生物钟紊乱也会致癌
核心提示：研究人员目前正利用病患开展研究，以确定human period 2蛋白质以及产生该蛋白的基因发生故障后，哪些人会有患癌症的风险。这些研究结果可能有助于开发新的，更有效的预防策略防止高危人群如上夜班的女性患癌。
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　　弗吉尼亚理工大学的生物学家发现，负责调节人体睡眠周期或昼夜节律的还可以保护人体避免零星形式癌症的发生。　　生物科学副教授Finkielstein介绍：该蛋白质为human period 2，环境因素包括睡眠周期中断，human period 2蛋白功能受损。研究结果发表在杂志Molecular Biology上。具体来说，研究人员发现，正常情况下的human period 2蛋白直接与肿瘤抑制蛋白相互作用，以控制癌细胞分裂。然而由于突变或发生某种方式变化后，当human period 2蛋白不起作用，那么它就无法完成其防止癌细胞分裂的功能。
　　研究人员利用各种人类和动物肿瘤细胞来研究观察human period 2蛋白和癌症发生之间的联系，发现抑制human period 2蛋白基因后会导致异常昼夜节律和肿瘤细胞恶变。研究人员目前正利用病患开展研究，以确定human period 2蛋白质以及产生该蛋白的基因发生故障后，哪些人会有患癌症的风险。这些研究结果可能有助于开发新的，更有效的预防策略防止高危人群如上夜班的女性患癌。　　Finkielstein说：这些发现强调了昼夜控制网络的复杂性，并强调其对于人类健康和开发新治疗干预措施的生理意义。在过去的二十年中，我们已经了解生物钟的内部运作，生物钟控制我们的睡眠-觉醒周期和一大堆其他日常身体节律。该Finkielstein实验室发现，生物钟的一个分子齿轮直接与一种抑制肿瘤形成的蛋白p53相互作用，这一发现可能解释生物钟中断如何可以导致癌症。　　Finkielstein长期研究昼夜节律和癌症如发展（特别是上夜班的护士和空姐乳腺癌发病率）之间的联系。
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恶性肿瘤发病的原因是多种因素长期综合作用的结果，其中主要包括生活环境因素、人体自身免疫力、代谢功能以及基因因素等，饮食也是引发癌症的因素之一。如何调节生物钟？赶走熬夜后遗症
核心提示：所谓生理时钟，其实即动、植物体内存在着一个用来调适身体的内部机制。熬夜损害的不仅仅是身体的生理时钟，还会对身体造成多种损害。想调节好生理时钟，以下方法值得参考。
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　　适当调节生理时钟，对身心整体都百利而无一害。生理时钟这个概念，早在公元前三世纪由中国人发现。　　所谓生理时钟，其实即动、植物体内存在着一个用来调适身体的内部机制， 除了大部分以一天二十四小时作周期的活动外，生理时钟亦控制其他以一年的周期运作，如交配、冬眠、迁徒等活动，以及用满月周期(即月球围绕地球运行一周所需日子)的29.5日来计算的女性排卵期。　　很多女性对生理时钟的认知，局限於在那个岁数前可以安全生育的范畴，其实，生理时鐘不单控制我们身体内部的新陈代谢速度，其中对体温、血糖、 血压水平及睡眠周期的影响尤其重要。　　彻夜狂欢，其实亦即熬夜。当你沉醉在极乐之中，你根本就不会知道疲累为何物，偶尔放纵一天半晚还可以，如果一连几天都在这个状态，在某程度上你的生理时钟经已受到干扰。一连几天晨昏颠倒地狂欢，加上暴饮暴食或饮食不定时，你的身体状态与轮夜班工作差不多，不过，因为烟酒过多或身处乌烟环境的关系，其精神及体力损粍，可能更厉害。　　白天的社会活动、家庭角色的要求、环境的因素都或多或少干扰了白天睡眠的品质；而长期处于睡眠被剥夺的状态，会导致疲惫、暴躁易怒与嗜睡，对工作的表现、家庭生活与人际关系都会有不良的影响。　　饮食方面，夜班及轮班工作者出现消化功能障碍的情形非常普遍，常见的情况包括胃食道逆流、、、功能性胃肠疾患等。胃肠蠕动的速度与胃酸分泌的量均有近廿四小时的生理节奏，而睡眠实验也显示肠道蠕动的速度增加与睡眠有关。加上轮班工作者的进食习惯有不定时、不定量、油脂摄取量高等倾向，均对消化系统不利；且一旦出现症状，更会反过头来干扰到睡眠的品质，形成恶性循环。　　熬夜损害的不仅仅是身体的生理时钟，还会对身体造成多种损害：　　经常疲劳，免疫力下降：人体经常熬夜，所造成的后遗症，最严重的就是疲劳、精神不继；人体的免疫力也会跟着下降，自然的，、胃肠感染、原等等的自律神经失调症状都会找上你。　　：熬夜的隔天，上班或上课时经常会头昏脑胀、注意力无法集中，甚至会出现头痛的现象，长期熬夜、失眠对记忆力也有无形的损伤。　　黑眼圈、眼袋：夜晚是人体的生理休息时间，该休息而没有休息，就会因为过度疲劳，造成眼睛周围的血液循环不良，而引起黑眼圈、眼袋或是白眼球布满血丝。　　