PD1免疫治疗什么时候上市适合什么时候治疗

点击联系发帖人 时间：2018-06-20 09:46

免疫治疗什么时候上市

全球第一个动物细胞来源的PD1全长蛋白上市

全球第一个动物细胞来源的PD1全长蛋白上市 1（程序性细胞死亡蛋白I），是一种免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白，属于T细胞共抑制受体程序性细胞死亡蛋白1。它可被诱导性地表达在活化的T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞表面，与其配体PDL1、PDL2相结合而对淋巴细胞的活化产生抑制作用，从而抑制免疫细胞的免疫应答反应，在保持自身免疫耐受中起到了重要的作用。

图1 PD-1 与PD-L1相互作用抑制T细胞的活化增殖和细胞因子分泌目前，对PD1的研究主要集中在其对适应性免疫尤其是对T细胞功能的影响上，且具体机制尚不清楚。全长PD1跨膜糖蛋白自然是研究的首选蛋白。但跨膜糖蛋白由于含量极低、结PD1蛋白构复杂，被公认为是最具有挑战性的蛋白之一，长期以来多数膜蛋白只能使用低等原核细菌或昆虫细胞等宿主进行生产，而所得到的膜蛋白缺乏正确的糖基化修饰和构象，严重限制了其研究应用。
ACROBiosystems公司利用HEKMax人源细胞表达技术平台，克服了全长跨膜蛋白表达生产的诸多瓶颈，在开发出一系列PDCD1, PDL-1等生物标志物蛋白的基础上，成功开发生产出高活性的PD1全长跨膜糖蛋白，实现了生物技术行业历史性的技术突破。ACROBiosystems生产的动物细胞来源的全长膜蛋白PD1蛋白具有100%正确的天然构象和正确的糖基化修饰，不含任何纯化标签，因而具有和天然膜蛋白完全相同的结构和功能，其性能远远优于其他低等宿主细胞。
具有天然构象的全长PD1蛋白的上市，改变了过去广大研究者不得不使用PD1胞外区蛋白进行研究的现状，为今后能够更好的研究PD1在免疫应答系统中的单核/巨噬细胞、树突状细胞等细胞中的功能以及作用机理，甚至对于免疫相关疾病的诊断和治疗上也具有一定的推动作用。

PD1蛋白相关信息请访问。

ACRObiosystems公司作为全球范围内具有一定影响力的生物技术公司，一直致力于为生命科学研究、生物制药及疫病诊断等行业提供优质的产品、技术服务及临床应用解决方案。同时，ACRObiosystems公司也在蛋白组学、药物发现和细胞治疗等领域推广面向工业化和临床转化的技术和产品。 HEKMax人源细胞表达技术，可以在几周之内成功完成活性蛋白的快速表达和规模化制备。该技术快速高效、表达量高，蛋白具有天然构象、正确的糖基化和翻译后修饰、活性和稳定性好、无内毒素和外源因子污染等独特优点。利用该人源细胞表达技术，ACROBiosystems已经成功推出一系列的高活性热点重组蛋白用于包括多家知名国际制药公司在内的全球300家实验室的药物开发和生命科学研究，产品包括CD抗原、Biomarker生物标志物、细胞因子、抗体、HIV相关病毒类蛋白、激酶等活性重组蛋白，得到国内众多权威机构的认可，用于生物制药的研发、分析和质量控制等各个领域。

图2 HEKMax表达技术快速实现活性蛋白高表达欢迎关注微信，了解更多信息！

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11月2日，百时美施贵宝提交的PD-1单抗Opdivo的上市申请（JXSS1700015）获得CDE承办受理。Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。

鉴于Opdivo是临床获益非常显著的创新药，如果参考AZD9291的中国上市申请从CDE受理到CFDA批准历时不到2个月的审批速度，Opdivo很有希望在2018年初获得CFDA批准。有知情人士同时向医药魔方透露，其他几家PD-1/PD-L1开发进度靠前的企业也会紧跟BMS提交上市申请。

Opdivo最早于2014年7月在日本获得批准，是全球第一个获批上市的PD-1/PD-L1类药物。2014年12月22日，Opdivo获得FDA批准上市，虽然比Keytruda晚了大约3个月，但是凭借前期在肺癌适应症上的优势，市场份额上一直领先Keytruda。2016年，BMS的Opdivo全球销售额为37.74亿美元，2017年1-9月销售额为35.87亿美元（+46%）。

数据来源：医药魔方销售数据库

Opdivo通过抑制PD-1/PD-L1信号通路来解除肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制，免疫系统被激活从而达到清楚肿瘤细胞的作用，所以也被称为肿瘤免疫疗法。在上市3年多时间后，Opdivo目前已经有9大肿瘤适应症获批，分别是黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、肝细胞癌。

