奥希替尼：一代靶向药易瑞沙耐药后的有效方案（含真实案例）
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奥希替尼：一代靶向药易瑞沙耐药后的有效方案（含真实案例）
肺癌通常分为两种类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。由表皮生长因子受体（EGFR）突变相关的非小细胞肺癌占非小细胞肺癌病例的10％。根据NCCN的建议，所有肺癌患者（除了吸烟的鳞状细胞肺癌患者）应该筛查是否存在EGFR突变，即外显子19缺失或外显子21位点突变L858R，如果存在这些常见的基因突变，可以选择有效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKIs）靶向治疗。美国FDA食品药品监督管理局已经批准上市的第一代可逆性EGFR TKIs，厄洛替尼（特罗凯）和吉非替尼（易瑞沙），以及第二代不可逆EGFR TKI，阿法替尼（印度版名为卡布宁阿法替尼）。在随机临床试验中，患者对这些药物的客观反应率在56-74％的范围内，中位生存期为9-13个月。靶向药物最大的缺陷是最终都会走向耐药，根据患者个体差异，出现耐药的时间不同。在服用靶向药物的过程中，患者会出现再一次的突变，此时就会出现“耐药”。研究发现，最常见突变类型是EGFR的外显子20中的T790M突变（Thr790Met）。第三代不可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼（英文名称Osimertinib，印度名称Osim，奥森9291）是应对T790M突变的高效应对方案。如果使用第一代靶向药易瑞沙，特罗凯或其他靶向药物进展后，组织或液体活组织检查中发现了T790M突变，则可以使用奥希替尼。奥希替尼相比一代靶向药副作用更小，常见的副作用有轻度皮疹和腹泻。奥希替尼治疗的真实案例：一名63岁男性患者（吸烟史为15年，戒烟20年）入院时检测肿瘤位于右肺并扩散到纵隔和锁骨上淋巴结。2015年4月，胸部CT发现病变部位为复发性轻度劳累性呼吸困难，运动耐量下降，阵发性干咳。2015年6月，在纵隔淋巴结组织病理学检查中，纵隔淋巴结活检及穿刺检查发现右锁骨上淋巴结转移性肺腺癌（TTF1 +，Napsin A +）。患者没有体重减轻症状，病史包括轻度前列腺增生，尿路结石碎石治疗，以及年轻时患过甲型肝炎。患者胸部CT显示骨转移病变。在PET扫描中排除了远处转移，但是，由于肿瘤的区域扩散（IIIB期），患者不适合进行根治性放疗。患者在进行EGFR基因基因检测时，发现外显子19缺失。因此患者以阿法替尼40mg每天一次的治疗开始。治疗4周后，患者出现面部皮疹（1级）。然而，治疗12周后，患者出现腹泻，医生要求保持一定锻炼，注意饮食，和服用洛哌丁胺。患者继续服用12周，皮疹依然存在，但是不需要治疗。在2016年8月，患者的胸部成像中没有发现肺癌进展，并且没有发现大脑MRI中疾病进展。然而，几天后，出现了进展性的轻瘫。脊柱MRI显示Th1，Th7和Th8椎体转移，并突入硬膜外腔和脊髓压迫。患者接受了神经外科手术（后路减压和C4-Th11稳定），康复（理疗和运动疗法）和姑息性放疗（30Gy，10分）。并且继续使用阿法替尼治疗。2016年12月（阿法替尼治疗15个月），胸部CT显示肺部疾病进展。进行循环游离??DNA（cfDNA）的遗传检查，发现EGFR T790M突变。在2016年12月，开始使用奥希替尼每天80mg的治疗，治疗后，神经功能缺损开始缓慢改善，患者腿部有一定恢复。随访2个月后进行的胸部CT显示肿瘤部分消退。在后期检查中，观察到进一步肿瘤消退，病灶的总和减小了38％。患者在服用奥希替尼8个月后，仍在持续有效中。
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职称：副主任医师
专长：脑出血,脑积水,脑瘤
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指导意见：擅自用药会引起严重的不良后果，有的药物　药性不是很稳定,为做到安全用药，建议在当地临床医生指导下使用。祝您健康
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肺癌靶向药物耐药都可以用奥希替尼吗？
肺癌靶向药物耐药都可以用吗？
它最有效的是针对 T790M 突变患者，这占耐药患者的一大半。但对由于别的原因，比如 cMET，或者 HER2 基因扩增而导致的耐药，它效果并不好。
EGFR 突变肺癌患者如果出现耐药，必须做的第一件事儿就是：对新的肿瘤进行基因测序！
尽量要测耐药后的肿瘤，而不是最开始的肿瘤的肿瘤状态就去服用该药。通过基因测序，如果确认 T790M 突变，那么肯定应该考虑奥希替尼。如果没有 T790M 突变，用其它疗法，或许效果更好。
基因检测的通过基因测序，如果确认 T790M 突变，那么肯定应该考虑奥希替尼。如果没有 T790M 突变，用其它疗法，或许效果更好。
基因检测的两种主要方式:
&&& 一是检测肿瘤组织（或胸水）样品;
&&& 二是检测血液中的肿瘤 DNA。前者是黄金标准，后者是最近飞速发展的「无创基因检测」。
目前来看，推荐的还是用肿瘤组织（或胸水）样品测序。但如果由于种种原因无法取样（比如是骨转或者脑转），那么液体活检可以考虑。
这次的临床试验表明，肿瘤组织阳性患者，只有 50% 左右液体活检也是阳性。所以，如果液体活检是阳性，可以考虑使用奥希替尼，但如果是阴性，也不应该彻底放弃，而可以再尝试组织活检，以确定到底是否有 T790M 突变。
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One of the main reasons of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is that there are alternative mechanisms for persistent activating EGFR downstream signaling, including both RAS/Erk and PI3K/Akt kinase pathways. Therefore, simultaneous inhibition of both pathways would be necessary to reduce tumor cell survival more effectively. One of the candidate combinations is concurrent use of EGFR-TKIs and statins, which are irreversible inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase and have been used to treat hypercholesterolemia through blocking the mevalonate biosynthesis pathway. Beside the cholesterol lowering effect, statins have been shown to induce apoptosis in several tumor types. It affects the synthesis of other products of the mevalonate pathway such as isoprenoids, which are used as substrates for prenylation. Attachment of isoprenoids to RAS proteins facilitates their anchoring to the cell membrane where they carried out their roles. By interrupting the biosynthesis of mevalonate, statins inhibit activation of RAS and downstream signaling cascades, including the RAF/MEK/ERK and PI3K/AKT, which play critical roles in regulation of cell survival and proliferation. Therefore, it seems to be a promising therapeutic approach overcoming tumor resistance to EGFR-TKIs, which is associated with RAS activation.