皮肤干燥、黑斑、：晚上11时到凌晨3时是美容时间，也就是人体的经脉运行到胆、肝的时段。这两个器官如果没有获得充分的休息，就会表现在皮肤上，容易出现粗糙、脸色偏黄、黑斑、青春痘等问题。对于不习惯早睡的人来说，最迟也要在凌晨1时的养肝时间进入熟睡期。　　而且，更糟糕的是，长期熬夜会慢慢地出现失眠、、易怒、焦虑不安等神经、精神症状。　　在不得不熬夜时，事先、事后做好准备和保护是十分必要的，至少可以把熬夜对身体的损害降到最低。　　对于熬夜的危害有一句话老生常谈，就是熬夜一次，连睡十天都补不回。这个当然属于夸张讲法，但实情是：熬夜过后不管赖在床上大昏迷多久，醒来后总觉得睡不够。所谓失眠的状态，大概可分为入睡困难、睡眠中断、早醒，如果你也面对同样的问题，以下给你一个小贴士： 不管之前一夜玩(或工作)至有多疯，有多累，翌日请坚持早起，因为，早上的阳光有助你晚上入睡。　　一旦身体接触到光，脑部自然接收到是时候醒过来的信息。这跟夜半亮灯后未能再度入睡的情况差不多。晨光有助稳定你的生理时时钟，假如你迟睡迟起，你脑内的计时器便因干扰而遍离预定的时间表，令你越来越难入睡，以及无法在预定的时间起床。　　人体对晨光最有反应的时段是早上六时至八时半，且在户外直接接触阳光一个半小时是最为有效的。请注意，身体内的生理时钟最活跃的时段是下午三时至五时，而最低潮的时段则是凌晨三时至五时，若真要狂玩，亦请尽量在凌晨三时前鸣金收兵。　　除了每日享受晨光，要调节生理时钟，以下方法值得参考：　　1) 睡眠尽量规律、固定，若因欢度佳节或工作需要而令到作息无法规律，请尽量在一周内提早一至二日，於夜晚十二时前睡觉；　　2) 预计上床前五小时内，避免进食提神饮料或食物；　　3) 睡前避免激烈运动或观看惊险、刺激的电视、电影。　　4)临睡前可用水泡脚二十至三十分钟，按摩足底数十下，又或喝些温牛奶。以上做法都可放松精神及改善循环系统，属催眠良方；　　5) 尽量改掉不良的睡眠习惯，例如：吃饱就睡、抱书而睡、睡前忧虑恼怒、开灯睡觉、蒙头睡觉、睡时张口、当风而眠、姿势不良、睡软床、室温过高或过低。讲到最佳室温，应该维持在20至23°C。　　饮食方面有以下几个注意要点：　　1) 进食应定时及定量；　　2) 避免太油腻或高食物；
　　3) 熬夜时与睡前，避免进食不易消化的食物。　　4) 网络上不少以熬夜做主题的文章都推荐水果、多士、面包与清粥为最佳食品，饮品则有绿茶；不过，笔者依然建议大家争取机会多喝绿茶，因为绿茶不仅属於提神饮料，更可消除体内多余的游离基。　　另外，亦请大家多多喝水，因为熬夜会令身体严重缺水。运动方面，温和运动较剧烈者效果更佳，而睡醒后亦请尽量抽空运动，藉以松弛神经。
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更多的研究证实“生物钟失调”导致肥胖
　来源：　&
　　得克萨斯州A与M大学的科学家已经发现，“生物钟失调”是如何影响肥胖相关的代谢紊乱。这是由得克萨斯州A与M大学营养与食品科学系的副教授吴潮东(音译，Chaodong Wu)博士，和得克萨斯州A与M大学健康科学中心神经科学系教授大卫欧内斯特博士领导的一个研究组完成。相关文章发表于日的生物化学杂志上。
　　“动物的睡眠和饮食模式，包括人类，都受到昼夜节律的调节，” 欧内斯特说。“以前的研究显示，昼夜节律或生物钟失调与一些代谢性疾病之间有关联。”
　　吴说，外周组织和细胞的生物钟能够驱动生活节奏和协调许多生理过程，包括炎症和新陈代谢。“最近的科学观察表明，生物钟失调在代谢疾病的发展中发挥至关重要的作用，包括肥胖和糖尿病。”
　　他说，这项研究坐实了吃不健康的食物会导致健康问题，比这更糟糕的是在错误的时间吃不健康的食物。报告还指出，基于时间的治疗可能为代谢疾病提供更好的管理。
　　“为了促进人类的健康，我们不仅需要吃健康食品，而且更重要的是保持健康的生活方式，包括避免晚睡和吃夜宵， ”他说。
　　吴和欧内斯特表示，虽然先前的研究使用敲除关键生物钟基因遗传变异的小鼠表明，特定破坏生物钟功能会改变代谢或产生肥胖，但该机制仍然不清楚。作为炎症在肥胖中的关键成分，巨噬细胞(一种免疫细胞)，包括细胞自主生物钟，已被证明能够消除炎症反应。
　　“我们的假设是营养过剩导致生物钟失调，诱导脂肪组织的促炎活性。这就加剧炎症和脂肪沉积，从而导致系统的胰岛素抵抗， ”吴说。
　　为了检验这一假设，该小组进行了“报告小鼠”实验，其中各类细胞的昼夜节律可以通过查看它们的报告基因活性进行监测。因此，一些报告小鼠被置放于一个12小时明暗周期中，以及被喂食高脂肪饮食。其他报告小鼠作为对照组，被喂食低脂肪饮食。在这组实验中，该小组描述了一种高脂肪饮食对生物钟节律和免疫细胞(或巨噬细胞)炎症反应的影响。
　　为进一步定义生物钟失调在代谢紊乱中具有独特的作用，该研究团队进行了“骨髓移植”实验，通过只在特定类型的免疫细胞中扰乱生物钟的节律完成。被喂食高脂肪饮食后，移植小鼠用于收集血液和组织样品。许多生理和免疫学检测都是在小鼠中进行的。
