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诺贝尔医学奖科普：大脑的 GPS 系统是这么回事
图片：Emily Harrison / CC BY-SA作者：赵思家，Prof John O'Keefe 获得了今年的诺贝尔医学奖。大三时他和他的学生 Prof Neil Burgess 教了我整整一年。这估计是我这学渣离诺贝尔医学奖最近的一次了...对不起，我激动到哭...这里，我只是想以 O&Keefe 的时间线为轴极其简单地科普一下大脑认知地图，供有兴趣但没有生物医学背景的了解了解。刚好我现在在乡下，手边没有资料和 citation tool，所以 reference 很不全面，希望大家理解。虽学术不精、写得有些前言不搭后语，但我非常希望能让完全不了解大脑定向系统的人阅读完此专栏后，大致了解它是什么、为什么神经科学的这个话题值得得诺贝尔奖。亲爱的前辈们，如内容有何错误（肯定不少）、有任何可以改进的地方以及可以添加的内容，请务必告诉我。也希望有更多人了解、喜欢和支持神经科学。（图为 O&Keefe 今年年初的照片，他的眼睛真的超有神！）背景介绍O&Keefe 从 1967 年起在我校 University College London (UCL, 伦敦大学学院）读博士后 （博士后不是博士的老婆，谢谢），之后一直在 UCL 任教，并于 1987 年获得教授荣誉。O&Keefe 的成就在于 在大脑的海马体（hippocampus）发现了一种特殊的神经细胞，当小老鼠跑到一个特定区域时，这些细胞总是显示激活状态，而当它跑到另一个区域时，另一些细胞就会激活。因此，1971 年，O&Keefe 发表论文，因此认为这是一种&位置细胞& （Place cell，实际上我个人认为&位置细胞&这个中文翻译不对，私认为应该叫它&区域细胞&，因为 place cell 对应的是一个 place field，而不是一个点)，即负责位置认知的神经细胞。1978 年，针对大脑海马体作为空间记忆的认知地图（cognitive map for spatial memory，对不起我的翻译很渣）的作用，他与心理学家 Prof Lynn Nadel 发表了一本奠基性的著作：The Hippocampus as a Cognitive Map （渣译：《海马体：认知地图》，免费在网上可以看到：）。1996 年，他和他的学生 Neil Burgess 又预测了另两种定位方面的细胞：负责地理距离的 boundary cell，和负责方向的 head direction cell (HD cell)。而负责相对位置的 grid cell，根据 Wikipedia，是由和 O'Keefe 同岁的另一名美国生理学家，William H. Calvin （华盛顿大学西雅图分校）在 1996 年在其书 The Cerebral Code (《大脑密码》）中预测的。（* 这点我需要 double check，因为我一直听到的版本是，grid cell 是 O&Keefe 预测的）随后，这三个和定位相关的神经细胞都被证实：1984 年，负责方向的 head direction cell 被小 Ranck 发现,随后他的博士后学生 Taube 在 1990 年发表相关论文(Taube et al., 1990);2005 年，负责地理位置的 grid cell 被瑞典科学家夫妻 Edvard Moser 和 May-Britt Moser（他们也在 O'Keefe 的实验室做过访问学者）和他们的学生发现 (Hafting et al., 2005)；2009 年，负责地理距离的 boundary cell 被 O'Keefe 本人和他的学生 Burgess 发现 (O'Keefe & Burgess, 2009)。科普开始海马体 Hippocampus：记忆中心Hippocampus 在拉丁语里意思是海马，这个一小丢大脑取了个这么个名字的原因是它长得很像弓着腰的海马君：（见下图红色圈圈内）好吧，你要是说不像我也无法否认，毕竟一千个读者就有一千种打开方式嘛~海马体被认为是大脑学习和记忆的重要区域。说到这点，就不得不提世界上最最有名的病人 H.M.，在死后他的真名被公布 Henry Molaison。图，H.M.的照片。挺帅的吧？1953 年，当他 27 岁时，为了治疗他的癫痫，他的大脑两侧的海马体和周围组织，包括 entorhinal cortex, perirhinal cortex 以及 amygdala，被切除。