According to the recent clinical result of phase II trial, a randomized phase II study of gefitinib with or without simvastatin in previously treated patients with advanced NSCLC conducted by Han et al.37 gefitinib plus simvastatin combination produced higher response rates than gefitinib alone in patients with non-adenocarcinoma (5/13 [39%] v 1/13 [8%], P=0.06). This finding suggests that simvastatin may enhance sensitivity to gefitinib in non-adenocarcinoma that is relatively resistant to gefitinib. Moreover, by Mantha et al.35 demonstrated that the combination of gefitinib and lovastatin showed significant synergic cytotoxic effects in vitro in a total of 16 squamous cell carcinomas, NSCLC, and colon carcinoma cell lines. Of special interest, these cell lines did not possess the activating mutations of EGFR, which confer increased sensitivity to gefitinib. Nevertheless, combining lovastatin with gefitinib induced more significant inhibition of AKT activation than either agent alone. Additionally, lovastatin significantly enhanced the sensitivity to gefitinib treatment regardless PTEN loss in glioblastoma cell lines. These results suggest that statins can augment EGFR inhibition.
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老马 发表于
One of the main reasons of resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) is that there are al ...
马哥，对野生型肺鳞癌效果不错，但不知道对肺腺癌怎么样？
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谢谢老马，看来2992也只能是一直吃，吃到快耐药再换了。
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Clinical perspective of afatinib in non-small cell lung cancer
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A Study of Intermittent, High-dose Afatinib to Determine the Maximal Tolerated Dose and Assess Activity of This Dose Against Non-small Cell Lung Cancer With T790M Mutations
This trial is divided into Part A and Part B. The primary objective of Part A is to establish the Maximal Tolerated Dose of intermittent high dose afatinib. The primary objective of Part B is to assess the response rate of patients with non-small cell lung cancer with EGFR T790M mutations to a dose of intermittent afatinib established in Part A.
The secondary objective is to explore tumor response and tumor-derived biological markers of response to afatinib, as well as pharmacokinetic parameters of afatinib.
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Lung Cancer That Harbors a HER2 Mutation
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绝大多数非小细胞肺癌Her2突变是A775_G776insYVMA（Exon 20）这一类型，突变率为1.7%（3800个病人），一般与EGFR突变或ALK突变或者Kras突变不能共存，只发现有1例与Kras突变共存。
如果病人EGFR突变或ALK突变或者Kras突变为阴性，那么Her2突变概率增加到6%，优势病人特征与EGFR突变相似（女性，不抽烟，腺癌）。
非小细胞肺癌Her2突变病人，腺癌的容易进展，生存期较短；而鳞癌的无影响。
只有少数Her2突变病人有Her2扩增。
非小细胞肺癌中Her2过表达的比例为6-35%，Her2扩增的比例为10-20%。
非小细胞肺癌Her2突变，N线治疗之后，Her2药物治疗的平均有效率约50%，疾病控制率82%，无进展生存期5.1个月，其中Her2单抗联合化疗的疾病控制率为96%，阿法替尼的疾病控制率为100%，而拉帕替尼无效。
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Resistance to Afatinib and Cetuximab Combination Therapy in EGFR-mutant Lung Adenocarcinoma
Valentina Pirazzoli1, Ken Takezawa2, Elisa de Stanchina3, William Pao2 and Katerina Politi1
1Department of Pathology and Yale Cancer Center, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA; 2Department of Medicine, Division of Hematology and Oncology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA; 3Antitumor Assessment Core Facility, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA
BACKGROUND
The Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) T790M mutation confers acquired resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in approximately 50% of drug-resistant EGFR mutant lung adenocarcinomas. Experiments using genetically engineered mouse models of EGFR mutant lung cancer have revealed that T790M-mediated resistance can be overcome using a second generation TKI, afatinib, in combin-ation with the anti-EGFR antibody, cetuximab. This drug combination is currently in clinical trials in patients with TKI-resistant tumors and is showing a promising ~ 40% response rate. Nevertheless, cases of afatinib+cetuximab resistance are beginning to emerge.
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Combined MET and EGFR inhibition blocks PI3K/AKT and ERK signaling, and restores sensitivity in vitro and in vivo in dacomitinib-resistant tumors
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2992有耐药机制么，如果有上抑制剂后，过段时间后会不耐药么
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