参照血液论坛经验 发布风湿免疫最新研究动向

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2002年ACR类风湿关节炎治疗指南

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类风湿关节炎治疗指南中文版

中华医学会 类风湿关节炎治疗指南 中华风湿病学杂志2003年4期

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系统性红斑狼疮的诊疗指南

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title :风湿性多肌痛和巨细胞动脉炎 综述

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反应停在风湿性疾病中的应用

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干燥综合症的研究治疗进展

基础研究　近一年多来，多项研究发现ＨＬＡ－ＤＲＢ１*０２、ＤＲＢ１*０３，ＤＱＡ１*０１０２、*０５０４，ＤＱＢ１*０６０２、*０２０２基因型在干燥综合征(ＳＳ)的频率增加。其中ＨＬＡ－ＤＲＢ１*０３与ＳＳＢ抗体及肾小管酸中毒的发生有关。Ａｎａｙａ等还通过微卫星技术证明Ｄ６Ｓ４３９位点及Ｄ６Ｓ１６４５－Ｄ６Ｓ２９１连续不平衡与ＳＳ的易感性有关。ＩＬ－１β基因（尤其启动子区段）可能介导ＳＳＡ抗体的产生，并由此参与ＳＳ的发病过程。

最近，Ｈａｎｓｅｎ等对ＳＳ患者Ｂ细胞亚群的研究发现，ＣＤ５－／ＣＤ２７－ Ｂ细胞比例增加及ＣＤ５＋／ＣＤ２７＋记忆性Ｂ细胞的减低在ＳＳ具有特征性。这种变化是否由于ＣＤ５＋／ＣＤ２７＋双阳性细胞缺陷或迁移至病变部位，致使外周血中比例减少尚不清楚。国内王芳等的研究发现，ＳＳ患者唇腺中ＲＡＮＴＥＳ及ＭＩＰ－１α表达增强，说明二者可能在介导淋巴细胞向唇腺组织移行中发挥了作用，并由此参与ＳＳ的致病过程。

日本Ｈａｙａｓｈｉ等及国内何菁等的研究发现，抗α－胞衬蛋白（α－Ｆｏｄｒｉｎ）抗体（α－ＦＡ）是ＳＳ患者血清中的一种新的自身抗体，而且，可能与ＳＳ的发病有关。国内研究表明，α－ＦＡ在ＳＳ的敏感性为７６．９％，特异性为８７．６％。该抗体在ＳＳ诊断中的意义可能类似和优于ＳＳＡ及ＳＳＢ抗体。

2.治疗 Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｌｏｐｅｚ等在２００２年ＡＣＲ年会上报道了一项ＭＴＸ治疗ＳＳ的随机双盲对照研究的结果，他们发现ＭＴＸ（７．５ ｍｇ／周）可使５３％ＳＳ患者的ＢＡＳＦＩ指数、医师的总体评价及ＢＡＳＤＡＩ指数等显著改善，而患者的耐受性良好。研究者认为，ＭＴＸ对ＳＳ患者是一种较好的选择。这一结果与近年来的两项开放性研究的结论类似。

有研究表明，匹罗卡品是一种治疗口干的有效药物，该制剂可以与Ｍ３受体结合，刺激唾液及泪腺分泌。最近，Ｐｅｔｒｏｎｅ等的一项随机双盲对照研究证明，ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ（Ｅｖｏｘａｃ）对缓解口干、眼干有明显效果（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００２，４６?７４８）。ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ与匹罗卡品为同一类药物，但前者对Ｍ３和Ｍ１型受体均有作用，其中对Ｍ１受体的作用较匹罗卡品强１０倍。因此，其治疗作用可能更强。此外，ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ的半衰期（４小时）明显长于匹罗卡品（１．５小时）。因此，疗效较为持久。美国ＦＤＡ已批准该药上市。此外，有研究发现，Ｂｒｏｍｈｅｘｉｎｅ可刺激泪液的产生，可能对眼干有缓解作用，但尚待更多研究的证实。

对眼干有效的另一种新的药物为环孢素Ａ滴眼液。该药可刺激角膜表面及泪腺细胞的泌乳素受体，同时有一定的抗炎作用。环孢素Ａ可在泪膜中有较高的浓度，但却很少吸收。因此，适用于局部治疗。临床研究表明，该制剂对缓解眼干有效。国内已有产品上市。

新型免疫抑制剂（如来氟米特）可能对ＳＳ有效，但尚需要进一步临床验证。羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤及环孢素Ａ对ＳＳ均有一定疗效。激素适用于合并血管炎、神经病变、肾及肺等内脏受累的ＳＳ患者。

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类风湿关节炎(RA)是一种常见的慢性炎性关节疾病。据初步调查我国的患病率为0.3%。可见于任何年龄,多见于中年女性，以20～40岁居多。临床表现为多关节炎，主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎，主要累及手足小关节，表现为红、肿、热、痛及功能障碍，病情迁延反复。主要的病理变化为关节滑膜的慢性炎症，增生，血管翳形成，软骨和软骨下骨破坏，最终造成关节畸形和强直，功能丧失.此外，尚可有类风湿结节、血管炎、心、肺、肝脏及眼部受累等的关节外表现。80%类风湿关节炎病人类风湿因子（RF）阳性；抗核周因子（APF）的阳性率约为48.6%-86%；抗角蛋白抗体IgG型（AKA）阳性率30%～60%。活动期可有血沉（ESR）增快、C-反应蛋白（CRP）增高。手X线检查可发现关节骨质破坏和骨质疏松。类风湿关节炎的诊断主要依靠特征性临床表现和辅助检查。早诊断，早治疗对减轻患者痛苦，防止关节畸形有积极的临床意义。风湿性关节炎一个全身性疾病。要根据患者的具体情况，考虑到各种有关因素，制定一个综合治疗计划。

类风湿关节炎累及的关节均为有滑膜的关节，表现为红、肿、热、痛及功能障碍。各关节受累频率从高到低依次为：掌指、腕、近端指间关节、跖趾、肩、膝、踝、肘、颈及下颌关节。

绝大部分类风湿关节炎患者以手部关节病变为首发症状。典型表现为掌指关节、近端指间关节对称性肿胀，伴后者梭形变。掌指关节，特别是第二、三掌指关节长期肿胀十分常见。远端指间关节很少受累。指关节病变易造成各种畸形，如鹅颈指、掌指关节向掌侧半脱位和尺偏移。手的屈肌腱鞘炎亦十分常见，约可累及半数类风湿关节炎病人，炎症和周围粘连均可限制近端指间关节的活动，使握力大为减退。少数患者可有雷氏现象，一些患者有掌红斑，指及甲皱可见血管炎。

几乎所有的类风湿关节炎患者都有腕关节受累，急性滑膜炎在腕背侧表现为囊性软组织肿胀、压痛、活动受限。掌侧滑膜肥厚和腱鞘炎可压迫腕横韧带下的正中神经，引起腕管综合征，表现为拇指，第二、三指及第四指桡侧感觉异常和迟钝，并有手部刺痛和灼痛。在病变晚期，由于桡腕、腕间和/或腕掌关节的强直，整个腕关节僵硬强直，活动受限。

20～60%的类风湿关节炎病人可有肘关节受累。伸展受限是早期表现，但肘的功能基本正常。随疾病进展，屈曲功能也受损，这时病人的自理能力将受很大影响。有时在鹰嘴和桡骨头之间的陷窝处可看到和触摸到肘关节积液，同时可有关节周围囊肿，囊肿破裂可引起前臂炎性反应。如滑膜炎持续存在，肱尺关节将首先出现侵蚀性改变，继而桡骨头移向肱骨小头，表现为桡肱关节和尺肱关节有压痛和活动障碍，肘屈曲挛缩十分常见。

由于手、腕、肘的适应机制，在很长时期内病人的自理能力不受影响。所以肩关节受累的症状只有到疾病晚期才显现出来。肩关节是由盂肱关节、肩锁关节及喙锁关节构成，各关节均可发生炎症。盂肱关节炎症可引起喙突外侧肿胀，当邻近的肩峰下滑囊也发生炎症时，全肩肿大。由于疼痛追使关节活动减少，导致肌群虚弱无力及萎缩。