万万没想到（~啦啦啦啦啦~），虽然手术成功治疗了他的癫痫，但留给他永久的后遗症：anterograde amnesia （顺行型健忘症，意思是不能产生新的记忆）。但他还记得很多手术前的事情，譬如他来自哪里，父母是谁，小时候的一些细节也记得。但比较久远的记忆细节他也无法回想起来。虽严重影响他的记忆，但他的智商、语言能力、运动能力等并未受到影响。譬如说，让他学一种新的运动，如高尔夫球。通过训练，他可以学会挥杆等运动动作（因为他的小脑没有问题），但无论教他多少遍规则，即使每次他都能完全理解，但他过几分钟就会忘记，即永远记不住规则。言而总之，就是&欸，我踢球踢得不错，就是记不住足球规&这类无语情况。在他术后 55 年中，他一直接受着各种记忆方面的实验，帮助我们更多地理解海马区在人类记忆的生成和储存系统中的作用。参见：因为他，神经科学家和医生们奋勇而至来对海马区的进行研究和探索。1971 年，O&Keefe，作为率先研究海马区在空间定位认知的先锋发表了论文，发现 place cell。就此大家才晓得，哟，海马区在空间记忆 spatial memory 上还有特殊作用呢？从此，多少神经科学家，还有携手共进拖儿带女地冲向这个 spatial navigation 的研究领域。?&点&&&Place Cell我在哪儿？我来过这里吗？在老鼠的海马区里，插一根记录单个神经细胞的电极(electrode)，让老鼠在一个开放式的试验区域自由的跑动，同时记录神经细胞的 action potential 和老鼠跑的路线及位置。O&Keefe 发现当小白鼠跑到实验房间的某个地方的时候，海马体内的某一个特定的神经细胞 A 就会 active，而周围的其他细胞是 inactive 的，而跑到其他地方的时候，这个 A 细胞就不会 active，而另外一个或多个细胞就会 fire。这种对自身在环境中所处位置而产生对应反应的神经细胞，被称为 place cell。对于每个 place cell 所对应的实际位置区域便被定义为 place field。每个 place cell 可能只对应一个 place field，也有可能有多个 place fields。当所处环境越广，每个 place cell 所对应的 fields 就可能越多。通过一系列的实验，O&Keefe 推测，这些 space cells 组合在一起，形成了一个认知地图（cognitive map）。通过和其他在海马体内以及周围区域的神经细胞一起合作，place cells 其着如同一张地图的作用。因此 place cells 不仅仅在 place awareness （位置意识，即意识到在哪儿）上有重要的作用，更为值得重视的是，在 place memory （位置记忆，即记住并回想这里是哪儿，是否来过这里）的作用。值得注意的是，与视觉皮层上的神经细胞不同，place cells 细胞本身在脑中所在相对位置与对应的 place fields 并无直接联系，换言之两个相邻的 place cells 可能所对应的实际地理 place fields 并不相邻 （O&Keefe et al. 1998)。&网&&&Grid Cell我在环境中的哪儿？因为很多海马体里的神经细胞都是与旁边的 entorhinal 皮层里的细胞相连，或说 entorhinal 皮层给海马体传输的 input 信号最多，所以显而易见，entorhinal 皮层里的神经细胞的性质也非常值得研究。通过近 20 年的不断寻找，Moser 夫妻俩发现在 entorhinal 皮层的靠中后区域（the dorsocaudal medial entorhinal cortex （dMEC）），那里有细胞和海马体中的 space cell 一样对特定的位置区域有反应，而不同的是，那些细胞显示出更高的秩序性。在 2005 年的论文中，他们发表了结果，发现这些在 entorhinal 中的细胞排布密集，一个挨着一个。用一个电极测量某一个特定的细胞的 action potential,并记录老鼠的运动轨迹，画出下图：黑线是老鼠的路线，而红点是指在这个位置，这个细胞 fire 了或说激活了。可以看出上图中有某种规律，但因为环境太小，还比较杂乱。当把老鼠放在一个更大的范围中，再用统计除噪，得到下面这个更为清晰的结果：颜色越暖（i.e.红）的区域细胞激活更为密集，在颜色越冷的区域细胞保持 Inactive 状态。把这些最&热&的点连线连起来：锵锵锵锵，六边形的图案啊有木有！多神奇啊有木有！无论傻蛋老鼠嘿作嘿作地怎么瞎跑，这细胞一直都默默地按点激活啊！我擦啊，管你生理学家还是数学家都被这种细胞彻底惊呆了啊！