。谢方明等进行了一项随机、双盲、对照试验，应用鬼臼毒素凝胶和鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶治疗97例复发性外阴CA患者，2次/d，2～7 d为1个疗程，皮损完全清除后停药4d再进行抗复发治疗，结果发现，两种药物具有相似的首次清除率，而鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶的复发率和不良反应明显低于鬼臼毒素凝胶，差异有显著统计学意义，说明鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶能有效降低CA的复发率和不良反应发生率，耐属性好。另一项研究发现，与鬼臼毒素相比，鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶具有更强的诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖的能力。李雪芽不同剂型鬼臼毒素治疗尖锐湿疣的研究进展，结果发现纳米载药新剂型的鬼臼毒素，如微乳凝胶、醇质体、纳米脂质载体及固体脂质纳米粒等，具有系统吸收少、皮肤和黏膜靶向性好及刺激性小等优点。
　　3.2.3 三氯蹄酸铵(AS101) AS101是小分子化合物，可以抗细胞活性、抗病毒、刺激机体特异性和固有免疫应答。Friedman等连续16周使用15%的AS101软膏治疗74例CA患者，其中男26例，女48例;肛周CA 30例，女阴CA 44例;年龄18～62岁，结果女阴和肛周CA的治愈率分别为80%和70%，均未留下疤痕。6个月随访结束后，复发率仅为4%，且最常见的不良反应为烧灼感、中度瘙痒、局部红斑和疼痛，提示AS101在治疗CA方面疗效可靠，不良反应少，患者耐受性良好，安全性高。但是，由于临床上有关AS101在CA治疗方面的研究报道较少，因此其抗PHV病毒的作用机制至今仍不明确。
　　3.2.4 GS-9191 GS-9191可以经皮肤渗透进入上皮层后，在细胞内代谢呈9-( 2-phosphonylmethoxyethyl ) -N( 6) -cyclopropyl-2, 6, diaminopurine(cPrPMEDAP) 后，脱去氨基，最终成为PMEG。Wolfgang等研究发现，GS-9191的药物活性主要来自PMEG二磷酸，能有效抑制DNA聚合酶α和β。而另一项研究也表明，GS-9191能长时间、有效抑制DNA的合成，使细胞周期长期停留在S期(长达48 h)，最终引起细胞凋亡(3～7d)，但对没有感染PHV的细胞，抑制作用比较弱。而另一项家兔模拟实验显示，GS-9191可以缩小肿瘤体积，其治愈能力与药物剂量呈依赖性关系，当浓度达到0.1%时，可以在5周内治愈皮损，1个月内不会复发，也未见任何系统吸收毒性。
　　4 预防CA复发的其他研究
　　有研究提出，采用包皮环切术及妊娠终止也能有效预防阴茎尖锐湿疣和女性尖锐湿疣的复发。在早期，有不少研究采用自体新鲜疣体接种法来预防CA的复发，治愈率≥89%，复发率&11%，总治愈率达100%。谢映等采用5%咪喹莫特乳膏预防 CO2激光术后女性尖锐湿疣复发，治愈率高达93.75%，复发率仅为6.25%，说明5%咪喹莫特乳膏具有较好的预防CA复发的作用。施惠娟等在CO2激光或冷冻的基础上给予治疗组5-氨基酮戊酸光动力疗法，对照组在基本治疗基础上不予任何药物，结果显示，治疗组的病毒清除率明显高于对照组(80% vs. 30%)，而复发率显著低于对照组(13.33% vs. 56.67%)，差异均有显著统计学意义。梁广智等在其研究中采用木香汤局部熏洗CO2激光祛除疣体的CA患者，其治愈率为84.37%，复发率为15.69%，而苏红等采用祛疣汤治疗CA，有效降低了微波治疗后的复发。以上实验说明中药内服外用对预防和治疗CA也有一定疗效。
　　有关CA复发的预防性药物和治疗研究已取得不少进展，但怎样从根本上预防CA的发生和发展，才是当今临床需要研究和解决的重点。因此，需要大量的大型试验来证明哪种药物或方法对预防CA更有效，更安全，更方便，价格更低廉，以更好的适应广大CA患者的需求。
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