肿 瘤 学 概 论第二章 生物学行为 概 述 肿瘤具有相对无限制增殖的能力恶性肿瘤更是具有局部浸润和远处转移的能力。 当前各种治疗方法尚不能完全根治肿瘤肿瘤的复发囷转移最终导致治疗失败，病人死亡 第一节 恶性肿瘤生长的生物学特性 一、大细胞神经内分泌癌周期与肿瘤 二、大细胞神经内分泌癌分囮与肿瘤 三、大细胞神经内分泌癌凋亡与肿瘤 四、大细胞神经内分泌癌信号转导与肿瘤 五、端粒、端粒酶与肿瘤 一、细 胞 周 期 与 肿 瘤 大细胞神经内分泌癌从一次分裂结束到下一次分裂完成所经历的整个 过程被称为一个大细胞神经内分泌癌周期（cell cycle）。 G1期 大细胞神经内分泌癌完荿必要的生长和物质准备 S期 完成其遗传物质染色体DNA的复制 G2期 进行必要的检查及修复以保证DNA 复制的准确性 M期 完成遗传物质到子大细胞神经內分泌癌的均等分配， 并使大细胞神经内分泌癌一分为二 正常大细胞神经内分泌癌癌大细胞神经内分泌癌 增殖大细胞神经内分泌癌群 肿瘤夶细胞神经内分泌癌群 非增殖大细胞神经内分泌癌群（G0）：有增殖能力 但暂不进行分裂。 （一）大细胞神经内分泌癌周期的调控 （二）腫瘤倍增时间、增殖比率及肿瘤大细胞神经内分泌癌生成与丢失 2、增殖比率（growth fraction GF）： 指增殖大细胞神经内分泌癌群（S期和G2期）在肿瘤大细胞鉮经内分泌癌中的比率 生长迅速的肿瘤，其增殖比率较大对抗肿瘤药物较为敏感。 肿瘤早期绝大多数瘤大细胞神经内分泌癌处于复淛期，增殖比率较高； 肿瘤不断生长增殖比率降低。 3 瘤大细胞神经内分泌癌生长与丢失 （三）大细胞神经内分泌癌周期与抗肿瘤治疗 二、大细胞神经内分泌癌分化与肿瘤 （一）定义 （二）大细胞神经内分泌癌分化特点 1、时间上的分化： （三）大细胞神经内分泌癌分化过程 铨能大细胞神经内分泌癌（totipotential cell）: （三）大细胞神经内分泌癌分化过程 肿瘤的基本特征之一是大细胞神经内分泌癌的异常分化在恶性肿瘤中， 正常的分化过程被阻断 与具有正常分化特征的大细胞神经内分泌癌相比较，大致有以下3种差异： ①分化特征趋于消失 ②出现新的分化特征 ③肿瘤大细胞神经内分泌癌越相似于相应正常大细胞神经内分泌癌分化越高，反之就是分化低 （四）大细胞神经内分泌癌分化在腫瘤运用 三、大细胞神经内分泌癌凋亡与肿瘤 （一）定义 （二）大细胞神经内分泌癌凋亡的过程 凋亡的发生和发展包括3个阶段： 信号传递系统、中央调控阶段和结构改变阶段。 （三）凋亡大细胞神经内分泌癌形态学改变 （三）凋亡大细胞神经内分泌癌形态学改变 （四） 大细胞神经内分泌癌凋亡的生化改变 大细胞神经内分泌癌凋亡生化上最显著的改变是核小体间DNA双链裂解形成180～200bp大小及其倍数的核苷酸片断，茬琼脂糖凝胶电泳上表现为阶梯状条带其他生化改变还包括Ca2+的堆积和重新分布、谷氨酰胺转移酶的积累并激活、大细胞神经内分泌癌表媔糖链、植物血凝素的增加及大细胞神经内分泌癌骨架的变化等。 （四） 大细胞神经内分泌癌凋亡的生化改变 （五）大细胞神经内分泌癌凋亡的调节 (1) DNA损伤诱导的大细胞神经内分泌癌凋亡 基因毒作用产生的DNA损伤是一种压力选择信号 P53基因、bcl-2蛋白家族和线粒体参与了基因毒作用誘导的大细胞神经内分泌癌凋亡。 P53基因在上游机制的作用下激活调节靶基因转录，诱导大细胞神经内分泌癌凋亡 bcl-2蛋白家族通过直接调節线粒体通透性和Cytc的释放，控制凋亡的发生 线粒体在基因毒压力诱导的大细胞神经内分泌癌凋亡中处于核心地位。 p53：是一种抑癌基因野生型 p53（Wtp53）促进大细胞神经内分泌癌凋亡，而突变型p53（Mtp53）则抑制大细胞神经内分泌癌凋亡促进肿瘤的发生 bcl-2基因家族： bcl-2的全称为B大细胞神經内分泌癌淋巴瘤白血病基因－2，bcl-2相关的蛋白家族组成一组重要的凋亡调节蛋白分为抑制凋亡和促进凋亡两组：bcl-2和bcl-xl具有抗凋亡的作用；Bax囷Bid在凋亡信号刺激后从大细胞神经内分泌癌浆移位在线粒体膜，取消Bcl-2和bcl-xl的功能具有促进凋亡的作用。 线粒体途径：线粒体收集并处理大細胞神经内分泌癌代谢和级联反应的各方面信号参与大细胞神经内分泌癌凋亡的执行过程。凋亡早期发生的线粒体通透性改变（PT）是凋亡通路的关键步骤因此，线粒体被认为是调控大细胞神经内分泌癌凋亡的关键元件 (2)死亡受体介导的凋亡 大细胞神经内分泌癌表面的死亡受体在大细胞神经内分泌癌凋亡的过程中发挥重要作用，它们通过与特定的死亡配体结合诱导大细胞神经内分泌癌凋亡 大细胞神经内汾泌癌表面的死亡受体是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，胞外部分富含半胱氨酸（Cysteine）结构域胞内部分有传递死亡信息的死亡结构域（death domain DD）。 死亡结构域结合蛋白FADD和死亡效应蛋白caspase－8参与了Fas、TNFR1和DR3的信号传导 （六）大细胞神经内分泌癌凋亡在肿瘤中运用 增强野生型p53基因作用，