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: &&&&DOI: 10.3969/j.issn.13.18.022
器官移植综述 organ transplantation review
从胰岛细胞移植到胰腺干细胞移植，治愈糖尿病还有多远?
王& 洪1，李金成2，李& 政3，孙海峰4，殷& 慧1
1吉林大学第一医院二部内分泌科，吉林省长春市& 130031
2吉林大学基础医学院，吉林省长春市& 130031
3吉林大学化学院，吉林省长春市& 130031
4吉林大学第二医院放射线科，吉林省长春市& 130031
From islet cell transplantation to pancreatic stem cell transplantation in the treatment of diabetes
Wang Hong1, Li Jin-cheng2, Li Zheng3, Sun Hai-feng4, Yin Hui1
1 Department of Endocrinology, the First Hospital of Jilin University, Changchun& 130031, Jilin Province, China
2 School of Basic Medical Science, Jilin University, Changchun& 130031, Jilin Province, China
3 Jilin University, College of Chemistry, Changchun& 130031, Jilin Province, China
4 Department of Radiology, the Second Hospital of Jilin University, Changchun& 130031, Jilin Province, China
参考文献(0)
糖尿病是由多种原因引起的胰岛&细胞功能减退或衰竭、机体出现糖代谢紊乱，进而造成全身多器官损害的一种疾病。糖尿病源于胰岛素分泌绝对缺乏或相对缺乏，各种类型的细胞移植一直是临床研究的热点[1]。通过细胞移植可以改善内分泌功能，对血糖代谢进行生理性调节，降低糖尿病并发症的发生率，提高生活质量，细胞移植治疗糖尿病之所以属于器官移植范畴，是因为具有两个明显的特征[2-3]：①同种异体移植后必然发生不同程度的排斥反应。②被移植的细胞从供体到受体的全部操作过程始终保持着活力。然而，细胞移植治疗糖尿病和以往的器官移植治疗糖尿病相比较，则有其自身的特点[4-5]：①它不具备有器官的正常外形及解剖结构，不再是一完整的器官，而是一细胞群，移植时常制成细胞悬液，无须吻合血管，因此，移植是通过各种输注途径来实现的。②供体细胞在分离、纯化、制备和输注过程中，多有损伤和活力丧失，为了取得疗效，要作大数量的高活力的细胞群团移植[6]。③移植物在体内是可以移动的，所以可在远离原来植入部位处遭到破坏，也可在远处发生局部症状和反应[7]。④移植细胞多不在原来解剖位置，失去了正常生存环境，对长期生长不利。⑤移植细胞经过几次传代繁殖后，就会发生变异，而逐渐失去原器官的固有功能，因此，细胞移植的有效期多数是暂短的。认识这些特点，对开展细胞移植治疗糖尿病是很重要的。
1&细胞移植与糖尿病
1.1&胰岛细胞移植与糖尿病&胰岛细胞移植就是将具有生理功能且能够分泌胰岛素的细胞植入已经丧失分泌胰岛素的糖尿病患者，包括1型糖尿病和部分2型糖尿病患者，胰岛移植不仅能够生理性的纠正糖尿病患者的糖代谢异常，更重要的是可以防止糖尿病微血管病变的发生和发展。从理论上讲胰岛细胞移植是比胰腺移植更加合理的治疗方法。
关于胰岛细胞移植，已知的分类如下：
自体胰岛细胞移植：多源自慢性胰腺肿瘤切除的胰腺，具有无排斥反应的优点但难以获得足够数量的胰岛[8]。另外，如何从纤维化的胰腺中获取胰岛也是个难点[9]。
