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&&间断发热―腹痛、腹泻―肠穿孔&
间断发热―腹痛、腹泻―肠穿孔
患者男性，31岁，因“3年余，腹痛5月余”于日入院。
患者自2005年起间断午后发热，体温最高达40℃，伴乏力、盗汗，偶有咳嗽，咳黄黏痰。日患者开始出现左下腹疼痛，排黄色稀便。9月28日出现全腹剧痛，伴恶心呕吐，排灰白色烂肉样大便，便潜血阳性。9月30日排鲜血便，予止血药对症后好转。
血常规及生化检查外院查血常规，白细胞总数为13.2×109/L，中性粒细胞为77.1%。在肝功能检查中，球蛋白为38.9g/L，其余检查结果均正常。肾功能检查结果均正常。红细胞沉降系数（ESR）为25mm/h，血清C反应蛋白（CRP）水平为98mg/L。
感染相关检查结果巨细胞病毒（CMV）抗体、EB病毒抗体、人免疫缺陷病毒（HIV）抗体、乙肝五项、丙肝抗体检查结果均为阴性。结核菌素试验及结核抗体检查均阴性。多次血培养阴性，支原体IgM阴性，衣原体IgM弱阳性。
自身抗体及肿瘤标志物检查抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（ds-DNA）抗体、抗提取性核抗原（ENA）及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）检查均为阴性。肿瘤标志物检查均为阴性。
影像学检查胸部CT及腹部B超检查均未见明显异常。骨髓涂片结果为大致正常。
全消化道造影检查未见异常。结肠镜检查结果显示，回肠末段以下全结肠黏膜散在大小不等的深及糜烂，管腔无狭窄。对结肠及回肠末端进行的病理检查结果为黏膜慢性炎症伴溃疡形成。
考虑患者“克罗恩病可能性大”。
给予美沙拉嗪+泼尼松（20mg，2次/日）治疗，腹痛渐轻，大便渐成形。患者服用美沙拉嗪半月后自行停药，泼尼松逐渐减至5mg，2次/日。又因体温控制不佳，自行将泼尼松逐渐加至15mg，2次/日。现为进一步诊治，将患者收入我院。患者既往体健。入院查体显示，患者体温为36.9℃，全身浅表淋巴结未及肿大，腹软，左下腹深压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及。
可能是哪些疾病？
患者为青年男性，主要表现为间断发热、腹痛，病程中有一过性咳嗽、咳痰及便血，肠镜检查结果显示回肠末端、结肠、直肠多发溃疡，溃疡呈环形，激素治疗有一定效果。综合患者病史、症状、辅助检查，考虑以下五种诊断。
1.肠结核？首先考虑肠结核。肠结核在内镜下可被分为炎症型、溃疡型及增生型。
肠结核所致的溃疡多见于回盲部，多为环形溃疡，边界不分明，溃疡可以融合，融合后仍为不规则性的环形溃疡。溃疡一般较深，覆盖较厚且牢固的白苔。该患者溃疡为环形，位于肠结核好发部位；盲肠及升结肠可见瘢痕及黏膜增生样改变，也支持结核诊断。
不支持肠结核的理由在于，患者间断发热3年，消耗症状并不明显，且结核相关检查未找到证据，在接受激素治疗后也未出现结核播散。
2.克罗恩病？患者肠道的多发溃疡呈节段性分布，支持克罗恩病诊断。但是，克罗恩病的内镜下改变多表现为纵行溃疡、阿弗他样溃疡及铺路石样改变，多伴有梗阻、瘘管、腹部包块及肠外症状。该患者临床表现及内镜表现不典型，克罗恩病的支持点不多。
3.淋巴瘤？肠道淋巴瘤的首发表现可以为腹痛、腹部包块及消化道出血，患者可伴有发热、消瘦，也可出现自发性穿孔。肠道淋巴瘤的内镜下表现为深浅不一的溃疡，好发于回盲部、空肠，初期溃疡形态无特殊，随着病情进展可迅速呈穿透样改变，溃疡深大，溃疡之间为完全正常的黏膜，且一般在病程的任何阶段均无炎性息肉形成。