膝关节是较易受累的大关节，少部分病人以膝关节炎为首发症状。由于膝关节是负重关节，所以受累早期即有明显疼痛和肿胀，出现股四头肌萎缩，关节伸屈困难，而迅速影响功能，后期关节固定屈曲挛缩。通常膝关节皮肤温度较低，如发现膝关节皮肤温度与大小腿处皮温相等，说明膝关节有炎症存在。膝关节滑膜渗出液多于5ml就可出现。如膝关节积液，屈膝时腔内压力增高，迫使滑液后移，形成掴窝囊肿。引起膝后部疼痛和发胀，并可触及有弹性的软组织肿块。当压力继续增大，掴窝囊肿破裂，滑液沿腓肠肌下流,可产生膝后部及小腿肚的突然疼痛，伴局部红肿、热、痛。B超声及关节造影可证实掴窝囊肿及破裂的诊断。

　踝关节受累在疾病早期或轻型类风湿关节炎患者中少见，多见于严重进展型类风湿关节炎。表现为踝前后囊性肿胀。踝关节的稳定依靠韧带的完整，当连接胫骨、腓骨和距骨的韧带被侵蚀而变得松弛时，可出现足内翻和足外翻。偶有跟腱类风湿结节，并可引起跟腱断裂。约1/3类风湿关节炎患者发生足关节病变，其中跖趾关节的滑膜炎最为常见，早期表现为肿胀压痛，随病情进展可出现跖骨头半脱位，拇指外翻以及足趾外侧偏移和爪样足变形。

　类风湿关节炎对脊柱的影响，几乎均局限于颈椎，且发病率很高，有人报道早期大约25%，随着病情的发展最终可有60%～70%患者出现颈椎受累的症状。主要的常见症状为颈项痛，头向肩部旋转活动时疼痛加重，肩或臂部感觉异常。X线检查可见颈椎间盘关节骨和软骨被破坏，关节间隙狭窄。寰枢关节为最易受累的颈椎关节，可发生向前、向后及竖直方向的半脱位。发生半脱位时，患者常感从颈部向枕部的放射性疼痛，手部感觉减退，转头时症状加重。查体可见枕颈椎前凸消失，颈部被动活动受限。脊髓受压是半脱位的严重并发症，其受压程度与脊髓腔的容积有关。脊髓受压的表现为：(1)严重颈部疼痛，常向枕部放射；(2)括约肌失控，如尿失禁或尿潴留；臂和腿活动能力减退；(3)手或脚刺痛和/或麻木；(4)腿不自主跳动；(5)吞咽困难、眩晕、抽搐、构音障碍、眼球震颤或半身不遂等。偶有突发死亡。

类风湿关节炎虽以关节受累为特征，但关节外表现也是类风湿关节炎全身表现的一部分。

大约20%～25%的类风湿因子阳性的类风湿关节炎患者有类风湿结节，类风湿因子阴性的患者很少有类风湿结节。结节呈圆形或椭圆形,质地较硬，直径自数毫米至数厘米不等，一个或数个位于皮下，常附着于骨膜上。多见于关节隆突部及经常受压处，如前臂尺侧及鹰嘴突处，亦可见于枕部及前额。腱鞘结节也较常见，可发生在踝周围腱鞘，足跟腱鞘及掌屈肌腱鞘，严重时可妨碍腱鞘内肌腱的活动。偶见于胸膜、脑膜、鼻梁、耳部、巩膜、肺和心脏等处。有类风湿结节的患者大多类风湿因子阳性，且关节外症状也更为严重。经治疗类风湿关节炎病情缓解，结节可软化、缩小乃至消失。类风湿结节的病理特点是中心部为纤维蛋白坏死区，外周环有呈栅栏状排列的上皮样细胞及成纤维细胞，在栅栏的外面有淋巴细胞、浆细胞及纤维组织。

血管炎与类风湿关节炎的许多临床症状密切相关。临床上可表现为：①甲皱小梗塞，指(趾)尖端红斑、溃疡坏死，；②皮肤溃疡；③周围神经病变；④内脏动脉炎，包括心、肺、肠道、肾、胰、脾、淋巴结及睾丸等；⑤肢端骨溶解症。伴血管炎的患者关节破坏常较严重，有风湿结节、高滴度类风湿因子、血沉快、贫血、血小板增多、补体低。这种病人HLA－DR4，特别是HLA－DRB1*0401纯合子检出频率较高。类风湿关节炎血管炎的典型病理改变是坏死性血管炎，主要累及病变组织的小动脉，亦可侵犯微静脉。管壁各层都有单核细胞浸润，内膜增殖可导致血栓形成。

贫血是类风湿关节炎关节外表现较为常见的症状，大多数为正细胞正色素性贫血，贫血与类风湿关节炎的活动性，特别与关节炎的严重程度有关。一般为中等度贫血，血红素不低于10g/dl。血清铁及铁结合率降低，血清铁蛋白水平正常(此点与缺铁性贫血鉴别)。骨髓细胞外铁及细胞内铁为正常或增多。类风湿关节炎贫血的发病机制尚不完全清楚，可能与以下因素有关，①从单核巨噬细胞系统动员铁有障碍；②红细胞寿命缩短为80～90天（正常为110～120天）;③促红素生成减少，骨髓对促红素反应轻度减低。虽然许多药物可引起贫血，但成功治疗类风湿关节炎可使贫血得到改善。促红素可增加红血球的生成而不影响类风湿关节炎的活动性。贫血可伴缺铁，但贫血是由炎症抑制血红蛋白合成所致，补铁常疗效不佳。另外在部分类风湿关节炎病人可出现血小板增多，嗜酸细胞增多。

活动期类风湿关节炎患者可有淋巴结肿大，常见于腋窝、腹股沟和滑车上。淋巴结肿可活动，常无压痛。若疾病得到控制，淋巴结可缩小。

（4）肺及胸膜表现 类风湿关节炎的肺部病变较常见的有肺间质纤维化、胸膜炎、结节性肺病。

　　　肺间质纤维化临床表现主要是活动后出现气短、咳嗽。疾病进一步加重时，可出现紫绀、水肿、肺动脉高压的征象。听诊可闻双肺底细小湿罗音，X线检查显示双肺弥漫性网状或网状结节样阴影，以两肺底最为明显。高分辨CT有助于发现早期肺间质纤维化。肺功能检查显示弥散功能减退及限制性通气障碍。肺间质纤维化多见于男性患者，特别是那些病程长、类风湿因子阳性、有类风湿结节的患者。其发病与炎性介质的产生，遗传背景，如携带HLA-DRB1基因及其他因素，如吸烟、a1-抗胰蛋白酶表型有关。

　　　临床上只有少数类风湿关节炎病人出现胸膜炎症状，但尸检时发现半数左右有胸膜异常(粘连和增厚)。胸膜活检显示非特异慢性炎症、肉芽肿病变和纤维化，有时可见典型的类风湿结节。类风湿关节炎病人约2%～5%发生胸膜腔积液，积液为渗出液，特点是:糖0.56～2.8mmol/L，蛋白3～4×10-2g/L，细胞数1～3.5×109/L(主要为单核细胞)，补体水平低，类风湿因子可能阳性，乳酸脱氢酶升高。不论是急性还是慢性胸膜炎，也不论是早期还是晚期发生，胸膜渗出液中糖含量均降低，这可能是葡萄糖向胸腔转运障碍所致。

类风湿关节炎患者，特别是类风湿因子阳性，有皮下结节者，胸部X线片上偶可见到单个或多个圆形致密阴影，边缘清晰，多位于肺的边缘，直径可小于1cm，或大于6～8cm。患者通常没有明显症状，但当结节继发感染或空洞破溃会引起相应的症状。组织学上肺内结节与皮下类风湿结节相同。从事煤矿、石棉、翻砂、陶瓷等职业的患者可有尘肺合并类风湿结节性肺病，称为Caplan综合征。有人认为这是类风湿关节炎患者对吸入的粉尘发生高度的组织反应所致。

通过血管炎、结节形成、淀粉样变、浆膜炎、瓣膜炎和纤维化等作用机制，急慢性类风湿关节炎炎症均可引起心脏损害。心脏病变可分为心包炎、心肌炎、心内膜炎，偶见传导障碍。

类风湿关节炎心包炎常与胸膜炎同时发生，尸检发现30%～60%心包受累，超声心动图检查约30%病人有心包渗出，但临床多无症状。心包积液与胸腔积液成分相似，包括蛋白增多、补体降低、糖降低、类风湿因子和免疫复合物阳性。心包积液多发生于类风湿关节炎早期或病情活动期，病情控制后心包积液多消失。偶见狭窄性心包炎及心包填塞。