同种异体胰岛细胞移植[10-11]：胰岛细胞主要来源于成人尸体胰岛和胎儿胰岛。成人胰岛免疫原性强，耐免疫排斥能力差，需终生采用免疫抑制，胎胰岛免疫原性弱，增殖力强，但胎胰岛含量少，而且在伦理方面存在争议。
异种胰岛细胞移植：猪的胰岛细胞是异种胰岛细胞来源的首选[12]。另外根据文献报道，Tilapia热带鱼[13]、牛、犬及恒河猴等均可作为胰岛细胞移植的供体来源，但目前无突破性进展。
胰岛细胞的其他来源：胰腺导管细胞、胎胰干细胞、干细胞和具有胰岛素代谢特征的新型细胞[14]。干细胞移植是具有巨大潜力的新型移植方式，为自体细胞移植提供了广阔前景。
1.2&胰腺干细胞移植与糖尿病&近些年来，胰腺干细胞的研究成为新热点，胰腺干细胞移植治疗糖尿病是极具潜力的治疗方案，胰腺干细胞研究是干细胞研究中最接近临床运用的领域之一[15-16]。随着胰腺干细胞研究的深入，胰腺干细胞将为胰岛细胞移植提供新的细胞来源，有希望克服尸体胰岛移植供体不足和需免疫移植治疗的缺陷。虽然移植免疫的详细机制还没有完全清楚，但不影响移植在临床的成功开展。胰腺干细胞理论研究的进步很可能会稍落后于其临床应用研究，但这也许不会是其进入临床运用的主要障碍。所以虽然还没有一个理论可以将所有的研究结果统一起来，但大多数的研究显示了胰腺干细胞移植离临床运用越来越近。研究者们试图利用干细胞既具有自我更新和不断增殖的能力的细胞，又具有多向分化潜能的特点，利用不同来源的干细胞分化或转化形成胰岛或&细胞，并努力寻找胰腺干细胞的特异性标志以确证和分离纯化胰腺干细胞[17]。所以在不断进展的胰腺发育生物学和干细胞研究的引导下，制定高效稳定的纯化诱导培养方案将是实现这一目标的研究重点，而不断增多的各种来源的干细胞更有利于这个目标的早日实现。
目前，关于胰腺干细胞存在的部位，公识观点如下：
胰腺导管[18-19]：从发育学角度来说，胰岛是由胚胎胰腺导管上皮细胞演化而来的。无论是成人和婴儿，还是大鼠和小鼠，多个实验室报道体外分离培养的胰腺导管细胞，经诱导分化均能获得分泌胰岛素的胰岛样细胞团，组织学分析证明胰岛样细胞团中有&样细胞、&样细胞等存在，动物试验表明这些细胞能够逆转小鼠的糖尿病[20-21]。
胰岛：多个实验室研究发现从成体胰岛中分离到的胰腺干细胞，体外增殖后，能诱导分化出胰岛素分泌细胞，动物模型试验也能逆转小鼠的糖尿病[22]。
胰岛-胰腺导管[23-24]：研究人员从胰腺导管和胰岛中分离出一种胰腺多能性的干细胞，这群细胞体外诱导分化出胰岛细胞外，还能分化出体外分泌组织和神经组织。
1.3&胰岛细胞移植治疗糖尿病的适应症&5岁以上的1型糖尿患者，主要症状为多饮、多尿、多食和体质量减轻，易发生脱水和酮症酸中毒、昏迷等。常可伴发视力障碍及肾功能衰竭，末梢神经损伤。体质量明显减轻，胰岛素释放试验、C肽释放试验的分泌曲线低平，即分泌胰岛素和C肽绝对不足，完全丧失胰岛功能，必须进行胰岛细胞移植和胰岛素治疗[25]。阻止病情的进一步发展，避免并发症的发生和发展。
2型糖尿患者，即分泌胰岛素和C肽相对不足，胰岛素释放试验、C肽释放试验的分泌曲线往往高峰后移，常出现在2或3 h，说明胰腺功能受损或对刺激分泌迟缓[26]。临床常表现症状为多饮、多尿、多食体质量正常或增加。对于这些2型糖尿患者可进行胰岛细胞移植，从而避免多数2型糖尿患者使用胰岛素治疗，阻止2型年轻女性胰岛素治疗向肥胖发展，防止并发症的发生。
胰岛细胞移植在实验和临床研究中均取得了成功，使得糖尿病患者摆脱胰岛素注射成为可能，并防止了糖尿病并发症的发生，是糖尿病治疗的新的方向。胰岛细胞移植治疗糖尿病显示了巨大的临床价值和前景，然而胰岛细胞移植广泛应用于临床仍然有许多问题有待于进一步的研究，供体来源及免疫排斥问题以及合理的免疫特惠部位植入方法选择仍是当前面临的主要问题。胰腺干细胞移植在技术、法规及伦理等各方面尚有众多问题有待解决，实验研究与临床应用之间尚存在一定的距离。但是，随着胰腺干细胞移植的深入研究，未来胰腺干细胞发育过程与培养技术的不断完善、不同发育阶段的表面标志物的确定，必将能够在体外培育出数量充足的胰岛细胞供移植之用，成为糖尿病治疗的有效手段。