截至目前，全球共有5个PD-1/PD-L1类药物上市，分别是Opdivo（BMS，）、Keytruda（默沙东，）、Tecentriq（罗氏，）、Imfinzi（阿斯利康，）、Bavencio（默克/辉瑞，）。国内的PD-1药物开发竞争也很激烈，已经有17个品种提交了临床申请，其中恒瑞SHR-1210和信达开发进度最快，已经推进到III期阶段，距离报产已不远。

国内企业注册申报的PD-1/PD-L1药物

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导读：默沙东PD-1单抗Keytruda（帕博利珠单抗）与百时美施贵宝Opdivo（欧狄沃单抗）相继在中国上市。免疫治疗肿瘤已是新兴的疗法，其疗效相比其他传统疗法有过之而无不及。于是乎很多人会问PD-1和PD-L1的区别，大家看到这两个单词都很相似很容易混淆，在此给大家扫盲，看完下面两个视频大家会很清楚之间的区别，并且汇总国内外PD-1/PD-L1的研究现状。

程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。

程序性死亡受体-配体1，是大小为 40kDa 的第一型跨膜蛋白，据信其在某些特殊情形（例如怀孕、组织移植、自体免疫疾病，以及诸如肝炎等某些疾病）下，免疫系统的抑制有关。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促发具抗原特异性的细胞毒杀性T细胞（CD8+ Tcell增生）。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低淋巴结CD8+ T细胞的增生，而且PD-1还可以借由调节Bcl-2基因，控制淋巴结中抗原特异性T细胞的聚积。由中国科学家陈列平(LiepingChen)教授于1999年发现。

肿瘤免疫疗法，PD1单克隆抗体，PDL1单克隆抗体，这些名词经常被提起，经常能听到。

光看上述的两个概念，很多人可能仍然是云里雾里。我们谨以上两个视频来解说，免疫细胞T细胞，就好比是我们人体内四处巡逻的“警卫队”，当我们感染外来病原体或罹患肿瘤时，它能立刻识别并启动杀伤防御系统，控制疾病保护机体。

但是呢，肿瘤细胞也是非常狡猾的。一些肿瘤细胞会携带有一些起到“面具”作用的蛋白质，当它们与正常细胞混在一起，就可以躲避T细胞的捕捉了。而所谓的PD-L1就是这些具有“面具”作用的蛋白之一。

当PD-1和PD-L1结合之后，T细胞遇见肿瘤细胞就会手下留情，非但不会杀死肿瘤细胞，甚至让肿瘤细胞继续在人体内休养生息。

也就是说，如果我们可以想出一些办法阻止PD-1和PD-L1的相遇和结合，那么肿瘤细胞仍然难逃灭亡的厄运！

基于这一机制，科学家们灵机一动，如果以PD-1或PDL1为靶点设计合成出一些抗体制剂（人源性单克隆抗体制剂）分别与PD1或PDL1蛋白结合，就能阻断原来两个蛋白的彼此连接，从而就能打断这一通路，那么T细胞就不会被蒙蔽双眼而出现消极怠工的现象，从而可以让T细胞重新对肿瘤细胞发起总攻。

也就是说，有了这些单克隆抗体，肿瘤细胞的好日子总算是到头啦！

数百项关于抗PD-1和PD-L1单克隆抗体的临床试验正在积极开展中，其中一些已经进入3期临床试验。FDA已经批准了部分针对一系列人类癌症的抗PD-1和PD-L1单克隆抗体，并且使许多患者受益。

（一）国外已上市的PD-1抑制剂


非小细胞肺癌（NSCLC）	Keytruda+卡铂+培美曲塞组的ORR为55%，卡铂+培美曲塞组为29%；Keytruda+卡铂/培美曲塞组的中位PFS为13个月，卡铂/培美曲塞组为8.9个月；与单独化疗相比，Keytruda加化疗的组合显著改善了OS，死亡风险降低36％，HR =

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）
转移性尿路上皮癌（mUC）

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）
纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）