确诊肠道淋巴瘤需要病理学检查证据，可以进行CT检查。如果发现患者腹腔有肿大淋巴结，则更多考虑为结核或淋巴瘤的可能。
4.特殊感染？患者间断发热3年，还应考虑特殊感染，但外院所进行的感染方面的检查结果均为阴性，可进一步进行伤寒方面的检查。
5.贝赫切特病（即白塞病）？贝赫切特病患者常因消化道溃疡而出现腹痛等症状。但该例患者并无口腔、外阴溃疡，也无眼部及皮肤病变，故暂不考虑贝赫切特病。
克罗恩病抑或肠结核？患者在入院后仍有间断发热，体温的高峰可达38.0℃。进一步完善相关检查。
血常规检查白细胞为7.70×109/L，中性粒细胞为70.6%，淋巴细胞为22.1%，血红蛋白为130g/L，血小板为257×109/L；ESR为23mm/h；便常规阳性，便潜血阴性。
免疫学检查自身抗体阴性，ASCA阳性。伤寒及副伤寒的肥达外裴反应阴性。
结核菌素试验阴性，在结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）中，ESAT-6肽段库为124个斑点形成细胞（SFCs）/106个外周血单个核细胞（PBMC），CFP-10肽段库为144SFCs/106PBMC（阴性为《24SFCs/106PBMC）。
影像学检查胸腹CT检查结果显示，肝内多发小囊肿，脾大。超声心动检查结果显示微量心包积液。
全消化道造影结果显示，回肠末端（第六组小肠）可见肠壁不规则改变，黏膜破坏，肠腔内可见息肉样充盈缺损，盲肠、升结肠钡剂不存留，内见不规则的充盈缺损改变。考虑克罗恩病的可能。结肠气钡双重造影检查显示，结肠多发龛影及充盈缺损影，也考虑克罗恩病的可能。结肠镜检查显示，回肠末段及全结肠、直肠有多发环形溃疡（图1）。
图1 横结肠、降结肠可见多发大小不等、形态不一溃疡
病理学检查病理检查显示，患者回肠末段及升结肠黏膜呈现急性及慢性炎症，降结肠有炎性渗出物、肉芽组织，结肠黏膜呈现重度急性及慢性炎症，炎性黏膜大部脱失。抗酸染色结果为阴性。
入院后给予患者加用左氧氟沙星治疗，0.5g，1次/日。12月19日开始将泼尼松减量为早15mg，晚10mg。复查ESR为19mm/h。12月28日开始，患者因受凉后出现高热，最高39.6℃，伴轻度畏寒、寒战、咳嗽，给予对症退热后体温降至正常。12月29日及30日晨，患者各排暗红色血便1次，量中。查体患者脐下轻度压痛。复查血红蛋白，无明显变化。12月31日开始，将泼尼松减量为早15mg，晚5mg。患者当晚开始出现高热，体温高达40.4℃，并伴有轻度咳嗽。患者大便为每日1次，呈黄色糊状，便常规检查为阳性，便潜血检查为阴性，血培养为阴性，便培养为阴性。给予患者补液、抑酸及采用非类固醇类抗炎药进行退热等对症治疗，患者体温可间断降至正常。
患者结肠镜下溃疡形态支持结核诊断，全消化道造影可见肠道增生性改变，TB-SPOT检查阳性，考虑结核不除外。但患者起病以来ESR升高不明显，回盲部未见病变，无肠外结核表现，且溃疡型肠结核主要表现为闭塞性血管炎，出血较少见，因此仍须高度怀疑淋巴瘤的可能。
经全科查房后拟诊肠结核，淋巴瘤不除外。
日起，患者开始接受四联抗结核治疗，泼尼松规律减量，其后仍间断发热，频率及体温高峰明显下降。1个月后，对患者进行结肠镜复查，结果显示，结肠、直肠多发溃疡较前有所好转（D7版图2）。患者体温基本正常。一个半月以后，患者停用糖皮质激素。
图2 横结肠、降结肠溃疡较前有缩小，溃疡间黏膜较完好，血管纹理清楚
诊断肠道自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤。
从治疗反应看，似乎支持肠结核的诊断。在临床上，对于怀疑结核的患者，我们可以进行诊断性的抗结核治疗。但事情并非如此简单。