　　欧内斯特所述结果表明，肥胖时，也就是小鼠被喂食高脂肪饮食，在脂肪组织中的免疫细胞生物钟节律被延长的节奏周期失调。这，反过来，则与脂肪组织中的免疫细胞积聚增加和全身胰岛素敏感性降低有关。
　　“高脂肪饮食的动物显示代谢问题与肥胖相关，” 欧内斯特说。“该问题是，恶化的动物体内免疫细胞的生物钟会被破坏。”
　　欧内斯特和吴表示，这项研究有助于更好地了解与肥胖和糖尿病相关的潜在机制。
　　原文摘要：
Myeloid cell-specific Disruption of Period1 and Period2 Exacerbates Diet-induced Inflammation and Insulin Resistance
Hang Xu, Honggui Li, Shih-Lung Woo, Sam-Moon Kim,Vikram R. Shende, Nichole Neuendorff, Xin Guo, Ting Guo,Ting Qi, Ya Pei, Yan Zhao, Xiang Hu, Jiajia Zhao, Lili Chen,Lulu Chen, Jun-Yuan Ji, Robert C. Alaniz, David J. Earnest andChaodong Wu
　　The circadian clockworks gate macrophage inflammatory responses. Given the association between clock dysregulation and metabolic disorders, we conducted experiments to determine the extent to which overnutrition modulates macrophage clock function and whether macrophage circadian dysregulation is a key factor linking overnutrition to macrophage proinflammatory activation, adipose tissue inflammation and systemic insulin resistance. Our results demonstrate that: 1) macrophages from high-fat diet (HFD)-fed mice are marked by dysregulation of the molecular clockworks in conjunction with increased proinf 2) global disruption of the clock genes Period1 (Per1) and Per2 recapitulates this amplified macrophage proinf 3) adoptive transfer of Per1/2-disrupted bone marrow cells into wild-type mice potentiates HFD-induced adipose and liver tissue inflammation and systemi 4) Per1/2-disrupted macrophages similarly exacerbate inflammatory responses and decrease insulin sensitivity in co-cultured adipocytes in vitro. Furthermore, PPARγ levels are decreased in Per1/2-disrupted macrophages and PPARγ2 overexpression ameliorates Per1/2 disruption-associated macrophage proinflammatory activation, suggesting that this transcription factor may link the molecular clockworks to signaling pathways regulating macrophage polarization. Thus, macrophage circadian clock dysregulation is a key process in the physiological cascade by which diet-induced obesity triggers macrophage proinflammatory activation, adipose tissue inflammation and insulin resistance.
