血脑屏障与抗感染治疗_江西省丰城市人民医院
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血脑屏障与抗感染治疗
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　　1 什么是血脑屏障?
　　血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的主要部位包括：蛛网膜、脉络丛上皮细胞和脑部循环的上皮细胞。脑膜炎时蛛网膜渗透性的改变不大，而脉络丛和脑部微循环的上皮细胞的通透性的改变较大。
　　2 血脑屏障与抗感染治疗
　　细菌、病毒和真菌等可引起中枢神经系统(CNS)感染。CNS感染的主要临床表现有发热(有时伴有寒战)、头痛、呕吐、神经系统体征等，严重者可发生昏迷，小儿可出现惊厥。CNS感染发生率虽然不高，但病死率高，远期神经系统后遗症多，属于一类严重的感染性疾病。由于许多抗菌药物不能通过BBB或通过得不多，在脑脊液(Cerebro-spinal fluid，CSF)和脑组织中达不到有效治疗浓度，因此治疗困难，预后差。
　　3 部分抗菌药物透过血脑屏障情况
　　3.1β-内酰胺类抗生素
　　青霉素钠难以透过BBB，在无炎症CSF中浓度仅为血药浓度的1%~3%，在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5%~30%。氨苄西林透过正常脑膜能力低，但在脑膜发炎时则透过量明显增加，细菌性脑膜炎病人静脉滴注(150mg/kg?d)，前3天脑脊液浓度可达2.9ug/ml，以后浓度将随炎症减轻而降低。哌拉西林静脉用药后，脑脊液浓度与血清浓度比为0.36:3.65。阿莫西林静脉用药2g后1.5小时脑脊液浓度达2.0~40.0 ug/ml,为血清浓度的8%~93%。氨苄西林-舒巴坦、替卡西林可通过有炎症的脑脊髓膜。
　　头孢曲松钠能透过血脑屏障，不论脑膜有无炎症，脑脊液均能达到抑制大多数阴性细菌的有效浓度(约2mg/ml) 。头孢呋辛能透过所有组织包括有炎症的脑膜，组织内药物浓度低于血药浓度，但高于敏感致病菌的最低抑菌浓度。头孢拉定在脑组织中含量较少,仅为血药浓度的5%~10%，脑脊液中浓度更低，静脉滴注2-.4g, 脑脊液浓度仅有1.2~1.5ug/ml,甚至不能检测到。
　　头孢哌酮钠对血脑屏障的渗透性较差,脑膜无炎症病人的脑脊液中不能测到药物,化脓性脑膜炎病人静注2g后的脑脊液浓度为0.95~7.2ug/ml，为血药浓度的1%~4%。以头孢哌酮钠100 mg/kg的剂量治疗细菌性脑膜炎儿童,20min静滴结束后1.5~2.5小时的脑脊液浓度为1.4~19.2 ug/ml。脑脊液中头孢哌酮浓度随脑脊液蛋白含量而增高,与脑脊液中细胞数无关。
　　头孢吡肟可通过炎性血脑屏障，神经外科手术以后使用头孢吡肟可达到治疗血药浓度，因而可用于术后颅内感染[1]。头孢他啶难以通过正常的血脑屏障,当脑膜受损或发炎时,可透过受损脑膜进入脑脊液中。头孢克洛在脑组织中的浓度较低。头孢噻肟钠脑脊液浓度与脑膜炎症程度和脑脊液中细胞数有关。
　　美罗培南(美平)、氨曲南可透过血脑屏障。
　　头孢唑啉难于透过血脑屏障,在有炎症的脑脊液中也都不能测出药物浓度(不可用于中枢神经系统感染)。亚胺培南-西司他丁钠(泰能)难以透过血脑屏障,在脑脊液的浓度甚低。
　　3.2 其他抗菌药物
　　硫酸阿米卡星不易透过血脑屏障,但正常婴儿脑脊液中浓度可达同时期血药浓度的10%~20%，当脑膜有炎症时则可达同期血药浓度的50%。庆大霉素、妥布霉素大剂量或脑膜炎时可通过血脑屏障。
　　盐酸万古霉素、盐酸去甲万古霉素不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中，但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并达有效抑菌浓度。
　　氯霉素和甲砜霉素易于透过血脑屏障。
　　磺胺嘧啶、复方磺胺异f唑等易于透过血脑屏障。
　　甲硝唑在脑脊液中的药浓度为同期血药浓度的43%，少数脑脓肿患者脓液浓度高于同期血药浓度。
　　克林霉素不能透过正常的脑膜，当脑膜发炎时可渗入脑脊液，并能进入脑脓肿的脓液中。
　　林可霉素、大环内酯类、四环素类抗菌药物不易透过血脑屏障。
　　左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、磷霉素易于透过血脑屏障。氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶易于透过血脑屏障。
