【关键词】 快速眼球运动；睡眠期行为障碍；多导睡眠图中图分类号：R749.92 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2008)009-0706-03在黄俊山医师的病例个案报道中，对快速眼球运动（REM）睡眠期行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）的表现做了比较生动的描述。其实在神经科、精神科以及由各临床专业开设的睡眠障碍门诊中，RBD并非是一种罕见疾病，但目前临床医生对它的识别还远远不够，临床上漏诊、误诊的情况常见。笔者根据自己的一些临床经验，结合对有关文献的复习，向读者介绍这种疾病，希望能够有助于读者尤其是相关专业的临床医师对这种疾病的认识。1 定义在《国际睡眠障碍分类第2版》（International Sleep Disorder Classification-2）的分类中［1］，RBD是一种睡中异常障碍。睡中异常（Parasomnia）包括一组在睡眠中发生的行为、情绪、认知、梦和自主神经系统的非期望性事件，这些事件可出现在入睡过程中、睡眠中或觉醒过程中。而RBD是在REM睡眠期出现的可导致患者受伤和（或）睡眠中断的异常行为［1-3］。对人类睡梦中异常行为的观察，至少可推到四百年前，在莎士比亚和塞外提斯的文学作品中即有生动的描述；1930-50年代的迪士尼动画片中，也对人和动物（如犬）睡眠中发生的异常行为有生动的表现［4］。对RBD的医学认识历史却不算太久，仅在1966年以后，来自欧洲、日本和北美的学者先后发表了关于RBD症状和多导睡眠图（polysomnography，PSG）表现的报道，而1986年发表在SLEEP杂志的论文，第一次对RBD的临床特点作了比较全面、严格的总结，明确将其归类于一种新的睡中异常障碍［2］；在1990年发表的《国际睡眠障碍分类》则第一次制定了RBD的诊断标准［2］。2 临床表现RBD常见的主诉是与睡眠相关的受伤，受伤的发生通常和令人明显警觉、不快、充满动作反应和暴力性的梦境有关，如与不熟悉的人或动物对抗、被攻击和追赶等。典型的情况下，患者会在发作结束时很快清醒，表现非常警觉，叙述的梦境是一个比较完整的故事，其梦中的动作与观察到的睡眠行为相一致。RBD患者的与睡眠梦境相关的行为表现丰富多样，包括：讲话、大笑、喊叫、哭泣、咒骂、做手势、伸手、抓握、上肢连续打动、拍击、拳击、踢腿、坐起、跃下床、爬行和奔跑等。行走在RBD非常少见，离开房间的情况尤其罕见，但如果发生可能会导致意外。RBD发作时眼睛通常保持闭合状态，患者做出的是梦境中的动作而非对现实环境的动作反应，这是导致RBD中发生受伤的比率很高的主要原因。另外，与RBD动物模型中的发现一致，在REM睡眠中未见有咀嚼、进食、饮水、、排尿和排便等动作。虽然RBD常常导致睡眠的中断，但因为睡眠中断而就医的情况却少见。常见的就医原因是发生与睡眠相关的伤害。受伤的可以是本人，也可以是同床的配偶或亲友。由于RBD发生在REM睡眠期，因此一般是在入睡至少90分钟后发生。比较典型的发作频率大约每周1次，但也可以在连续几天里每晚发作达4次，或数月发作1次。临床可见急性和慢性RBD。急性RBD通常和药物治疗的毒性反应、药物滥用、药物戒断、酒精滥用的戒断存在相关，如果急性RBD和震颤谵妄同时发生，可以表现为“RBD状态”［2］。慢性RBD更为常见，发病可以缓慢也可以较快，病程呈进行性，自发缓解的情况罕见。不过，在潜在的神经退行的晚期，RBD可能有明显的消退。年龄≥50岁的男性患者，最终出现神经退行的情况常见，但通常是在RBD发病10年之后，出现的神经退行包括帕金森病、多系统萎缩症、Lewy小体性痴呆等［5-6］。最初诊断为特发性RBD的、年龄≥50岁的男性患者，经过平均13年的间隔后，2/3最终出现了帕金森病。多导睡眠图（PSG）检查可见下颌肌或肢体肌肉持续性肌电活动过高、REM张力缺失现象间断性消失或过量的时相性肌肉抽搐活动。与觉醒障碍（disorders of arousal）不同，RBD患者在出现REM期运动激活的同时，自主神经系统的激活（如心动过速）并不常见。大约75%的患者可在NREM期出现周期性肢体运动障碍（PLMD），其中少部分的下肢运动事件可有脑电图（EEG）觉醒表现。