[责任编辑:战钊]
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生物钟之谜
　　2014年巴西世界杯酣战半月有余，连续熬夜的球迷们有点“顶唔顺”了，白天犯困迷糊，晚上精神抖擞，“我的生物钟紊乱了！”问题是，你知道你的生物钟长在哪里吗？你知道没有生物钟会有什么后果吗？你知道怎么调节生物钟吗？中山大学有个生物昼夜节律实验室，专门研究生物钟，让领衔的中山大学生命科学学院郭金虎教授帮我们解开生物钟谜团吧。
　　生物钟在哪里视交叉上核是“司令部”
　　天一亮就醒、季节一到就迁徙……身体仿佛被钟表指挥，人类与动物会在某一特定时刻进行某种特定的活动。中山大学生命科学院教授郭金虎说，人体内确实存在某种神秘的“机关”―――生物钟，在操纵人的各种节律性行为。在人类当中，生物钟大概调节基因组约10%的基因表达，通过调节这些基因的表达，可以进一步调节生物的生理和行为的节律，包括睡眠、体温、血压、心率、激素分泌、代谢、肌力、学习和记忆、操作能力、警觉度等。
　　生物钟在哪里？与大众以为生物钟只是一个“虚指”的词不同，在人体内，存在着一个个实实在在的“时钟”。为了寻找这个时钟，科学家们剥离了老鼠的肾上腺、性腺、脑垂体、甲状腺、松果腺和胰腺，或者施以电休克，甚至还用酒灌醉了它。手段用尽，老鼠的节律性仍未被颠覆。直到切除位于老鼠下丘脑的视交叉上核，生物节律才终于消失。
　　研究发现，下丘脑内的视交叉上核部位，存在一个人体内的核心生物钟，起着控制时间秩序的主导作用，对全身不同组织、器官里生物钟起协调作用。
　　视交叉上核究竟在哪里呢？想像在你的大脑里有一根线从鼻梁通到头骨底部，再想象有另一根线从双眼出来，并在其后约两厘米处穿过头骨。视交叉上核就位于这个交叉点上(佛教把它称为“第三眼”)。这个不到3立方毫米的细胞组织被称为“头脑时钟”。
　　“人的主生物钟可以感受光线的刺激，从而对生物钟起设定作用。它负责体内各个细胞生物钟协调，通过神经和内分泌系统对不同组织之间的生物钟进行协调。”郭金虎介绍，只有眼睛能感受光线，体内肝脏、皮肤、心脏都没有感光细胞，见不到光，因此视交叉上核在生物钟调节体系当中，发挥着类似司令部的重要作用。
　　没了生物钟会怎样
　　在自然界根本活不下去
　　生物钟之父ColinPittendrigh说过，“一切人类的行为都是适应地球自转的结果”，生物必须适应环境才能生存和演化，地球的自转造成光线、温度、磁场等的昼夜节律周期性变化，这也是地球上各种生物都具有昼夜节律的最根本原因。
　　研究发现，突变蓝藻的生物钟基因，使蓝藻的生物钟周期显著长于或短于24小时，把它与正常蓝藻等比例混合培养，你会发现一个月后突变蓝藻在培养液里基本消失了，因为这些蓝藻的节律无法适应24小时的昼夜更替环境，生存竞争力降低了。
　　生物钟对于人类同样非常重要，曾有病人因患脑瘤接受手术切除，在切除肿瘤组织的同时，也切除了一块视交叉上核组织，也就是说，破坏了这个病人的主生物钟。手术后，这个病人的体温、睡眠-觉醒的昼夜节律特性就消失了。
　　节律的异常或丧失会使人无法适应正常的社会生活，比如，有一种遗传性疾病叫家族性睡眠相位提前综合征，患者生物钟相位与正常人相比显著提前，他们每天晚上7点左右就要入睡，而每天清晨3点左右就会醒来。这种病人显然无法与多数人的作息规律衔接。
　　你也许想象不到生物钟彻底破坏后的后果。郭金虎说，如果在正常的自然界，根本活不下去。如美洲的黑脉金斑蝶，生物钟对长途迁徙的方向定位具有重要意义。如果破坏了生物钟，它们将无法正确判断迁飞的方向。对于植物而言，生物钟的紊乱也会对作物的产量产生显著影响。
　　生物钟乱了有什么后果
　　你的思考力可能下降