换一个细胞，就会发现，还是一样的六边形花纹，但是边的长度不同了。学数学的，有木有想到点啥？欧几里得几何啊欧巴！我数学早还给高数老师了，但这个模样很明显跟数学几何有猫腻啊我去！这些个细胞在你瞎跑的时候，默默地记录你的坐标啊亲！O.M.G。（每想到此，我都要凌乱一番）。此细胞真心刷新我对大自然的神奇的崇拜的新极限。故，这种细胞被命名为 grid cell，默默地画格子的细胞。欧~多么令人肃然起敬地敬业的画经纬图的神经细胞。欧~一个小小的神经细胞都比我此学渣的几何好啊我真是个瓜逗比~&方向&&&Head Direction Cell有了点，有了坐标轴，我们可以来画线了。等一下，往哪个方向画？&向前看齐！&&&Head Direction cell 如是说。Head direction cell，缩写 HD cell，是一种当动物的头朝着特定的一个方向时便会激活的神经细胞，被认为是定向系统中负责方向的细胞。根据 Taube （2007），一旦这种细胞被激活，就会一直维持在同样状态，直到动物把头转向另一个方向（e.g. 大于 45&角），它才会回到常态。place cell 在海马体里，grid cell 是在 entorhinal 皮层里，而 HD cell 在大脑的多个区域都有，譬如说 entorhinal cortex，还有 thalamus（丘脑），但不在海马体（换言之，即使海马体受损，也不影响对方向 head direction 的认知）。HD cell 和负责感知自身运动状态和平衡的前庭系统很多联系。但注意，虽然 HD cell 负责方向的认知，但正如不是所有鸟都是鸽子，HD cell 跟地磁场不熟！所以莫要以为它是指南针。&距离&&&Boundary Cell好，知道方向了，可要走多远呢？&蠢货，让我告诉你&世界的尽头&在哪里！&&&boundary cell 又叫 boundary vector cell，又叫 border cell 如是说。某天，在 UCL 的生理学楼里，我们帅气的 O&Keefe 和 Burgess 教授注意到当小老鼠所处的实验环境的等倍增大时，place cell 的所对应的区域也会等倍地往环境边缘 shift。或说，譬如在一个小的正方形环境里，小老鼠的 place cell A 对应的是东北角，当把小老鼠放进一个更大的正方形环境里，place cell A 对应的还是东北角，但这个东北角就比之前的那个位置更东北了。为了解释这个现象，Burgess 和他的小弟小妹们建了一个模（Hartley et al. 2000)，来看看当环境的大小和形状改变时，place cell 是怎么通过对外界的感知(sensory inputs）来判断位置的。这个模型叫 Boundary vector cell （BVC）model。被它虐了一个学期，回去找到课堂笔记再考虑认真地解释一下&&就此 O'Keefe 和 Burgess 就预测，大脑里有这种细胞，命名为 BVC，它对环境的边界（border) 产生反应。每个 BVC 对应着距离边界不同距离&不同角度的相对位置。没过多久，陆陆续续就有其他实验室发表论文在大脑多处发现了这种细胞。（最新的相关论文建议看 Moser 夫妇的这篇论文（Bjerknes et al. 2014).）图为 Boundary Vector Cell 对环境边界的反应，注意中间白色部分是一个障碍区。黑色的线表示的是老鼠跑的路线，绿色的方点为当老鼠跑到这个位置时，BVC 激活了。从此图可以看出，这个细胞和环境中的边界（如大环境的南方边沿，以及被障碍物隔开的上半环境的南方边沿）。实际上 boundary cell 也不晓得绝对距离。但你可以认为，是它告诉了老鼠&这个世界的尽头&，通过了解一个环境的边界、尽头，便可以知道相对的位置。&看那世界的尽头&&&噗，脑洞大开。科普还没完实际上还有好多好多可以写的，大三有篇长作业就是 review 这些细胞，最后才 60 多分，Burgess 的评语是，单个细胞总结的可以，但重点应该放在这些细胞是怎么一起工作达到定向的目的的。今天上线，看到这么多赞，真是诚惶诚恐，纠结很久该怎么写这部分。一方面是我也记得不清楚，怕误导大家，另一方面我觉得很难用简单有趣的话解释出来。想了想决定将尾巴留在这里，如果有前辈能够将它系统的说清楚，请务必告诉我。上面聊到的所有实验，都是在实验小白鼠上做的细胞神经生理学实验（外加牛逼闪闪的模型 neurocomputation）。其实，大脑定位系统的研究早已不止于此，特别是在近二十年脑成像技术（如 EEG、MEG、功能性核磁共振等）的发展，也有很多很多对正常人类的大脑定向系统的研究。