在对照和非对照试验中，均发现RBD慢波睡眠百分比和delta功率增高，但这一特点在不同患者存在很大的变异性。通常情况下，RBD患者会保持正常的睡眠结构和REM与NREM睡眠期的周期循环，但部分患者可出现1期睡眠增加［1-2］。3 流行病学特点RBD可发生在任何年龄的人群，但以50岁以上的男性多见。不论是特发性RBD还是与神经系统疾病和其他疾病相关的症状性RBD，都以男性多见。RBD的人群患病率尚不清楚，有报道估计在一般人群是0.38%，老年人中是0.5%［1］。RBD主要的危险因素是男性和年龄≥50岁，以及潜在的神经系统疾病，特别是帕金森病、Lewy小体性痴呆、发作性睡病和卒中。另外，也越来越多地观察到一些药物治疗的诱发作用，尤其是文拉法辛、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和除安非他酮之外的其他抗抑郁剂。精神障碍并非RBD的易感因素，但创伤后应激障碍的部分患者可能易患本病。对儿童和青少年，RBD的易感因素包括发作性睡病、精神药物治疗、脑干肿瘤、帕金森综合征、Tourette综合征、Mobius综合征、孤独症等。特发性RBD在儿童和女性中似乎少见。4 病因和病理机制现有证据提示RBD、神经退行和共白病变（synucleinopathies）之间存在比较密切的联系［1-2,5-6］。共白病包括一组神经退行，如帕金森氏病（PD）、Lewy小体性痴呆等，它们共有的病理性损害是不可溶性α-共白选择性地在易感神经元和神经胶质细胞沉积。在这些神经退行中，共白病理性沉积可能与临床症状的发生和发展，以及受累脑区的退行性变有密切的相关。临床上，RBD很可能是这些神经退行性疾病的早期症状［5］。而以tau蛋白变性作为重要病理学特征的阿尔茨海默病（AD），虽然REM睡眠期肌张力松弛现象比较常见，但典型RBD却相对少见［7］。用神经心理测验方法对认知功能的研究发现，RBD患者存在视觉-结构学习功能的异常［8］。另一项研究报道，PD共病RBD可能预示患者将来发生认知损害，痴呆的患病风险会增加［9］。这两项研究均提到，RBD患者的认知损害和AD患者有明显不同，而和Lewy小体性痴呆表现比较接近。另外，目前的相关研究基本一致认为RBD和PD的关系最为密切，但在不同亚型的PD患者，发生RBD的风险可能并不相同，与震颤为主的患者相比，非震颤为主的患者更容易发生RBD［10］。因此，RBD和不同神经病理学基础的神经退行性疾病之间的联系，仍有许多问题需要进行深入研究，这也可能有助于最终阐明RBD的神经病理学机制。RBD与发作性睡病也有比较密切的联系，可以是发作性睡病的一个明显症状，在儿童还可以是发作性睡病的首发症状［11］。此外，治疗发作性睡病猝倒症状的药物也可能诱发或加重RBD。RBD和不安腿综合征（RLS）、周期性肢体运动障碍（PLMS）也常合并出现，提示三者之间也可能有共同的病理基础［2］。RBD也和脑电图、大脑血流、认知功能和自主神经活动的异常存在相关［6,8］。临床上与RBD相关的其他神经系统疾病，有缺血性或出血性脑血管疾病、多发性硬化、Guillain-Barre综合征、脑干肿瘤（包括小脑桥脑角肿瘤）等10多种［1-2］。RBD动物模型发现RBD与REM-张力缺失通路的阻断、脑干动作模式发生器的抑制相关，由此推测人类RBD的病理生理学基础与之类似。锥体外系一些神经核团的病理改变，可能在RBD发病中起重要作用。对一位生前没有其他神经系统症状和体征的特发性RBD患者的尸检研究发现，在黑质和蓝斑发现有Lewy小体病变。这例尸检研究一方面证明RBD和Lewy小体病的密切联系，一方面提示锥体外系病变可能是重要的病理基础［12］。一些功能影像学研究发现，RBD患者存在纹状体多巴胺缺失的现象［13］。这些研究发现提示，参与调控运动功能的神经通路中一些重要核团的病理改变，可能是RBD的发病基础。5 诊断和鉴别诊断5.1 诊断 ISCD-2制定的诊断标准如下［1］：① REM睡眠张力缺失现象消失。表现为肌电图（EMG）显示下颌肌持续或间断的肌电紧张度增高，或时相性肌电活动，或上下肢肌肉抽动。② 下述2项至少存在其1：（A）有睡眠相关的伤害性、潜在伤害性或破坏的病史。（B）多导睡眠图监测记录到REM睡眠期的异常行为。③ REM睡眠中没有癫痫样活动，或者在共病的情况下，RBD能够和癫痫发作相关的REM睡眠异常明确区分开来。