　　阿昔洛韦脑脊液浓度约为血中的浓度的一半。更昔洛韦在每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg,静滴后，在用药0.25~5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31~0.68ug/ml,代表相应血药浓度的24%~70%。利巴韦林长期用药后脑脊液内药浓度可达同时期血浓度的67%。
　　异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福喷汀均可透过血脑屏障，利福平在脑膜有炎症时脑脊液内药浓度增加。乙胺丁醇不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中浓度约为血药浓度的15%~40%。
　　4 选药时还应考虑影响抗菌药物透过血脑屏障的其他因素
　　比如细菌的酸性代谢产物在体内积蓄，可导致脑脊液pH值下降，引起血/脑脊液的pH梯度升高，有利于抗菌药物向脑脊液中转移。脑膜炎越严重，血/脑脊液pH梯度越大，越有利于抗菌药物通过血脑屏障。此外，医生还可有目的地调节体液酸碱平衡，使抗菌药物游离型浓度增加，从而增加抗菌药物的透膜性，发挥其最大的抗菌作用。 (科教科供稿)
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>>注射用盐酸去甲万古霉素
药品详细说明书―注射用盐酸去甲万古霉素
药品名称：
生产厂家：张家口长城药业有限责任公司
批准文号：国药准字H
剂 型：粉针
规 格：400mg(40万U)
医保类型：乙类;限耐甲氧西林金葡球菌感染
国家基本药物：是
【药品名称】
【英文名】
【汉语拼音】
【主要成分】
【药理、毒理】
【适应症】
【用法与用量】
【不良反应】
【注意事项】
【禁忌症】
【妊娠及哺乳期用药】
【儿童用药】
【老年患者用药】
【药物相互作用】
【用药过量】
【有效期】
【批准文号】
【化学名】
【药代动力学】
【作用类别】
【药品名称】注射用盐酸去甲万古霉素【英文名】Norvancomycin Hydrochloride for Injection【汉语拼音】Zhusheyong Yansuanqujiawangumeisu【主要成分】盐酸去甲万古霉素【化学名】化学名称:(Sa)-(3S,6R,7R,22R,23S,26S,36R,38aR)-44-[[2-O-(3-氨基-2,3,6-三脱氧-3-C-甲基-α-L-来苏-己吡喃糖基)-β-D-葡吡喃糖基]氧]-3-(氨基甲酰基甲基)-10,19-二氯-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38α-十四氢-7,22,28,30,32-五羟基-6-[(2R)-4-甲基-2-(氨基)戊酰氨基-2,5,24,38,39-五氧代-22H-8,11:18,21-二亚乙烯基-23,36-(亚氨基亚甲基)-13,16:31,35-二亚甲基-1H-16H-[1,6,9]f二氮杂环十六基[4,5-m][10,2,16]-苯并氧杂二氮杂环二十四素-26-羧酸盐酸盐。【结构式】【分子式】C65H73Cl2N9O24?HCl【分子量】1471.71【性状】本品为淡棕色粉末。【药理毒理】本品对多数革兰阳性菌包括球菌和杆菌具有杀菌作用，包括化脓性链球菌、肺炎链球菌、黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。可抑制肠球菌属生长，对厌氧链球菌、梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、防线菌、白喉杆菌、淋球菌也有一定抗菌作用。对多数革兰氏阳性菌:分歧杆菌、衣原体及真菌均无效。本品作用机制为抑制细菌细胞壁的合成，其作用部位与青霉素类和头孢菌素类不同。本品与细胞壁前体D-丙氨酰-D-丙氨酸紧密结合，导致细菌细胞溶解；也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA的合成；本品不与青霉素类竞争结合部位。【药代动力学】本品口服不吸收，静脉给药后可广泛分布于全身大多数组织和体液内，在血清、胸膜、心包、腹膜、腹水和滑膜液中可达有效浓度，尿中浓度高，胆汁中不能达有效浓度，不能迅速穿过正常血脑屏障进入脑脊液中，但脑膜发炎时可渗入脑脊液中并可达有效治疗浓度。