　　　尸检显示15%的类风湿关节炎病人有非特异性局灶性心肌炎及心肌纤维化，5%的病人有心肌类风湿结节。但多无临床症状。也很少影响心心脏的大小和功能。

　　　心内膜炎及其他：临床诊断瓣膜病变不到5%，但超声波检查显示二尖瓣前叶EF斜度变小者达21.7%，提示二尖瓣病变的存在。肉芽肿侵犯主动脉根部可引起主动脉狭窄，侵犯主动脉环导致主动脉瓣关闭不全，侵犯传导系统可引起传导阻滞。

有活动性血管炎的患者可有冠状动脉炎，严重者可导致心肌梗死。

类风湿关节炎患者临床上出现肾脏改变并不常见，而且相对轻微，进展缓慢，常表现为单纯镜下血尿或蛋白尿或两者兼有，偶见肾病综合征。肾功能损害一般较轻，有些病人在追随10年后，可见肾功能下降。

类风湿关节炎患者肾活检显示多种类型肾脏病理改变，有弥漫性系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、IgA肾病、微小病变及肾小管间质病变。有的在肾小球系膜或肾小球基底膜见到免疫复合物沉积，还有的可见到淀粉样物质沉积。

类风湿关节炎伴有肾脏改变的确切发病机制并不清楚。因为类风湿关节炎病程长，用药时间也长，一些治疗类风湿关节炎的药物，如金制剂、青霉胺、非甾体抗炎药都可引起继发性肾脏改变，包括肾小球和肾小管及间质改变。所以很难区分是原发性还是继发性的肾脏改变。如有免疫复合物沉积还应考虑类风湿关节炎原发性肾脏改变。

活动期类风湿关节炎可伴肝酶增高（特别是谷草转氨酶和碱性磷酸酶）。肝功异常可和贫血、血小板增多及血沉增快相平行。肝组织学显示只有轻微非特异性改变，门脉周围有一些单核细胞浸润。类风湿关节炎得到控制后，肝功能转为正常。

干燥性角结膜炎是最常见的眼部受累表现，见于10%～35%的类风湿关节炎患者。症状可以是眼干、眼烧灼感、异物感或有分泌物。其严重程度不一定与类风湿关节炎相平行。

浅层巩膜炎常与类风湿关节炎活动性相关。病变可以是结节性的或弥漫性的，常急性起病，引起眼红、眼痛，但很少影响视力。巩膜炎比浅层巩膜炎更为少见，但更明显地与血管炎、关节炎活动相关。如不治疗，可导致巩膜软化。由于巩膜无血管分布，故对治疗反应不佳，控制类风湿关节炎不一定会改善巩膜炎和浅层巩膜炎的状况。其他少见的眼部受累尚有色素膜炎、浅层巩膜结节病、角膜溶解和边缘性溃疡性角膜炎。

一个不常见的眼部并发症为Brown综合征，表现为患者向内上注视时出现复视，被认为是上斜肌肌腱炎症和增厚所致。

　一、血清及细胞学检查

类风湿关节炎患者血清中可出现多种自身抗体。除传统的类风湿因子外，近年来又发现了对类风湿关节炎诊断乃至研究均有意义的多种自身抗体，它们包括抗核周因子、抗角蛋白抗体及抗RA33／36抗体等。

　类风湿因子（RF是类风湿关节炎血清中出现的针对IgG-Fc片段上抗原表位的一类自身抗体，它可分为IgM、IgA、IgG及lgE四型。但各自对Fc片段的结合能力不同。其中的IgM及IgA类风湿因子易于检测，而1gG类风湿因子难于测出，约50%的IgG类风湿因子漏检，是"隐匿性类风湿因子"的原因之－。IgA类风湿因子及IgM类风湿因子对类风湿关节炎诊断有较好的参考价值。80%类风湿关节炎病人类风湿因子阳性。目前常用的是乳胶凝集法，检测出的是IgM型类风湿因子。除类风湿关节炎外，类风湿因子阳性还见于慢性感染（肝炎、结核）和其他结缔组织病病人。尽管如此，结合临床表现，高滴度的IgM型类风湿因子对类风湿关节炎的诊断具有相对的特异性。类风湿因子与类风湿关节炎的关节破坏程度和关节外表现有关。

　抗核周因子（APF）是一种对类风湿关节炎有相对特异性自身抗体。其靶抗原见于人类颊粘膜鳞状上皮细胞的胞核周围，呈颗粒状分布。核周因子可通过间接免疫荧光法在健康人颊粘膜涂片中测出。类风湿关节炎患者中抗核周因子的阳性率约为48.6%－86%，血清滴度亦远高于其它结缔组织病。该抗体诊断类风湿关节炎的特异性为72%-90%。文献中该抗体阳性率的差异可能与底物制做技术、保存条件及阳性标准的设定有关。抗核周因子的阳性率可高于类风湿因子。大约1／3的类风湿因子阴性的类风湿关节炎患者可检出抗核周因子。因此，抗核周因子测定在一定的程度上可弥补类风湿因子不足。研究证明，抗核周因子可出现于类风湿关节炎的早期阶段，而HLA－DR4/DR1阳性的类风湿关节炎患者有较高的抗核周因子阳性率。

　类风湿关节炎患者血清中含有一种抗大鼠食道上皮角质层的自身抗体，称为抗角蛋白抗体（AKA）。在类风湿关节炎患者，抗角蛋白抗体的阳性率为60%－73%。其特异性达87%－95%。抗角蛋白抗体可见于早期类风湿关节炎患者，发病一年内，38%的患者该抗体为阳性。多数研究认为，同时检查抗角蛋白抗体与抗核周因子可提高对类风湿关节炎的诊断水平。

　抗SA抗体是另一种对类风湿关节炎较特异的自身抗体。SA（由病人姓名而来）抗原来自于人脾或胎盘细胞提取物，其分子量为50kd，略小于SSA／RO抗原。抗SA抗体见于42.7%的类风湿关节炎患者。在有关节破坏的类风湿关节炎患者中，该抗体的阳性率达68.4%。SA抗体对类风湿关节炎诊断的特异性为78%－97%。在发病一年内的早期类风湿关节患者，SA抗体的阳性率达29%。

5、类风湿关节炎相关核抗原抗体

　类风湿关节炎相关核抗原（RANA）抗体是在类风湿关节炎患者血清中发现的一种EB病毒相关抗体。类风湿关节炎相关核抗原抗体在类风湿关节炎的检率为62%-95%。研究结果提示，若以正常人对照90%单侧上界为正常范围，对照此值，40%的类风湿关节炎患者的RANA抗体滴度达l：l28，正常人的阳性率仅4.9%。而且，类风湿因子阳性和类风湿因子阴性类风湿关节炎患者的RANA抗体的阳性率接近，分别为42%和39%，即39%的类风湿因子阴性的类风湿关节炎患者为RANA抗体阳性。研究还表明，RANA抗体阳性多伴有关节外表现，而且关节损害往往较重。因此，RANA抗体的测定有助于类风湿关节炎的诊断及预后的判断。

　已有不少研究提示，II型胶原抗体可能在诱发类风湿关节炎的发生及病变演变中发挥了作用。因此，II型胶原抗体不仅有助于类风湿关节炎的诊断，而且，对研究类风湿关节炎的发病机理及治疗很有意义。临床上，30%－42%的类风湿关节炎患者血清及滑液均可测出II型胶原抗体。

　类风湿关节炎患者血清中还可检出RA33/66抗体，中性粒细胞浆抗体（ANCA）、脂皮质激素抗体及丙酮酸脱氢酶抗体等多种自身抗体。除RA33/66抗体阳性率占26%－30%外，其它几种抗体的阳性率多较低。从而使这些抗体对类风湿关节炎诊断意义受到限制。随着研究工作的深入，对类风湿关节炎血清中出现的这些自身抗体的可能有助于理解类风湿关节炎的发病机制。

　　在类风湿关节炎发病机制的研究中，HLA－DR4／DR1，即HLA－DROP0401，*0404等基因表达类风湿关节炎发生及迁延的关系已得到证实。对共同表位QKH1RAA结构和功能的研究，加深了人们对类风湿关节炎的病因和病理，乃至临床过程的认识。尽管类风湿关节炎QK／RRAA基因携带者的阳性率仅见于半数至2／3的患者，测定DRβ1*0401和／或DRβ1*0404等相关基因的表达，对类风湿关节炎的诊断及预后判断均有意义。