④ 这些睡眠异常不能由其他睡眠障碍、内科或神经科疾病、精神障碍、药物治疗或物质使用障碍所解释。多导睡眠图检查结合时间同步视频记录是RBD诊断的基本辅助手段。5.2 鉴别诊断 RBD需要和其他几种以在睡眠和睡梦中出现暴力的睡眠障碍相鉴别［2］：① 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）引起的“假性RBD”。这在本质上是OSA导致的在REM睡眠期发生的激越性觉醒反应（arousals），表现为与睡梦相关的复杂而暴力的行为。虽然也可能表现为发生在REM的、与睡梦相关的暴力，但OSA相关的睡中异常障碍的PSG特点是，存在较多的伴有低氧血症的呼吸暂停事件，以及存在正常的REM期肌肉松弛现象，并且持续正压通气（cPAP）等针对睡眠呼吸暂停的治疗有良好效果。② 睡行症（sleepworking）和睡惊症（sleep terrors）。这两种疾病的成人患者也可出现与睡眠相关的伤害，但作为发生在非快速眼动（NREM）睡眠期的睡中异常障碍，常见在上半夜的NREM期发生。③ 夜间的分离（Nocturnal dissociative disorders）。也可发生伤害性的睡梦激活的行为，但PSG监测显示发生这种行为异常时脑电图信号表现为清醒期的特点，而且行为模式往往反映记忆中的心理伤害事件，如被虐待或犯的情景。④ 夜间发作的癫痫。可表现做梦、梦魇和睡梦激活的暴力，这些异常行为往往有较强的刻板性，即反复发作的表现几乎相同的行为障碍，PSG监测显示这些异常行为并非发生在REM期，而是以发生在2、3期为典型表现，EEG可见尖波、棘波活动。有效的抗癫痫治疗能够完全缓解这些睡眠中的异常行为。但需要指出的是，RBD和癫痫可能存在共病现象，尤其是在老年、男性、曾有夜间发作的癫痫患者［14］。在这项研究中［14］，癫痫患者的RBD在研究之前都没有被诊断，常见的原因有被忽略、被误认为是癫痫发作等，这反映目前临床医生和患者均缺乏对RBD的认识和重视。鉴于RBD更可能是潜在神经系统疾病的症状性表现，在对患者做出RBD诊断后，应进一步进行病史补充、物理检查和必要的辅助检查，包括评价认知功能的成套神经心理测试，以发现潜在的神经系统疾病等。即使是暂时排除其他疾病的特发性RBD，也应对患者进行定期的随访，以早期发现包括帕金森氏病在内的神经系统疾病。6 治疗在能够确定RBD诊断后，尤其是对已经发生暴力，或睡中自己受伤或弄伤睡伴的患者，首先应指导患者做好睡眠环境（卧室和床）的安全防范措施，包括移走卧室的材质比较坚硬的家具，选择软硬适度的床垫，降低床的高度，必要时还可在床周围铺软垫、加装比较柔软的护栏等。对发生伤害睡伴行为较频繁或潜在后果严重的患者，可以建议分床睡眠。对RBD发作比较频繁、药物治疗效果不佳的患者，这类防护措施尤其是最基本的治疗。在药物治疗方面，目前对缓解RBD症状疗效最佳的是氯硝西泮，据报道可使90%的患者的症状减轻。剂量一般在0.5-2mg，睡前1小时左右服用。对大多接受治疗的患者，氯硝西泮的耐受性较好，常见不良反应是过度镇静，这在患有神经退行性疾病的老年患者，可能是不能耐受的问题；氯硝西泮也可能加重潜在的OSA或发作性睡病的病情［2-3,15］。由于RBD和PD、RLS、PLMS有比较密切的联系，而这几种疾病共同的病理生理基础是多巴胺神经系统功能的不足，因此，有初步的观察报道［15］多巴胺受体D2、D3激动剂普拉克索（pramipexole）治疗RBD有效，在平均13个月的随访中，10例患者中67%的病情有中度以上改善，而且耐受性较好，不良反应主要是轻度恶心，仅1例因出现生动幻觉而终止治疗。有开放研究报道褪黑素（melatonin）对治疗RBD有效，虽然其疗效不如氯硝西泮，但可以试用于治疗或辅助治疗RBD［2］。7 小结作为一种有独特临床表现的睡眠相关障碍，RBD在临床上绝非罕见。现有证据提示，RBD很可能是一种与中枢神经系统病变相关的综合征。对RBD的深入观察和研究，不仅可以提高对这一睡眠障碍诊疗水平，对理解REM睡眠、做梦的生理基础和许多神经系统疾病的病理机制等，均有重要的意义。参考文献［1］American Academy of Sleep Medicine. 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