　　郭金虎介绍，如果主生物钟与外周组织的生物钟不同步，机体就会出现健康问题。最常见的时差，是生物钟短暂被打乱的显著现象之一。人们穿越时空旅行，主生物钟很容易接受光线刺激而重新设定，但身体其他组织的生物钟需要好几天的时间才能调整过来，这就是你晕乎乎的根本原因。
　　科学家克旺伍克?乔2000年时，对至少5年飞行经验女乘务员的神经系统及学习能力进行了研究，发现那些频繁往返于几个时区的空乘人员思考能力下降了。乔解释：“和那些短途航班空乘人员相比，不断遭受时差反应的空乘人员的可的松(cor-tisol)水平明显要高，可的松水平高和认知缺陷有关。”
　　郭金虎提醒，球迷熬夜看球，晚睡晚起不按规律作息，身体会出现异样，这也是生物钟被轻微打乱的表现。如果只是几天的作息不规律，对身体没有太大影响。因为即使是普通人，受工作/休息时间的影响每个星期的周末2天也都是迟睡晚起的。但如果长期黑白颠倒，作息规律紊乱，对身体健康就会有很大的损害，“生物钟紊乱不会让你突然一下子死掉，它的损害是慢慢累积的，并且对机体和健康的影响很广泛。”
　　研究已经证明，轮班倒班夜班等长期的生物钟紊乱，人体的免疫力、代谢能力等会降低，可能导致肥胖，罹患心脏病、糖尿病、肿瘤等风险都将显著增加。“女性长期开着灯睡觉，患乳腺癌的可能性也会增加，这些都已经有科学验证了。”
　　调节生物钟有什么招
　　靠光线，还有褪黑激素
　　所有的钟表都可以调整时间，生物钟也是如此。这归功于生物钟的可设置性这一特点
　　“比如说我把你送到美国去，如果不能重新设置的话，在美国你永远都不可能呆习惯。”郭金虎说，光照作为输入信号可以调节和重新设置生物钟的节律。
　　要对付短暂的生物钟变化，比如时差反应，你可以尝试在飞行白天戴一个眼罩，或者在飞行的夜晚减少睡眠，以提前适应新时区的光线接触，总之沿着正确方向“拨动”你的生物钟。
　　对于世界杯期间日夜颠倒产生睡眠障碍的球迷，睡眠专家的建议是多晒阳光。郭金虎介绍，光线可以作为一种治疗手段，调整飞行时差、轮班时差及各种睡眠紊乱的影响。而褪黑激素也可以作为一种化学疗法，调节人体昼夜节律生物钟。
　　褪黑激素是松果腺分泌的一种天然荷尔蒙，对于驱动哺乳动物的光周期反应至关重要。研究发现，使用褪黑激素可以缓和各种昼夜节律紊乱，只要使用时间得当，可以让飞行时差的不适缓解一半，且跨越时区越多效果越明显。不过，在科学界，目前关于褪黑激素信号本身如何被解码，尚不清楚。而且长期使用褪黑激素有何后果，也缺乏相关研究。
　　研究之用 提高宇航员效率
　　郭金虎领衔的生物昼夜节律实验室目前承担国家973课题“近地轨道飞行条件下人的生物节律的变化规律及机制研究”、科技部重大研究计划“生物钟在生殖系统与发育中调节的机制”子课题等科研项目。在973课题研究中，他们把测量生物节律的仪器搭载“神舟10号”飞船前往太空，以观察在太空里人体生物钟的变化规律。郭金虎说，由于条件限制，目前国际上就人类在太空生物钟节律变化的研究非常有限，“在太空当中，由于环境特殊，宇航员一旦犯错可能会造成巨大甚至是无法挽回的影响。”未来，这些数据将有望被应用，以寻找对抗和治疗方法，提高人类在太空的健康状况，提高作业效率。
　　未解之谜
　　为什么随着年纪变大，老年人的睡眠会自动调节为七八点睡觉，六七点醒来？
　　生物钟的振幅变动，与人体衰老的过程之间，存在怎样的联系？
　　为什么有些人“天生”就是“百灵鸟型”，或者是“猫头鹰型”，在他们体内生物钟的基因表达有怎样的不同…………
　　采写：南都记者 贺蓓 实习生 吴舒雅
　　制图：林军明　　（原标题：生物钟之谜）
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