（三）补体和免疫复合物

　　类风湿关节炎患者的补体水平随病情变化而波动。无关节外病变及非活动性类风湿关节炎患者的总补体，C3及C4水平多正常，甚至略高。但是，在合并关节外表现，尤其类风湿关节炎血管炎，可出现总补体、C3及C4水平下降。类风湿关节炎滑液内的补体、C2、C4和总补体水平多降低。与此相反，滑液内C3d及补体激活的终末产物C5b、C6、C7、C8和C9水平均升高。临床上还发现，尽管滑膜衬里细胞可合成Clq和Clr／cls，但滑液内这些补体成分并不升高。临床上，免疫复合物的水平尚难做为一种诊断或估价效果的指标。

（四）急性时相反应物指标

　　类风湿关节炎活动期可有多种急性时相蛋白升高，其中α1--巨球蛋白和C3升高幅度最小，仅1.5-2倍于正常水平，主要影响血沉的纤维蛋白原可增加2-4倍，而C-反应蛋白和淀粉样蛋白A、淀粉样蛋白P及α2－巨球蛋白可增加几百倍甚至上千倍。而且，C-反应蛋白和淀粉样蛋白A的变化十分迅速，可在几小时内达高峰，在病情控制后，又可在1-3天之内恢复至正常。一般说来，变化快的时相反应物指标能更及时和更准确地反映病情的变化。目前，临床上应用较广的是C-反应蛋白及血沉。

　　C－反应蛋白是一种很好的反映类风湿关节炎病情的指标。C-反应蛋白与病情活动指数、晨僵时间、握力、关节疼痛及肿胀指数，血沉和血红蛋白水平密切相关。病情缓解时C－反应蛋白下降、反之则上升。

　　血沉已在临床上应用60年，迄今仍是一种操作简便和重复性好的一种急性时相反应指标。影响血沉的因素很多，在类风湿关节炎患者，带电荷的分子如纤维蛋白原、α和γ。巨球蛋白是血沉增快的主要因素。此外，贫血。红细胞体积减小、雌激素及妊娠等均可使血沉增快，而冷球蛋白血症可减缓血沉。一般说来，血沉与类风湿关节炎的活动性有关。病情加重则血沉增快，而病情缓解时血沉可恢复至正常。

3．其它急性时相反应物指标

　　除C-反应蛋白和血沉变化外，类风湿关节炎患者尚有β2微球蛋白、转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶及抗糜蛋白酶升高，另外已有研究证明，α1酸性糖蛋白和淀粉样蛋白A在类风湿关节炎患者均明显升高。而且与C-反应蛋白的水平密切相关。随着研究的深入，这些急性时相蛋白在临床的应用可能更为普遍。

　　多数类风湿关节炎患者伴有轻度贫血，以正细胞低色素性较常见，多与病情活动程度有关。其原因是多种因素共同作用的结果。研究表明类风湿关节炎贫血患者中，52%属缺铁性，30%与维生素B12有关，而叶酸缺乏者占21%。此外，贫血的原因还包括非甾类抗炎药引起的胃肠粘膜损伤性出血。免疫性红细胞生成抑制或破坏增多。

　　类风湿关节炎患者的外周血白细胞变化不尽一致。病情活动期可有白细胞及嗜酸性细胞轻度增加，尤多见于类风湿因子阳性伴有关节外病变者。另外，有少数患者可能因服用糖皮质激素使骨髓释放白细胞憎多，而白细胞血管外迁移减少，从而升高外周血白细胞数。在少数情况下，类风湿关节炎患者可有外周血白细胞减低，如前述的Felty综合征。

　　 一般情况下，类风湿关节炎患者的血小板水平正常。可是，当病情活动时将近70%的患者血小板持续升高超过300xl09／L，只有在病情缓解后，血小板才能降至正常。因此，血小板计数水平不仅能反映病情活动，还可作为判断疗效的指标。除Felty综合征、免疫抑制剂及慢作用药物等影响外，类风湿关节炎患者很少有血小板减低。

　　多年来的研究证明，类风湿关节炎患者还可出现多种其它检验指标的异常。尽管这些指标在类风湿关节炎患者不是特异的，但是，对类风湿关节炎的病情判断、预后估计以及选择治疗均有帮助。这些包括抗核抗体、β1-糖蛋白、冷球蛋白、细胞因子、胆固醇、甘油三酯及肌酶等。个别类风湿关节炎患者可出现尿蛋白阳性，其原因多与抗风湿药有关，极少数情况下可因肾淀粉样变引起。

　　类风湿关节炎以滑膜的炎性及破坏性改变为主，伴有关节周围软组织及全身不同器官的受累。早年的滑膜病理检查多基于关节置换术后的滑膜组织，大多数反映了类风湿关节炎晚期滑膜的病变特点。随着关节镜检查的开展及针刺活检的应用，对早期类风湿关节炎滑膜病变的特征有了较多的了解，为类风湿关节炎的诊断及病变程度的判断有一定的参考价值。

　　滑液分析对关节炎的诊断和鉴别诊断具有重要意义。正常情况下，关节腔内仅有少量滑液以润滑关节，如膝关节内滑液量＜3ml。类风湿关节炎患者关节内滑液量明显增多，滑液内细胞及无形成分均有改变。类风湿关节炎患者与其它关节炎患者的滑液在细胞成分、抗体和球蛋白等均有不同。患者的滑液一般呈炎性特点，关节腔穿刺可抽出不透明的草黄色渗出液，含大量白细胞，细菌培养阴性，类风湿因子阳性，可测到多种细胞因子及可溶性受体。白细胞总数可达10，000－100，000个／mm3，甚至更多。但是，白细胞总数超过50000个／mm3，细胞分类中则以中性粒细胞为主，可达70％以上。其它白细胞的比例很难反映出来。中性粒细胞和单核细胞比例可由正常的1:l上升至10:l。因此，白细胞计数和分类对类风湿关节炎的诊断帮助不大。在个别早期类风湿关节炎患者，滑液内单个核细胞可占多数。

类风湿关节炎患者由于关节滑膜炎症引起软骨、甚至软骨下骨破坏，故可出现相应的X线征象。一般说来，类风湿关节炎的X线片改变可有软组织变化、关节间隙异常、软骨侵蚀、软骨下骨质破坏、骨质疏松、关节融合或畸形。早期患者的关节X线检查只见软组织肿胀和关节腔间隙增宽(有积液)。关节部位骨质疏松可以在起病几周内即很明显。逐渐骨性强直。

为明确本病的诊断、病期和发展情况，在病初应摄包括双腕关节和手及（或）双足X线片，以及其他受累关节的X线片。RA的X线片早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合。根据关节破坏程度将X线改变分为Ⅳ期（表1）

1* X线检查无破坏性改变

1* 骨质疏松，可有轻度的软骨破坏，有或没有轻度的软骨下骨质破坏

2* 可见关节活动受限，但无关节畸形

4 有关节外软组织病损，如结节和腱鞘炎

1* 骨质疏松加上软骨或骨质破坏

2* 关节畸形，如半脱位，尺侧偏斜，无纤维性或骨性强直

4 有关节外软组织病损，如结节或腱鞘炎

1* 纤维性或骨性强直

2 III期标准内各条

标准前冠有*号者为病期分类的必备条件

CT检查的优点是对关节间隙的分辩能力优于MRI。CT对软组织的分辩能力虽不如MRI，但远高于常规X线片。因此，对需要分辩关节间隙、椎间盘、椎管及椎间孔的类风湿关节炎患者可选用CT检查。此外，CT对骶髂关节和股骨头塌陷的检查也有X光片及MRI不能替代的价值。

MRI在类风湿关节炎的应用价值在于其对软组织的分辩能力高。利用Tl加权检查，MRI可很好地分辩关节软骨。滑液及软骨下骨组织，从而为判断血管翳对关节的破坏程度提供客观依据。此外，MRI对关节周围的软组织、肌腱、韧带损伤、半月板撕裂、缺血性骨坏死及新生物等均是理想的检查方法。有人曾对MRI与普通X线片在类风湿关节炎关节破坏中的价值进行比较，发现前者的敏感性远高于后者。