恶性淋巴瘤？
日，患者受凉后再次发热，体温最高为40.4℃，为持续发热。拟复查结肠镜。
5月4日患者翻身后突发腹痛，全腹压痛、肌紧张明显，腹平片见膈下游离气，考虑肠穿孔。对患者行急诊剖腹探查，术中发现部分小肠表面充血，横结肠偏左侧可见穿孔及直径约2.5 cm肿物，乙状结肠中段肠壁增厚。行横结肠部分切除术+造瘘术。5月12日，患者剧烈咳嗽后手术伤口处涌血，总量约1500 ml。增强CT检查显示，近回盲部小肠出血可能性大。给予止血及输血治疗，次日出血停止。临床高度怀疑为恶性淋巴瘤，家属要求出院回当地医院继续治疗。5月18日病理检查结果为，NK/T细胞淋巴瘤（横结肠）；免疫组化结果为，CD3（++），CD20（-），CD56（+），抗人粒酶（granzyme）B（+/-），细胞角蛋白AE1/AE3（-），ki-67指数约为60%，EB病毒的EBER原位杂交检查阴性。患者肠道自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤诊断明确。
根据1961年道森（Dawson）提出的原发性胃肠道淋巴瘤的诊断标准：① 初诊时患者全身浅表淋巴结不大，即或肿大但病理检查不能证实为恶性淋巴瘤；② 白细胞总数及分类均正常；③ X线胸片检查无纵隔淋巴结肿大；④ 手术时证实病变局限于胃肠道引流区域的淋巴结；⑤ 肝脾正常。对该患者诊断为原发肠道淋巴瘤。
什么是结外NK/T细胞淋巴瘤？
NK/T细胞淋巴瘤是来源于结外T细胞和NK细胞的一种淋巴瘤。该肿瘤因多发生于鼻，原发于鼻外如胃肠道、睾丸、皮肤等部位的情况较为少见，故统称为结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤。该病以面部中线部位的破坏为特征，与EB病毒感染密切相关，好发于亚洲人。
肠道受累的NK/T细胞淋巴瘤临床表现没有特异性，如腹痛、腹泻、发热，部分在病程中表现为急腹症，包括肠穿孔、肠梗阻、消化道出血。影像学检查可表现多样，无特异性。在消化道造影检查或CT、磁共振成像（MRI）检查中，均可发现肠腔狭窄、息肉样改变、机械性梗阻、肠黏膜皱襞增厚、肠系膜增厚等改变。最常见的病变部位为回盲部，以溃疡形成为特点。大体表现为多形性、多灶性、弥漫性的不规则形，可为地图状、树枝状。病变较深，可侵及深肌层甚至浆膜层，故穿孔多见。
组织病理检查和免疫组化染色是诊断此病的金标准。典型的NK/T细胞淋巴瘤（NKTL）的组织病理学表现为小、中细胞混合，偶尔为大的异型淋巴细胞弥漫浸润，细胞核呈多态性，区域坏死常见。
特征性的组织病理学改变为血管中心性病变，表现为肿瘤细胞侵犯小血管壁或血管周围组织，导致组织缺血和广泛坏死。在免疫表型方面，既表达T细胞表型，也表达NK细胞表型，为CD56阳性，CD2及多克隆CD3阳性，T细胞内抗原TIA-1阳性，T细胞抗原受体（TCR）基因重排阳性或阴性，单克隆CD3阴性。
结外NK/T细胞淋巴瘤恶性程度高，以综合治疗为主。化疗以CHOP方案（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）为主，但疗效欠佳，预后差。
对肠道淋巴瘤诊断比较困难，一是该病临床表现常不典型，二是结肠镜活检阳性率低，三是在疾病发展过程中，常被误诊为结核、克罗恩病或其他疾病，且患者常接受了相关治疗，导致淋巴瘤临床特点和病程发生改变。因此，对于长期发热伴有肠道溃疡的患者，一定要警惕淋巴瘤的可能。即使经治疗患者病情有暂时好转也不能松懈。[9740801]（中国医学科学院北京协和医院朱峰）
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