本品可通过胎盘。分布容积0.43-1.25L/kg。蛋白结合率约55%。可能经肝脏代谢。血药峰浓度:一次静脉给药0.5g后约10-30mg/L，给药1g后约25-50mg/L，T1/2成人为6小时(4-11小时)，小儿约2-3小时；约80%-90%在24小时内由肾小球滤过经尿以原形排泄，少量经胆汁排出。血液透析或腹膜透析不能有效地清除本品。【适应症】1、适用于葡萄球菌属(包括甲氧西林耐药菌株和多重耐药菌株)所致心内膜炎、骨髓炎、肺炎、败血症或软组织感染等。2、青霉素过敏者不能采用青霉素类或头孢菌素类，或经上述抗生素治疗无效的严重葡萄球菌感染患者，可选用。3、本品也可用于对青霉素过敏者的肠球菌心内膜炎、棒状杆菌属(类白喉杆菌属)心内膜炎的治疗。4、用于对青霉素过敏与青霉素不过敏的血液透析患者发生葡萄球菌属所致动、静脉分流感染的治疗。【用法用量】临用前加注射用水适量使溶解。静脉缓慢滴注:成人一日0.8g～1.6g(80万～160万单位)，分2～3次静滴。小儿每日按体重16mg～24mg/kg(1.6～2.4万单位/kg)，一次或分次静滴。【不良反应】1、耳、肾毒性:表现为听力减退、耳鸣或耳部饱满感(耳毒性)、血尿、呼吸困难、嗜睡、尿量或排尿数显著增多或减少、食欲减退、恶心或呕吐、异常口渴、虚弱(肾毒性)等。2、“红颈综合症”发生率低，多见于快速大剂量静滴后，症状有食欲不佳、寒战或发热、昏厥、瘙痒、恶心或呕吐、心跳加速、皮疹或面红；颈根、上身、背、臂等处发红或麻刺感(释放组胺)，偶有低血压、休克症状。3、静脉滴注时，药液外漏，可引起剧痛和组织坏死，可致血栓性静脉炎。4、少数患者用药后可出现皮肤瘙痒，药物热等过敏反应症状，偶见过敏性休克、剥脱性皮炎。【禁忌】对本品及万古霉素过敏者禁用，妊娠期避免应用本品。【注意事项】1、本品对组织有强烈刺激性，不可肌肉注射，也不宜静脉推注。2、静脉滴注速度不宜过快，静滴所用静脉需轮换使用，每次剂量(0.4～0.8g)应至少用200ml5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液溶解后缓慢滴注，滴注时间宜在1小时以上。3、对诊断的干扰:血尿素氮(BUN)可能增高。4、听力减退或耳聋、有肾功能减退史者慎用，若必须使用，则需调整剂量。5、治疗期间应定期检查听力、尿液中蛋白、管型、细胞数及测定尿相对密度(比重)等。6、用药期间应注意监测血药浓度，尤其是有肾功能减退、听力减退、耳聋病史者，血药峰浓度不应超过25-40mg/L。【孕妇及哺乳期妇女用药】1、静脉给药可穿过胎盘，引致胎儿第8对脑神经损伤。因此孕妇在危及生命的情况下或在严重疾患其他药物无效或不能应用时，要充分权衡利弊后慎用。2、静脉给药后广泛分布于多数体液中，并可在乳汁中排出，哺乳期妇女必须采用本品治疗时应充分权衡利弊决定是否用药。【儿童用药】新生儿、婴幼儿也必须慎用，有条件者进行血药浓度监测，据以调整剂量。【老年患者用药】本品用于老年患者有引起耳毒性与肾毒性的高度危险(听力丧失)。由于老年患者的肾功能随年龄增长而减退，因此使用时必须调整剂量。【药物相互作用】1、氨基糖苷类、两性霉素B注射剂、阿司匹林，其他水杨酸盐、杆菌肽(注射)、布美他尼注射剂、卷曲霉素、卡氮芥、顺铂、环孢素、依他尼酸注射剂、呋塞米注射剂、链左星、巴龙霉素及多粘菌素类等药物与去甲万古霉素合用或先后应用，可增加耳毒性及(或)肾毒性的潜在可能；可能发生听力减退，即使停药后仍可能继续进展至耳聋，反应可呈可逆性，但往往成为永久性的。本品与其他耳聋性抗菌药合用或先后应用时，须监测听力。由于去甲万古霉素常须与氨基糖苷类联合用于细菌心内膜炎和链球菌与棒状杆菌心内膜炎的治疗，还可用于耐药性葡萄球菌感染的治疗，或上述患者对青霉素过敏者，此时均须进行肾功能测定、血药浓度监测，以调整给药剂量或给药间期或更换药物等。2、抗组胺药、布克利嗪、塞克利嗪(cyclizine)、吩噻嗪类、噻吨类、曲美苄胺等与本品合用时，可能掩盖耳鸣、头昏、眩晕等耳毒性症状。3、与碱性溶液有配伍禁忌，遇重金属可发生沉淀。【药物过量】目前尚缺乏人体药物过量的资料，过量可能引起少尿和肾衰，一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的对症和支持治疗。【规格】(1)0.4g(40万单位)
(2)0.8g(80万单位)【贮藏】密闭，在凉暗处保存。【包装】西林瓶装，10瓶/盒。【有效期】2年【批准文号】
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