临床上，关节镜及针刺活检的应用已日趋广泛。前者对关节疾病的诊断及治疗均有价值，后者则是一操作简单及创伤小的检查方法。

类风湿关节炎的诊断主要依靠其特征性临床表现，结合自身抗体阳性及X线改变，典型病例诊断一般不难，但在疾病早期以单关节发病，X线改变尚不明显时，诊断有一定困难，需随访观察方能确诊。1987年美国风湿病协会（ARA）发表了修订的类风湿关节炎分类标准（表2），此标准在国际上得到广泛应用，诊断标准7项中符合4项或4项以上者可诊为类风湿关节炎。此标准在国内初步检验敏感性为91%，特异性为88%。　　　　　　　　　　　　　　　

表2 1987年美国风湿病学学会（ARA）类风湿关节炎分类标准

2.  3个或3个区域以上关节部位的关节炎  医生观察到下列14个区域（左侧或右侧的近端指间关节、掌指关节、腕、肘、膝、踝及跖趾关节）中累及3个，且同时软组织肿胀或积液(不是单纯骨隆起) (病程≥6周)

3.  手关节炎  腕、掌指或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀 (病程≥6周)

4.  对称性关节炎  两侧关节同时受累(双侧近端指间关节、掌指关节及跖趾关节受累时，不一定绝对对称) (病程≥6周)

5.  类风湿结节  医生观察到在骨突部位，伸肌表面或关节周围有皮下结节

6.  类风湿因子阳性  任何检测方法证明血清类风湿因子含量异常，而该方法在正常人群中的阳性率小于5%

7.  放射学改变  在手和腕的后前位相上有典型的类风湿关节炎放射学改变：必须包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙

以上7条满足4条或4条以上并排除其他关节炎即可诊断类风湿关节炎

目前评价类风湿关节炎活动的标准有几个，现介绍一个临床应用简便的标准供参考，凡符合下列 4 项者可诊断为活动性类风湿关节炎。①休息时有中等程度的疼痛；②晨僵 >1小时；③有三个以上关节肿胀；④关节触痛 >8个关节；⑤血沉 >28mm/小时。

　由于医疗条件的改善，典型的风湿性关节炎已不常见，易与早期类风湿关节炎混淆,以下几点可资鉴别①起病一般急聚，有咽痛、发热和白细胞增高，2－3周前有链球菌感染病史；②以四肢大关节受累多见，为游走性关节肿痛，关节症状消失后无永久性损害；③常同时伴发心脏炎；④抗“O”高，而类风湿因子阴性。

　 本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以周围关节受累为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别。其特点是①青年男性较为多见；②主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以下肢关节为主，常有跟腱炎；③90－95%HLA－B27 阳性；④类风湿因子阴性；⑤骶髂关节及脊柱的X线改变对诊断极有帮助。

　该病为退行性骨关节病，发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节，受累关节疼痛，活动时加重甚至出现肿胀、积液。骨关节炎无游走性。血沉、类风湿因子均为正常，X线可见到关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。

　手关节受累较常见，需与类风湿关节炎鉴别。银屑病关节炎以手指远端指间关节受累为主，易出现关节畸形，类风湿因子阴性，最重要的是患者伴有银屑病的皮肤表现。

　痛风性关节炎有时与类风湿关节炎相似，如关节炎反复发作，有皮下结节(痛风石)。但痛风性关节炎多见于男性，好发部位为第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯踝、膝、肘、腕及手关节。发病急聚，在数小时内出现红、肿、热、痛。伴有高尿酸血症。

　（6）其他结缔组织病 　如干燥综合征、系统性红斑狼疮、皮肌炎都可以伴有关节症状，并有类风湿因子阳性，但它们都有相应的特征性临床表现，可资鉴别。

类风湿关节炎的发病类型、自然病程与预后个体差异很大，临床表现轻重范围较广。

　（1）隐袭型 约55%～70%病人为此型，常于数周或数月内逐渐起病。最初可能只是全身不适或疲乏，偶有全身肌肉酸痛，局部关节胀感或不适。逐渐出现关节疼痛、肿胀和晨僵，多呈对称性。晨僵可能为首发症状，值得注意。

（2）急性发作型 约8%～15%病人为此型，病情进展快速，有些病人能明确指出症状出现的具体日期或在某几天之内。此型关节炎较隐袭型对称性差。

（3）中间型 　15%～20%病人为此型，起病快慢介于上述两型之间，在数日至数周内出现关节症状。

（1）间歇型 约70%病人的多关节炎呈反复发作并逐渐加重，致关节功能减退和丧失。

（2）长期缓解型 有10%～15%病人的关节只发作一次而得到长期缓解。

（3）进展型 有10%～15%病人病情进展迅速，在两年内出现关节破坏和畸形。

正确判断预后很重要，可以引导选用最佳治疗方案，使疾病得到最好的控制，而副作用控制在最低范围。根据临床观察发现①急性发作或起病时症状明显者病程短，病情容易被控制，预后较隐袭起病者为好；②起病时四肢近端大关节(肩、肘、腕及膝)和第一、二掌指关节受累者预后差;③伴有皮下结节、血管炎、血小板增多及心肺改变等关节外表现者预后差；④伴有高滴度类风湿因子、HLA－DR4+、CRP明显升高者预后差。

　医生必须认识到类风湿关节炎是一个全身性疾病，其发病、病程和预后都不规律，尤其应认识到本病存在着较大的个体差异。因此不可能用一个简单的治疗方案处理各种各样的患者。医生要根据患者的具体情况，考虑到各种有关因素，制定一个综合治疗计划，并对病人和家属进行教育，动员他们一起协助治疗。这个计划应包括适宜的环境，良好的营养，适当的休息和锻炼，家庭咨询，理疗和职业疗法，合理用药，辅以必要的矫形治疗。

　治疗的主要目的是：(1)缓解疼痛；(2)减轻炎症；(3)减少不必要的不良反应；(4)保护肌肉和关节的功能；(5)尽可能恢复舒适和创造性的生活。

　近十几年来，与类风湿性关节炎治疗有关的研究取得了很大的进展，主要为：（1）在类风湿性关节炎的早期阶段即可出现软骨骨质破坏的X线征象。因此，需强调早期应用慢作用药物。（2）二线药数量及剂型的增加，为药物选择及治疗的个体化提供了条件。（3）新的免疫及生物制剂的研究及应用。

　药物治疗是缓解及控制类风湿性关节炎的主要手段，一般将类风湿性关节炎的治疗药物分为一线、二线和实验性治疗药物。一线药物指水杨酸类、烯醇酸类等非甾类抗炎药（NSAIDS）。二线药物为青霉胺、羟氯喹、金制剂等有病变缓解作用的药物，也称为慢作用抗风湿药（SAARDS）、病变修饰抗风湿药（DMARDS）或控制病变抗风湿药（DC－ARD）。而实验性药物主要为近年研究较多的免疫及生物制剂等。　　　　　　　　　　

类风湿性关节炎的治疗中，NSAIDS仍为最常用的药物。但此类药物只有缓解症状的作用，并不能阻止类风湿性关节炎病变的进展。现在多主张在应用NSAID之后，应尽早加用慢作用抗风湿药，以控制病变进展。部分研究者认为，在慢作用药起效之前，对一些重症类风湿性关节炎可加小剂量皮质激素作为过渡治疗。NSAIDS药物品种很多，而且在不断增加。它们的共同作用是抑制环氧化酶(COX)，使花生四烯酸不能转化为前列腺素，从而起到消炎止痛的作用。NSAIDs在发挥抗炎作用的同时，也会因前列腺素合成减少而带来不良反应，其主要副作用是胃肠道反应和肾脏毒性。

非甾体抗炎药可分为三类。第一类对COX－1的抑制作用比对COX－2强，如阿司匹林、消炎痛和炎痛息康等；第二类对COX－1和COX－2的抑制作用接近，如布洛芬、扶他林及萘普酮；第三类对COX－2的抑制作用比对COX－1强或选择性抑制COX-2，如尼美舒利、美洛昔康、希乐葆、Vioxx。使用非甾体抗炎药时应注意：(1)第三类药物的不良反应可能比较少；(2)根据不同情况，可选用不同途径给药，如外涂、塞肛或肌注；(3)虽然这些药物的作用机制大体相同，但也存在着差别。不同个体对同一药物的反应可能不同，因此应选择适当药物；(4)非甾体抗炎药虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能控制病情发展。一般情况下，应与慢作用药物联合应用。