最近比较有名的一例是很有趣，和伦敦出租车司机有关。有看过最新版的 BBC 福尔摩斯&卷福&的应该晓得，每一名准司机都必须参加长达三到四年的严格培训，叫&the knowledge&。要成为伦敦出租车司机，需要记住两万五千条街和两万个地标建筑，并参加一系列的考试，其中的基本能力就是必须能够在没有地图帮助下，快速选择最快捷的一条路，通过率还不到 50%。可以说，伦敦出租车司机应该是世界上最会认路的一群人类。2011 年，通过分析 78 名刚刚结束训练的男性司机的大脑核磁共振成像，并与 4 年前他们在接受培训前的脑成像扫描对比发现，其中的 39 名最终通过考核的司机的海马区灰质明显增多，而不是出租车司机的普通人以及同期参加培训，但没有通过考核的人的大脑并没有这个变化。随后的研究又发现，这 39 名通过考核的司机，在学习新的视觉信息时，比常人要差很多。这可能就是得到强大的认路能力的代价。（路痴这时笑得花枝乱颤）这个实验也是在 UCL 做的，发表时，正好学到这里。从 O&Keefe 的 70 年代，Burgess 的 90 年代，到现在对人类定向的研究，UCL 在这个领域一直走在最前沿。而这仅仅是 UCL 神经科学众多领域的其中之一。想到这里不得不为母校自豪啊~科普暂时结束一点点感想篇幅很短，只讲拎出几个相关的细胞讲了一下，相当于在介绍一个航空公司时，只介绍了最低层的几个员工的任务，e.g.飞行员、空乘员、后勤人员和财务人员。定向系统能得诺贝尔，其影响绝不仅仅于此。在刚过去的半个世纪里，神经科学研究发展极快极大，而 O&Keefe 的研究不仅仅是开辟了对定向系统的研究，更重要的是对我们人是如何学习、记忆的答案有推动性的影响。去年一次闲聊，他说我们应该是他最后的一届了，以后不准备再教书，准备开始新的研究方向，研究情绪。那时他已经 74 岁。自从 2005 年 Grid cell 被发现，我们就一直期待 O&Keefe 拿诺奖。失落了一年又一年。所以，评价是：O&Keefe 得奖简直是众望所归。最让我激动的是，往往诺奖都是给和临床方面有直接帮助的研究领域，如去年的干细胞。而今年是大脑认知的定位系统，虽说不能说大家对认知神经科学又有了多么高的期待，但肯定会提高公众对于类似的与大脑正常的认知功能相关的基础研究的兴趣。简而言之，这个诺奖或多或少可以给我们这些&不治病&的神经科学研究打广告，期待能有多点经费、多些关注。这也是我这个学术不精的神经科学学生开此专栏的一点初心。References:Bjerknes, T. L.; Moser, E. I.; Moser, M. B. (2014). "Representation of geometric borders in the developing rat".Neuron 82 (1): 71&8.Burgess, N.; Jackson, A.; Hartley, T.; O'Keefe, J. (2000). "Predictions derived from modelling the hippocampal role in navigation". Biological cybernetics83 (3): 301&312.Calvin WH (1996). The Cerebral Code:Thinking a Thought in the Mosaics of the Mind. MIT Press.O'Keefe, J.; Burgess, N. (1996). "Geometric determinants of the place fields of hippocampal neurons". Nature381 (6581): 425&428.O'Keefe j, D. J. (1971). "The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat". Brain Research 34 (1): 171&175.O'Keefe J, Nadel L (1978) The Hippocampus as a Cognitive Map. Oxford University Press, Oxford, UKO'Keefe, J; Burgess, N; Donnett, J. G.; Jeffery, K. J.; Maguire, E. A. (1998). . Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences353 (1373): 1333&40.Hafting, T.; Fyhn, M.; Molden, S.; Moser, M. -B.; Moser, E. I. (2005). "Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex". Nature436 (7052): 801&806.Lever, C.; Burton, S.; Jeewajee, A.; O'Keefe, J.; Burgess, N. (2009). "Boundary Vector Cells in the Subiculum of the Hippocampal Formation". Journal of Neuroscience29 (31): .Taube, JS (2007). . Ann. Rev. Neurosci.30: 181&207.Taube, JS; Muller RU, Ranck JB Jr. (1990). "Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. I. Description and quantitative analysis.". J. Neurosci. 10 (2): 420&435.推荐の扩展阅读：记忆的：Squire et al (2004) The medial temporal lobe. Squire LR, Stark CE, Clark RE. Annu Rev Neurosci. 27:279- 306. （记忆方面的比较概括性的 review）Moscovitch et al (2006) The cognitive neuroscience of remote episodic, semantic and spatial memory. Curr Opin Neurobiol. 16(2):179-90. （记忆方面的很多数据和实验）spatial 方面的：The Hippocampus Book. Anderson, Morris, Amaral, Bliss, O'Keefe. OUP, 2006. Chapter 10, Section 10, pp427-444.（在整理推荐列单时...才发现我居然忘了写 Morris 的水槽实验...Morris 的重点在学习上了，必看啊：）Hippocampal synaptic enhancement and information storage within a distributed memory system. B. L. McNaughton and R. G. M. Morris. Trends in Neurosciences. ):408-415.其他重要的实验论文：Learning induces long-term potentiation in the hippocampus. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF. Science. 2006 Aug 25;313(-7.Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP. Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC. Science. 2006 Aug 25;313(-4.Requirement for hippocampal CA3 NMDA receptors in associative memory recall. Nakazawa K, Quirk MC, Chitwood RA, Watanabe M, Yeckel MF, Sun LD, Kato A, Carr CA, Johnston D, Wilson MA, Tonegawa S. Science. 2002 Jul 12;297(.（重要！当小白鼠所在的环境从方的，变成圆的，定位系统是怎样学习的？）Attractor dynamics in the hippocampal representation of the local environment. Wills TJ, Lever C, Cacucci F, Burgess N, O'Keefe J. Science. 2005 May 6;308(.———————————————发自知乎专栏「」
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