导语：脑小血管病是由颅内小血管病变引起的病理、影像和临床综合征，病变累及微动脉、小动脉、毛细血管、小静脉和微静脉，可以导致认知功能下降甚至引起血管性痴呆。近年来众多研究表明，遗传因素在脑小血管病及其认知障碍中的发病机制中具有重要作用，目前已研究出几种单基因遗传性的脑小血管病和散发性的脑小血管病。

在老年人群体中，包括阿尔茨海默病等在内的神经退行性疾病通常合并存在脑血管疾病。脑小血管疾病是痴呆症最常见的病因，是混合型痴呆的主要病因。脑小血管病是指由颅内小血管病变引起的病理、影像和临床综合征，病变累及微动脉、小动脉、毛细血管、小静脉和微静脉，可以导致认知功能下降甚至引起痴呆。

脑小血管病的影像学标记物包括腔隙性梗死，脑白质高信号，脑微出血和扩大的血管间隙，其中前两者占主要部分。脑小血管病患病率随年龄的增长而增加，众多学者对脑小血管病的病因和病理生理机制进行了研究和探索，但其病因和机制目前仍不完全明确。

这将影响脑小血管病的有效治疗，因此脑小血管病的病因及机制一直是学者们研究的热点。散发性脑小血管病最常见的病因是动脉硬化。传统的血管危险因素，如高血压、糖尿病、肥胖和高脂血症，已经受到了广泛的关注，同时生活方式因素，如吸烟、缺乏锻炼、饮食不良和高盐摄入也逐渐成为关注的热点。

脑小血管病的其他原因包括散发性脑淀粉样血管病、炎症和免疫介导的脑小血管病、静脉胶原病和单基因遗传性疾病。目前的研究已经发现了7种不同的单基因遗传的脑小血管病，包括伴有大脑皮质下梗死和白质脑病的脑常染色体显性动脉病。

球状遗传性弥漫性白质脑病，常染色体显性视网膜血管病变伴脑白质营养不良，与Ⅳ型胶原蛋白α1链/Ⅳ型胶原蛋白α2链相关的脑小血管病和Fabry病等。这些单基因遗传的脑小血管病具有独特的遗传机制，对于这些较为常见的单基因遗传的脑小血管病的研究，可能有助于这几种类型的脑小血管病的病理生理机制的揭示。

对于散发性脑小血管病的遗传学研究，结果显示散发性脑小血管病也具有较高的遗传力，在年轻的脑卒中患者中更加突出。自从2003年开展人类基因组计划以来，关于基因在疾病机制中的作用取得了巨大的进步，同时也极大地增加了散发性脑小血管病遗传基因座的数量和进一步深入研究的信息。

CADASIL是由NOTCH3突变引起的最常见的遗传性脑小血管疾病之一。CADASIL可诱发腔隙性脑梗塞、WML、微出血，最后导致血管性痴呆。其主要临床特征包括偏头痛，复发性皮质下缺血，精神障碍或情绪障碍，进行性认知障碍尤其是执行功能障碍和急性脑病如意识错乱、癫痫发作等。

目前，在全世界有许多不同种族被诊断出成千上万的患有CADASIL的家庭，可能因其临床表现的多样性，这种疾病常常被忽视和误诊。内皮功能障碍在CADASIL中也似乎起着作用，因为血浆中内皮损伤或者修复标记物的水平似乎在CADASIL中受到影响。

CARASIL是由HTRA1基因发生突变引起的一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，HTRA1基因位于10q染色体（10q25.3-q26.2）上。各种罕见的遗传性疾病与CADASIL的症状可能都具有一定的相似性，CARASIL的症状与CADASIL相似，但也不完全相同。

它可表现为腰痛、脱发、急性缺血性事件、假性球麻痹、步态障碍、锥体束或锥体外系症状和进行性认知功能下降，甚至导致严重的痴呆。在头颅MRI上可表现为皮质下白质深部、丘脑、小脑和（或）脑干的白质病变，也可表现为丘脑、基底节区和深部白质多发LI，在疾病进展期，可出现全脑弥漫性脑萎缩。

伴有或不伴有脑皮质、丘脑和小脑的叶状和非叶状微出血。目前对于CARASIL患者的鉴定结果发现HTRA1基因至少存在16种不同的基因突变，这些突变主要位于外显子3–6，大多是错义突变。

TGF-β家族成员由小胶质细胞、星形胶质细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞分泌，其发出的信号在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中具有重要作用，具有促进细胞分化和纤维增生的作用，与血管新生和血管重塑密切相关。

CARASAL是由组织蛋白酶A基因突变引起的遗传性脑小血管病，CTSA基因位于20q13染色体上，编码CTSA。CTSA是一种羧肽酶，与溶酶体酶β-半乳糖苷酶和神经氨酸酶结合，促进它们的稳定。纯合子CTSA突变引起半乳糖苷沉积症，这是一种罕见的全身性溶酶体储存障碍，在婴儿期是致命的。

目前关于CARASAL的CTSA基因鉴定研究中，已经发现了至少有19种能够引起β-半乳糖唾液酸化的致病性突变，其中大多数是错义突变。CARASAL是一种原发性脑微血管病，伴有严重的动脉硬化和继发性的WML。

CARASAL的神经系统表现包括偏头痛、短暂性脑缺血发作或卒中、认知功能障碍和痴呆、构音障碍、运动障碍、耳鸣、口干和干眼症、睡眠障碍或肌肉痉挛，非神经系统表现包括耳鸣、高血压、糖尿病或心肌梗死。CARASAL的临床特征是难治性高血压、脑卒中以及缓慢逐渐进展的认知功能减退，其难治性高血压的原因是该病对高血压的治疗存在抵抗。

Fabry病临床表现为多汗症、肢端感觉异常、不耐受热度、血管角化瘤、角膜混浊、心律失常、左室肥厚、蛋白尿、肾功能不全和脑血管意外。神经系统的症状主要表现为四肢无明显原因的肢端感觉异常或急性烧灼感和刺痛，听力丧失，眩晕，偏侧面部麻木，癫痫发作，短暂性脑缺血发作，偏瘫，失语症和脑出血等。

其发病机制可能是由于在Fabry病中，缺乏溶酶体酶导致内皮细胞、上皮细胞、平滑肌细胞、心肌细胞、肾单位、网状内皮细胞、结缔组织、自主神经系统的角膜上皮细胞、神经节和神经周围细胞的溶酶体中具有末端α-半乳糖基残基的中性鞘糖脂逐渐聚集，在血管内皮中逐渐沉积，导致血管狭窄和迂曲，闭塞最终导致相关器官缺血和梗死，导致疾病的各种临床表现。

结语：对于脑小血管病的遗传因素研究在揭示其发病机制方面具有重要作用，对该疾病的单基因和散发形式所涉及的机制的有了进一步的了解，有助于我们深入理解脑小血管病的发病和进程，更有助于针对各种类型的脑小血管病的新型诊断和治疗方面的研究。

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