表3 常用于治疗类风湿关节炎的NSAIDs

2.慢作用抗风湿药（SAARDS）

　与NSAIDS不同，SAARDS一般起效缓慢，疼痛缓解作用较差。但是它们的抗炎效果持久，可减缓关节的侵蚀、破坏以及由此而致的功能丧失。近十几年来，除SAARDS与NSAIDS合用治疗类风湿性关节炎外，国内外的经验均证明，两种或两种以上SAAANS联合对类风湿性关节炎有很好的效果。在选择中，应注意避免有相同副作用的药物。以得到作用互补，而无副作用迭加的效果。例如羟氯喹与柳氮磺胺吡啶联合用药的治疗效果与甲氨蝶呤（MTX）相当，而副作用相应较小。临床上，也有将MTX、羟氯喹与柳氮磺胺吡啶合用者，其作用好于单用MTX、羟氯喹与柳氮磺胺吡啶联合或MTX加环胞菌素A。

表4 类风湿关节炎常用DMARDs

① 甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.5~25mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。

SSZ）一般服用4~8周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250~500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

③ 来氟米特（leflunomide, LEF）：剂量为10~20mg/日治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。

④ 抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。该药起效慢，服用后3~4个月疗效达高峰，至少连服6个月后才宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg /日，羟氯喹200~400mg /日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。

/日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。

⑥ 金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为3mg/日，2周后增至6mg/日维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。

⑦ 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后50%吸收。常用剂量1~2 mg/公斤/日，一般100mg/日，维持量为50mg/日。不良反应有脱发，皮疹，骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。

⑧ 环孢素（cyclosporin，Cs）：与其他免疫制剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症类风湿关节炎。常用剂量3~5mg/公斤/日，维持量是2~3mg/公斤/日。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。

⑨ 环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）：较少用于类风湿关节炎，在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下，可酌情试用。

① 雷公藤：雷公藤多甙30~60mg /日，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。雷公藤还可以引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞及血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头疼、失眠等。

② 青藤碱：青藤碱20mg，饭前口服，每次1~4片，每日三次。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。

③ 白芍总甙：常用剂量为600mg，每日2~3次。毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。

　皮质激素（简称激素）是类风湿性关节炎治疗中的"双刃剑"。正确地选择适应证、用法得当，激素可有效地减轻炎症，缓解病情。否则可引起明显的副作用，甚至延误病情。一般而言，激素的适应证有三种：

　1)类风湿性关节炎血管炎：包括多发性单神经炎、Felty's综合征、类风湿肺、浆膜炎等。

　2)过渡治疗：在SAAANS尚未起效前的重症类风湿性关节炎患者，可用小量激素缓解病情，如给予强的松10mg/日。症状缓解后，逐渐减量。

　3)局部应用：关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过3次。过多的关节腔穿刺除了并发感染外，还可发生类固醇晶体性关节炎。

　在激素的应用中，观点不一致的情况有下述三种：a、小剂量维持治疗。b、中等剂量或大剂量冲击治疗。c、其它治疗无效时的选择。激素对于这几种情况的治疗效果及副作用众说不一。但是，无论哪一种用法，病人的选择，激素的剂量及用法无疑是治疗成功与否的关键。在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。

4.核素“云克”治疗类风湿性关节炎

“云克”的正式名为锝[TC]亚甲基二膦酸盐注射液（TC-MDP），其有效成份为高锝[TC]酸钠注射液（A剂）和注射用亚锡亚甲基二膦酸盐冻干品（B剂）。锝为失落元素，自然界不存在，只能在核反应堆中通过核反应生成（由铀-235裂变反应或钼-98吸收中子反应生成MO-99m，MO-99m衰变生成半衰期为6.02小时的TC-99m。TC-99m再释放出一个140kev的负电子射线生成较稳定的TC-99）。其在人体中的主要作用是通过低价锝（IV）容易得失电子而不断清除人体内的自由基，防止免疫复合物的形成，保护超氧化物歧化（SOD）的活力，抑制免疫调节因子白介素（lL-1）的产生，降低促甲状腺素受体抗体（TRAb）的水平，从而调节人体免疫功能，用于治疗自身免疫性疾病。人体中允许锝[TC]的含量为30mg,而“云克”注射液一针仅含锝[TC]0.05ug,其放射性比天然本底还低，常规仪器检测不到，仅能用高效液相色谱仪鉴别和测定其含量，按国家的相关规定“云克”为常规药品。如果注射1000针，含锝[TC]量也仅有50ug（为30mg的六百分之一），所以使用是非常安全的。

亚甲基二膦酸盐能抑制前列腺素的产生，并通过螯合金属离子而降价若干基质金属蛋白酶（包括胶原酶）的活性，从而具有消炎镇痛作用，并防止胶原酶对软骨组织的分解破坏作用。亚甲基二膦酸盐能抑制磷酸钙结晶形成，防止磷灰石结晶聚集成大块颗粒，同时能抑制破骨细胞活性，防止羟基磷灰石结晶溶解，抑制骨吸收，修复破骨，因此可用于治疗骨关节病和骨质疏松及肿瘤骨转移等骨科疾病。亚甲基二膦酸盐在所有二膦酸盐中结构最有效，毒副作用最小。腹腔注射“云克”半年长期毒性试验表明，无毒剂量相当于人日用量的40倍，Beagle狗静脉注射“云克”三个月长期毒性试验表明，无毒剂量相当于人日用量的30倍，因此使用"云克"非常安全。

"云克"治疗类风湿性关节炎，不仅具有非甾体抗炎药的消炎镇痛作用，还具有激素和慢作用抗风湿药的免疫抑制作用，即具有标本兼治的作用，且没有常规抗风湿药物的严重毒副作用。与常规抗风湿药物比较，"云克"治疗RA起效快（一般10针到20针可风效，少数病人要30-40针见效），有效率高，一个疗程（20针），有效率在80%以上，两个疗程（40针），有效率可达90%左右，并且与常规抗风湿药物需保持一定血药浓度才能维持疗效，停药后病情又将反复加重不同，"云克"在体内的代谢期长（一般为1-10年），"云克"将在人体中长期起作用，所以长期疗效好，现已有患者经治疗后者7年病情未复发和加重。"云克"与常规抗风湿药物的本质区别在于，"云克"不但能控制RA患者病情发展（如使炎症性滑膜炎消炎），改进并维持关节功能，防止骨关节端的骨疏松，恢复关节活动功能，即能使RA患者的病情逆转，现已有多例瘫痪多年卧床不起的RA患者经"云克"治疗后，损伤的骨关节已明显修复，关节活动功能已明显好转或恢复，并能下床行走，恢复生活自理能力就是有力的证明。

如何正确使用"云克": "云克'注射液由A剂和B剂临用前混合反应制备而成，为了确保药物的有效期，B剂应放在于2-8℃（如冰箱中）保存，使用前从低温处取出在室温下放置20分钟以上，然后按无菌操作，将A剂注入B剂，充分振摇1分钟以上，使A剂与B剂充分反应螯合生成锝[TC]亚甲二膦酸盐螯合物，再静置5分钟后缓慢静脉注射，如果反应不充分，将直接影响疗效。"云克"静滴液为冻干粉剂，宜在于2-8℃保存，使用时用250ml-500ml生理盐水溶解稀释，静脉滴注3小时以上，如果静脉滴注速度太快，可能影响肾功能。一般患者使用"云克"注射液，疗程可根据个体差异（个体对"云克"药物的敏感性不同），选择20-40针，然后再根据疗效情况决定是否继续治疗。对于病情严重患者或病程长的患者，宜采用"云克"静滴液与"云克"注射液联合应用，即静脉注"云克"静滴液2-5天（每天200mg）然后用"云克"注射液静脉注射，静脉注射方法可每天注射一针，也可两针合并隔天注射一次。当疗效比较好后，可酌情延长注射间隔时间，如一周注射两次，每次一针。逐步停药，这样可达到理想疗效，并且停药后不易反复。

不少类风湿性关节炎患者，其病程大都较长，曾用过多种抗风湿药物，有的还长期依赖激素，对于这些患者，使用"云克"时应根据病情，逐渐减少其它用药，待"云克"发生作用后，最后停止使用其它药物，特别是长期依赖激素的患者，用"云克"时，不要马上停止使用激素，以免病情加重，应逐渐减少激素用量，待病情控制后再停用激素。对于没有用过其它药物的患者用"云克"时，如果患者对"云克"不敏感，可配合使用其它抗风湿药物，如由甲氨蝶呤、青霉胺等，但不能长期作用，因为这些药物毒副作用较大，可引起肝毒性，骨髓受抑毒副作用。其他药物如何配合"云克"治疗有关疾病，有待进一步摸索。