非小细胞肺癌（NSCLC）	（1）非鳞非小细胞肺癌中位OS为12.2个月，多西他赛组9.4个月；一年生存率为51%，多西他赛组39%；ORR为19％（56/292; 4例完全缓解），多西他赛组为12％（36/290; 1例完全缓解）；中位DOR为17个月，多西他赛组为6个月；中位PFS为2.3个月，多西他赛组为4.2个月（2）鳞状非小细胞肺癌 ORR为20％（27/135; 1例完全缓解），多西他赛组为9％（12/137; 0例完全缓解）；一年生存率为42%，多西他赛组为24％；未达到DOR，多西他赛组为8.4个月；中位PFS为3.5个月，多西他赛组为2.8个月；与多西他赛组相比，Opdivo组的死亡风险降低了41％
（1）BRAF WT和BRAF MT转移性黑色素瘤（一线治疗）（2）BRAF V600 WT 转移性黑色素瘤（一线治疗）中位OS未达到，达卡巴嗪组为10.8个月，HR=0.42，P值无统计学差异；中位PFS为5.1个月，达卡巴嗪组为2.2个月，HR=0.43，P值无统计学差异；ORR为34％（CR=4％，PR=30％），达卡巴嗪组为9％（CR=1％，PR=8％）；一年生存率为73%，达卡巴嗪组为42% （3）接受全面切除淋巴结（III期）或转移性（IV期）的黑色素瘤（辅助治疗）
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）	一年生存率为36%，标准治疗组为17%；PFS的HR为0.89；ORR为13.3％，标准治疗组为5.8％
（1）中/低风险的晚期肾细胞癌（一线治疗）（2）先前用过抗血管生成疗法治疗的晚期肾细胞癌
转移性尿路上皮癌（mUC）
ORR为18.2％（28/154），CR=3.2％（5/154），PR=14.9％（23/154）；在PD-L1非表达者和表达者中均观察到总体响应；中位DOR为16.6个月，其中持续时间≥6个月的有91％，持续时间≥12个月有55％；中位响应时间为2.8个月

经典霍奇金淋巴癌（cHL）	在自体造血干细胞移植（HSCT）治疗后复发或有疾病进展的患者，ORR为69%（CR=14%，PR=55%）；在自体造血干细胞移植（HSCT）和brentuximab vedotin治疗后复发或有疾病进展的患者，ORR为66%（CR=6%，PR=60%），中位DOR为13.1个月

（二）国外部分在研PD-1抑制剂

复发或转移性铂类难治性宫颈癌（临床Ⅲ期）；晚期皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤和其他皮肤恶性肿瘤（Ⅱ期）等

三重阴性乳腺癌；胰腺癌；

黑色素瘤；子宫内膜癌等

黑色素瘤、非小细胞肺癌

多发性骨髓瘤、前列腺癌、尿路上皮癌

（三）国外已上市的PD-L1抑制剂


非小细胞肺癌（NSCLC）	中位OS为13.8个月，多西他塞组为9.6个月；一年生存率为55%，多西他塞组为41%；18个月生存率为40%，多西他塞组为27%；中位DOR为16.3个月，多西他塞组为6.2个月；ORR为14%，多西他塞组为13%；中位PFS为2.8个月，多西他塞组为4.0个月，HR=0.95
转移性尿路上皮癌（mUC）

转移性梅克尔细胞癌（mMCC）

转移性尿路上皮癌（mUC）


非小细胞肺癌（NSCLC）	中位PFS为16.8个月，安慰剂组为5.6个月；与安慰剂组相比，进展或死亡风险的减少48％，HR = 0.52；12个月PFS为56％，安慰剂组为35％；18个月PFS为44％，安慰剂组为27％；ORR 为26％（CR=1％、PR=25％），安慰剂组为14％（CR=0％、PR=14％）
转移性尿路上皮癌（mUC）

（四）国外部分在研PD-L1抑制剂

非小细胞肺癌，三阴性乳腺癌，子宫内膜癌等

非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌

国内对PD-1/PD-L1抑制剂的研发起步较晚，但目前也呈现出蓬勃发展的势头，已经有十多家药厂的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验。其中，信达、君实和恒瑞PD-1抗体的上市申请已经获得了国家药监局受理，有望尽快上市。

另外，除了已经率先在中国上市的纳武利尤单抗，其他4个已被FDA批准的PD-1/PD-L1抑制剂也正在中国开展临床试验，相信很快能够得到CFDA的批准，造福中国患者。


胃癌或胃食管交界处癌；经二线及以上化疗失败的复发或转移的鼻咽癌；晚期肝细胞癌等
复发性或转移性鼻咽癌；晚期或复发伴EGFR敏感突变、T790M阴性非小细胞肺癌等
非小细胞肺癌、食管鳞癌、肝细胞癌等
晚期的或转移性鳞状非小细胞肺癌等
晚期和/或复发实体瘤/淋巴瘤


局部晚期或转移性实体瘤

晚期实体瘤；不能手术切除或转移性的胆道癌

复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤等

目前，国内外药企都在火速推进各自的临床项目，正在研究PD-1/PD-L1抑制剂的单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。另外，对于已经上市的几个PD-1药物，研究人员也在积极地进行临床试验以拓展其适应症，以及研究相关的联合疗法。

国内药企虽然研究起步较晚，但是国内多项临床试验以及国际IND申报正在进行，相信很快会有中国研制的第一个PD-1/PD-L1抑制剂上市。我们也希望看到更多的患者由此获益，共同见证PD-1的神奇疗效。

来源；探索干细胞、叮叮医生、咚咚肿瘤科、肺癌康复圈

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