个别患者使用"云克"疗效不佳，具体原因有：（1）个别患者对"云克"吸收不好，大部分药物从尿排出，因此应加大剂量，延长疗程，方可见效；（2）有些患者对"云克"反应敏感性差，因此疗效反应慢，大多数患者在10-30针内见效，但少数患者要到40针，甚至60针见效，大多数患者用"云克"注射液即可见效，但也有部分患者需应用"云克"静滴液配合治疗，疗效才好；（3）某些患者有多种疾病，"云克"对类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有效，但对其它疾病无效，因此要准确诊断，对症治疗，对有多种疾病患者，要针对不同情况，分别对待；（4）未正确使用"云克"，"云克"未能充分发挥作用，致使疗效差，因"云克"B剂贮存于冰箱，取出后如立即使用，由于温度太低，反应速度慢，反应不完全，影响疗效，另外，"云克"A剂注入B剂后，应充分振摇，使其充分螯合反应，然后静置5分钟后注射，效果才佳。

“云克”的禁忌症和注意事项有：严重过敏性体质，血压过低，严重肝，肾功能不良患者慎用。个别患者注射“云克”后，发生一过性皮疹，轻微，不需停药，不影响治疗。但对过敏体质应注意不发生严重过敏反应。“云克”注射液剂量小，对肝、肾功能没有什么不良影响，但“云克”静滴液剂量大，静滴时，速度不能太快（应静滴3小时以上），否则对肝，肾功能有一定可恢复性影响。另外个别患者在使用“云克”后，骨关节疼痛有暂时加重的现象，这是由于血钙浓度降低过多引起，此时应配合静滴葡萄糖酸钙，可以减轻疼痛症状。对其它不是“云克”引起的不良反应，应首先查明原因，对症处理。

1)云克的毒副作用少而轻微，疗效确切，在治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病和骨科疾病的治疗中将发挥重要作用。

2)云克不仅具有显著的消炎镇痛作用，而且能抑制人体内的白介素1、白介素6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等免疫调节因子，抑制破骨细胞活性，促进成内细胞分裂增殖，从而能抑制骨吸收，促进新骨形成，并从临床治疗患者的X线照片确证云克具有修复破骨，恢复骨关节功能的作用。

3)临床研究证明云克联合中药和常规西药治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病疗效更快、更好。由于使用了云克，常规药物用量可减少，从而减轻常规药物的毒副作用。

4)临床研究还发现云克用于治疗轻度类风湿关节炎，有效率高，疗程短，疗效好；对于中度类风湿关节炎，疗程需适当加长；对于重度类风湿关节炎，骨关节破坏严重，有的甚至变形，需适当加大剂量，延长疗程(半年以上)，并且配合中西药治疗才能获得满意疗效。因此建议用云克对类风湿关节炎等疑难病症进行早期治疗，可防治病情加重致残。

5)云克能明显降低TSH受体抗体(TRAb)、甲状腺微粒体抗体(MCA)、甲状腺球蛋白抗体(TGA)水平，因此能治疗甲亢伴浸润性突眼。云克治疗无菌性股骨头坏死，可能与云克能促进成骨细胞分裂增殖有关，使坏死的破骨逐渐恢复，其具体机理有待进一步研究。

6)云克的研制成功和临床应用，表明类风湿关节炎的病情是可以控制的，而且可以逆转，早期及时治疗，致残也是可以防止的。

7)云克的适应症和治病机理及联合用药进一步提高疗效等是值得进一步深入探讨，同时，云克的药代动力学、有效剂量、远期疗效等尚需做更严谨的研究。

"云克"除治疗类风湿性关节炎外，还能治疗其它一些自身免疫性疾病，临床试验已初步证明"云克"治疗强直性柱炎，银屑病性关节炎，Paget氏病，系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病也很好。　

类风湿性关节炎的免疫及生物制剂治疗是近十几年研究较多的领域之一。由于类风湿性关节炎是病原未明的自身免疫病，针对病原的治疗尚无法实现。因此，人们设计了许多针对自身免疫反应早期阶段的阻断性或竞争性治疗。从目前的研究结果来看，很可能在未来几年内研究出对类风湿性关节炎较特异的免疫及生物制剂。

（一）针对HLA-抗原一TCR分子复合物的治疗：

　这种治疗包括如下几个方面：（1）利用小分子量的HLA-R1/RD4抑制剂，降低HLA－DR-抗原复合物的形成，从而减轻或抑制致病性T细胞激活。（2）以自身抗原作为免疫原或疫苗引起抗原特异性免疫耐受。近两年的基础免疫研究证明，这种免疫治疗可使机体产生抑制性CD8+或"旁观者抑制"T细胞，进而抑制抗原反应性T细胞的效应。（3）设计可被TCR识别的修饰肽或TCR同源肽竞争性抑制TCR的作用，从而抑制T细胞的激活及由此而致的自身免疫反应。（4）利用特异性TCR或HLA－DR抗体直接或间接抑制T细胞免疫反应。

　抗T细胞表面分子抗体在类风湿性关节炎治疗中的作用已有效多研究。这些抗体包括抗CD4、CD5、CD7、CD52等。初期结果显示此类抗体对类风湿性关节炎有一定作用，但双盲对照研究的结果多令人失望。多数抗体的作用短暂，并有抗原性或免疫抑制而致的副作用，较难应用于临床。因此，未来的方向应当是研究与类风湿性关节炎发生和演变有关的T细胞亚型，从而针对性地调节这类T细胞的功能。

　研究最多的是口服II型胶原对类风湿性关节炎的治疗作用。关节炎模型及临床试验证明，小剂量II型胶原（＜50Ug／日＝可诱导免疫系统产生分泌IL-4、IL－10和TGFβ的抗原特异性T细胞。因此，有缓解类风湿性关节炎病情的作用。大剂量的II型胶原则引起Thl和Th2细胞的失活，对类风湿性关节炎并无明显疗效。由此可见，对II型胶原的合适剂量、副作用及病人类型的选择仍需进一步的研究。

（四）针对细胞因子的治疗

　迄今为止，已对多种针对细胞因子的治疗进行了研究。这种治疗包括两大类：一类是利用单克隆抗体或重组细胞因子及其受体，抑制致炎性细胞因子（如lL-1，IL-6，TNFa）的活性。另一类是用具有抗炎作用的细胞因子（如IL-4，IL－10）治疗类风湿性关节炎。总体看来，IL-l受体抬抗剂（IL－1γα），重组TNFα抗体及关节内IL-4治疗可能有一定效果。但是，其确切的治疗作用及副作用仍需多中心双盲对照研究的验证。其它抗细胞因子抗体及可溶性细胞因子多无良好的治疗作用或毒副作用明显。最终用于类风湿性关节炎治疗的可能性不大。

　基因治疗是通过转基因的方法将治疗基因转移给患者，使患者的细胞内源性地合成基因产物。围绕这一方法的问题是选用哪些基因，怎样转基因及转向何处。近年来，类风湿性关节炎的基因治疗已越来越引起人们的重视。但是，大多数工作仍是体外及在动物关节炎模型的研究。已用于研究的基因包括IL-Iγα、IL－10和TNFβ等。腺病毒及逆转录病毒载体应用较多。研究表明，IL-10，IL-Iγα和TNFβ基因治疗可在一定程度上延缓动物关节炎的发生及减轻病变程度。从目前的研究结果看，关节内注入治疗性基因可能会对关节炎有较好的效果。但是，基因治疗可否用于类风湿性关节炎的全身治疗则需要更多的实验研究。同时，基因治疗中的许多问题仍待进一步的探讨。如：抑制某些细胞因子产生对关节软骨代谢及再生以及对全身的影响，引起感染性关节炎的可能性。病毒载体感染的细胞有无可能迁移到其它器官等。

治疗RA的入选基因是编码免疫调节性的抗炎或抗侵蚀产物的基因。将基因导入细胞内称为体内基因治疗；从患者体内取出细胞进行体外修饰后再导入病人体内称为体外治疗。用裸RNA转基因常无效，且基因表达往往很少，因此多数基因治疗方法应用载体。目前选用的有逆转录病毒，腺病毒，腺相关病毒。另有多种非病毒载体也在发展，如脂质体。关于基因转移的部位，在传统关节炎动物模型中，基因是被导入关节外，如血管内注射或转移某种经基因修饰的细胞，如淋巴细胞。而目前的短期实验已证实将基因导入关节内有效。腺病毒可有高水平的关节腔内表达，但是可能引起炎症；逆转录病毒比腺病毒表达水平低，但它不引起炎症，且较腺病毒产生更长时间的基因表达，目前看来更适合人类用以行RA的基因治疗。

　基因编码的以下产物：IL-1Ra、INFsR、IL-1sR、TGF-β、IL-10、vIL-10、IL-13、FasL已在多种关节炎的动物模型中证实有抗炎性质，但目前尚不知它们是否有抗侵蚀作用以及程度如何。实验证明IL－1Ra基因转入后可阻碍软骨细胞介导的软骨溶解，IL-10基因阻碍滑膜侵蚀但不抑制软骨溶解。将基因治疗RA用于临床始于1996年，将人的IL-1RacDNA转至一RA患者的掌指关节，病理证实有成功的基因转入和表达，且关节内的基因产物具有生物活性。以此法治疗9例患者初步结果是有效和安全。这两个实验代表了基因治疗RA领域的主要进展。这一方法作为目标治疗的一部分，尚处于研究阶段，近期难取得突破性进展。

　1、以细胞为靶位的治疗：

　RA发病机理的T细胞假说认为RA的慢性炎症是由抗原诱导T细胞活化、T细胞向滑膜浸润引起炎症反应并进一步导致血管和滑膜细胞增生及软骨、骨的吸收。因此针对T细胞的生物治疗方法集中于T细胞抗原如CD4、CD7、CD5、CD52及表达于T细胞上的IL-2R（CD25）、TCR等。（1）CM-T412：是一种抗CD4的单克隆抗体（mAb），在难治性RA中应用证实有效（1），但进一步的安慰剂对照试验中治疗组与对照组无差异（2）。考虑CM-T412无效的原因可能有二：其一，在安全浓度，这种mAb的量不足以对抗炎症区的T细胞功能。其二，在慢性RA中T细胞的作用也许并不重要。（2）重组TCR肽：对于活化的滑膜T细胞分析表明具有Vβ14、Vβ17TCR治疗RA证明有效（3）。（3）DR4/DR1肽：由APC活化特定T细胞的过程可被阻断APC识别结构的因子所中止，HLA-DR1、DR4是与RA有关的MHC-Ⅱ类抗原，可阻断T细胞的活化，已被作为RA治疗的新途径而进行了Ⅰ期实验，取得了较为肯定的疗效。

　　　　2、以细胞因子为靶位的治疗：

　RA滑膜组织及滑液中会有大量的细胞因子如TNFα、IL-1，针对这些细胞因子的生物治疗有较好的前景：　

　IL-1抑制剂：目前已明确有两种天然产生的IL-1R抑制剂：IL-1R拮抗剂（IL-1Ra）和可溶性IL-1R（sIL-1R）。IL-1Ra的作用在于阻断IL-1与其表面受体的结合，重组的人IL-1Ra（rhuIL-1Ra）已在RA患者进行了Ⅰ、Ⅱ期临床实验，疗效显著（4），目前正在进行长期及安全性观察。　

　TNFα抑制剂：是治疗RA较为有效的生物治疗。目前在美国上市的有两种：a.Infiximab（Remicade）：为一重组的单克隆抗体，可有效结合可溶性的及细胞膜上的TNFα，从而阻断由TNFα介导的炎症反应。用法为3mg/kg/次，8周1次，30周后有效或20mg/kg/次，每周1次，6周为一疗程。实验证明，治疗后关节肿痛缓解，CRP下降，IL-6水平也显著下降（5）。b. Etanercept（Enbrel）：为一可溶性TNFα受体，可中和TNFα的体内活性，用它进行Ⅰ、Ⅱ期临床实验已获成功。用法为25mg皮下注射，每周2次，多数患者应用1-2周后症状即可缓解，少数需用至3个月才有效。

　3、以粘附分子为靶位的治疗：

　粘附分子似乎决定白细胞的趋化位置及到达炎性部位后的特性，因此人们应用AM拮抗剂进行干预治疗RA。32名接受不同剂量的鼠的抗细胞间粘附分子-1单抗（ICAM-1mAb）的RA患者有50%疗效显著。尚需进一步验证非鼠型抗AM治疗RA的有效性。

（七）造血干细胞移植（HSCT）

　　应用大剂量免疫抑制剂及造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病成为目前研究的热点，且已在系统性红斑狼疮的治疗上取得了较为肯定的疗效。一般认为其机理包括两方面：首先，大剂量免疫抑制剂的应用对自身免疫疾病起到了缓解作用；其次，HSCT后约半年开始免疫重建，包括细胞免疫和体液免疫重建、CD4/CD8淋巴细胞比例的倒置、自然抑制细胞的增多及T细胞池的改变等，可以认为是其治疗自身免疫病并使其长期缓解的主要机理。具体方法主要是先用CTX　2g/m2及G-CSF行干细胞动员，然后采集干细胞并行CD34+细胞分选，再予CTX200mg/kg、ATG、甲基强的松龙行预处理，最后行干细胞回输。美国、英国分别于近期报道以此方法进行的小样本RA（分别为4例和8例）的临床研究未取得实质性进展。考虑在以后的研究中，可在病例选择、免疫抑制剂应用剂量、是否同时联合DMARDs或CyA治疗及移植物的处理等方面作进一步探讨。

总之，RA的发病机理至今尚无定论，但这并不意味着人们对RA的治疗束手无策。目前研究的作用于T细胞细胞因子等的生物治疗及基因治疗成为绕过致病的始动因素的新途径，造血干细胞移植也越来越有希望成为人们攻克RA治疗难题的金钥匙。这些新方法将成为RA治疗中的里程碑，具有重要的临床应用前景。

类风湿关节炎患者经过内科积极正规或药物治疗，病情仍不能控制，为防止关节的破坏，纠正畸形，改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治类风湿关节炎，故术后仍需内科药物治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、关节形成术、软组织松解或修复手术、关节融合术。

对早期（Ⅰ期及Ⅱ期）患者，经积极正规的内科治疗仍有关节肿胀、疼痛，且滑膜肥厚，X线显示关节软骨已受侵犯，病情相对稳定，受累关节比较局限，为防止关节软骨进一步破坏应考虑滑膜切除术。有条件时，应尽可能在关节镜下进行滑膜切除，这样手术创伤小，术后恢复快。滑膜切除术对早期类风湿病变疗效较好，术后关节疼痛和肿胀明显减轻，功能恢复也比较满意，但疗效随术后时间的逐渐延长而减退，部分残留滑膜可增生，再次产生对关节软骨的侵蚀作用。因此，滑膜切除术后仍需内科正规治疗。

是一种挽救关节畸形和缓解症状的手术，其中髋、膝关节是目前临床置换最多的关节。其术后十年以上的成功率达90%以上。该手术对减轻类风湿关节炎病变、关节疼痛、畸形、功能障碍、改善日常生活能力有着十分明确的治疗作用，特别是对中晚期、关节严重破坏、由于疼痛、畸形、功能障碍不能正常工作和生活的患者尤为有效。肘、腕及肩关节为非负重关节，大多数患者通过滑膜切除术或其他矫形手术，以及其他各关节之间的运动补偿，不一定必须采用关节置换术。

由于类风湿关节炎除了骨性畸形和关节内粘连所造成的关节畸形外，关节囊和周围的肌肉、肌腱的萎缩也是造成关节畸形的原因之一，因此，为了解除关节囊和周围肌肉、肌腱的萎缩，从而达到矫正关节畸形的目的，可作软组织松解术，包括关节囊剥离术、关节囊切开术、肌腱松解或延长术，由于这些手术常同时进行，故可称之为关节松解术。其中肌腱手术在手部应用最广泛，在进行人工关节置换时，常需要采用软组织松解的方法来矫正畸形。软组织松解术常用于髋关节内收畸形时，切断内收肌，以改善关节活动及矫正内收畸形，还可用于某些幼年型类风湿关节炎患者畸形的早期矫正。腕管综合证亦常采用腕横韧带切开减压术。滑囊炎见于类风湿关节炎的肩、髋关节等处，如经保守治疗无效，常需手术切除。

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