虽然近年胚胎干细胞在糖尿病治疗领域取得了许多突破性进展，但目前只是刚刚起步，在其真正进入临床应用之前，仍有很多问题需要解决。综观目前众多研究成果，小动物模型率先取得成功，但在人类仍面临诸多问题，经诱导产生的胰岛素分泌量远低于正常胰岛细胞的分泌量，因而要加深对胰岛发育和体外胚胎干细胞分化调控机制的研究，提高胚胎干细胞的分化率，以获得更多的可供移植用的细胞，并要保持增殖和分化之间的平衡，同时要避免移植前体细胞带来的致瘤性。为保证细胞的均质性，避免体内畸胎瘤的发生，必须研究出一种更好的细胞筛选方法。另外，与其他组织和器官移植一样，胰岛素分泌细胞的移植也存在免疫排斥反应的问题。但近年应用核移植技术建立病人自身的胚胎干细胞因其组织的相容性可逃脱或减少免疫系统的识别。也有人提出，应研究一项技术，把移植细胞包裹成囊状，隔离物应能让小分子物质如胰岛素自由通过而又使胰岛素分泌细胞不能与免疫细胞相互作用。这样包埋的胰岛素分泌细胞能分泌胰岛素进入血液，而免疫细胞不能进入去识别并加以破坏。总之，尽管胚胎干细胞的研究为治愈糖尿病带来了很大的希望，但目前仍有很多问题有待进一步研究只有当这些问题得到解决时，胚胎干细胞治愈糖尿病才会成为现实。
研究亮点: 1此问题的已知信息：胰岛细胞移植作为治疗糖尿病的的方法，在以基础研究为指导的临床应用中，相对于胰腺移植、胰岛移植表现出独特的优势，但是其远期效果不尽理想。胰腺干细胞移植治疗糖尿病的实验研究，近年来取得了很大的进展。
2文章增加的新信息：从最初的胰腺移植到以后的胰岛移植，从同种异体胰岛移植到异种胰岛移植，从免疫特惠部位胰岛细胞移植到微囊化胰岛细胞移植，从胰岛细胞的分离、纯化到冷冻保存，从转基因克隆细胞到胰腺干细胞的诱导及移植，不仅反映了人们在细胞移植治疗糖尿病这一领域的认识轨迹，同时也反映了这一技术内在的发展规律。
3临床应用的意义：异种移植、胰腺干细胞分化与调控、胰岛细胞体外增殖及其影响因素等方面的研究有效的解决胰岛细胞移植临床应用中供体数量和功能上的不足，新型免疫抑制剂的应用以及免疫耐受等深入研究将尽可能降低胰岛细胞移植治疗糖尿病过程中的免疫排斥反应。胰腺干细胞用于临床治疗糖尿病，目前仍需要更多理论的支持，未来胰腺干细胞的分子标志及其获得途径的确定会有助于将胰腺干细胞移植从体外培养、动物实验推向临床。
2&胰岛细胞核胰腺干细胞移植治疗糖尿病的相关研究以及影响因素
资料来源：①胰岛细胞移植和胰腺干细胞移植治疗糖尿病研究的相关文献[27-28]，研究文献范围年，检索词为&细胞移植(Cell transplantation)；胰岛细胞移植(Islet cell transplantation)；胰腺干细胞移植(Pancreatic stem cell transplantation)；糖尿病(Diabetes)；诱导分化(Induced differentiation)；免疫耐受(Immune tolerance)；免疫排斥反应(Immune rejection)&，选取文献32篇[31-62]。
纳入标准：①胰岛细胞移植治疗糖尿病的相关研究。②胰腺干细胞在糖尿病治疗中的应用相关研究。③胰岛细胞移植的临床免疫问题相关研究。④胰岛细胞移植中的非特异性炎症反应的相关研究。⑤胰腺干细胞移植标记物的相关研究。
排除标准：①排除综述及循证医学类型的文章。②重复性研究类型文献。
分析指标：①胰岛细胞移植治疗糖尿病的的实验与临床研究。②胰腺干细胞移植治疗糖尿病的实验研究。③移植部位对胰岛细胞移植治疗糖尿病的影响。④移植数量对胰岛细胞移植治疗糖尿病的影响。⑤胰腺干细胞标志物对干细胞移植治疗糖尿病的影响。⑥胰岛细胞移植与胰腺干细胞移植治疗糖尿病面临的问题及对策。
2.1&国内外关于胰岛细胞移植治疗糖尿病的实验与临床研究&胰岛细胞移植治疗糖尿病已有近百年的历史[29]。加拿大科学家报道的新型胰岛细胞分离纯化技术和无激素免疫抑制方案，使成人胰岛细胞移植的临床应用成为可能[30]。是作为1型糖尿病治疗最有前景的方法之一，已经取得重要进展。国外关于胰岛细胞移植治疗糖尿病已有很多研究。
国外部分关于胰岛细胞移植治疗糖尿病的实验与临床研究:
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在中国，从2000年开始解放军南京军区福州总医院与上海市第一人民医院联合攻关，进行成人胰岛细胞分离与临床移植的研究。据统计到2007年为止[37]，中国开展成人胰岛细胞移植报道的有：解放军南京军区福州总医院和上海市第一人民医院开展成人胰岛细胞移植共7例，哈尔滨医科大学第一临床医学院卫生部细胞移植重点实验室开展了1例成人胰岛与胚胎胰组织混合移植，无锡市第一人民医院开展了1例肝脏移植与未纯化成人胰岛组织联合移植，中南大学附属湘雅三医院开展了1例猪胰岛细胞移植等。然而无论是异种来源的胰岛细胞还是手工分离的同种异体胰岛细胞移植，其临床应用效果均不理想。究其原因有很多，胰岛细胞移植活性、良好胰岛细胞数量及其存活是影响胰岛细胞移植成功的关键，另外一个主要原因是供体不足，远远不能达到胰岛细胞移植所需胰岛的来源，供体来源的不足严重影响了胰岛细胞移植的发展，寻找胰岛细胞新来源成为全球糖尿病研究的热点之一[38-39]。
2.2&胰腺干细胞移植治疗糖尿病的实验研究进展&胰腺干细胞移植主要是针对胰岛细胞移植数量不足而进行的一种体外诱导扩增的方法，即将胰腺干细胞进行分离培养并传代，在体外多种细胞因子的诱导和抑制的作用下，快速增殖并具有多向分化潜能，同时能分化形成胰岛&和&细胞，再进行体内移植。具有多分化潜能、在合适的外源性刺激条件下可分化形成胰腺内外分泌组织的细胞称为胰腺干细胞，应用不同来源胰腺干细胞移植治疗糖尿病也已有很多相关研究。
以胚胎干细胞进行的研究，Soria等[40]研究发现在小鼠胚胎干细胞中诱导分化出胰岛&样细胞，并在糖尿病小鼠体内移植这种细胞，&治愈&小鼠糖尿病达1年以上。以胰腺导管干细胞进行的研究，宋振顺等[41]研究发现成人胰腺的导管上皮具有干细胞潜能,并可在体外转分化为大量具有内分泌功能的胰岛。用此方法获胰腺导管干细胞，将其转化分为胰岛细胞获得成功。以巢素蛋白阳性的胰岛前体细胞进行的研究，Zulewski等[42]发现在人及大鼠胰腺中确实有这种前体细胞存在，并且这种前体细胞还表达巢素蛋白，并可由巢素蛋白阳性的胰岛前体细胞诱导分化得到胰腺干细胞。以人体可增殖性胰岛细胞进行的研究，Macfarlane等[43]从来源于婴儿期持续高胰岛素低血糖患儿的新生期胰岛中分离到可增殖的胰岛素分泌细胞，这些细胞的胰岛素分泌可受葡萄糖诱导。以通过转分化得到胰岛素分泌细胞进行的研究，Ferber等[44]将含有胰十二指肠同源异型盒基因和巨细胞病毒启动子的重组腺病毒注入鼠尾静脉后，检测到胰十二指肠同源异型盒基因主要在肝脏表达，这表明一部分肝细胞在外源性基因的作用下可能发生转分化而表达胰岛素。
2.3&影响胰岛细胞移植治疗糖尿病的相关因素分析
2.3.1&移植部位&制约胰岛细胞移植治疗糖尿病广泛应用的因素，除胰岛细胞供体不足和难以解决的排斥反应外，缺乏理想的移植部位也是影响胰岛细胞移植的重要因素。理想的胰岛细胞移植部位应安全、方便、血供丰富、植入细胞易于成活并发挥功能、可逃逸免疫反应[45]。目前除了常用部位外，脑室或蛛网膜下腔及睾丸组织中缺乏免疫活性细胞，免疫反应微弱，通常认为是&免疫特惠部位&[46]，是胰岛细胞移植的重要部位。国外也有将胰岛经背俞穴穴位注射进行胰岛移植的报道[47]。王奋明[48]进行了糖尿病大鼠不同部位胰岛细胞移植的实验研究，将糖尿病大鼠模型随机分为门静脉内移植组、胸腺内移植组、肾包膜下移植组，胰岛细胞移植后每日观察各组大鼠尿量及饮食活动情况，并从尾静脉采血测血糖。胰岛细胞移植前后血糖动态观察结果，见表1。
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实验选用门静脉、胸腺和肾包膜下这3个具有免疫特惠或免疫弱反应性的部位进行研究，从实验结果看见这些&免疫特惠部位&均是相对、不完全的，从正常生理功能角度看门静脉内是作用最迅速的部位。
2.3.2&移植数量&移植胰岛细胞数量是影响移植预后的的关键因素,最佳移植物数量是在保证移植效果和节约移植物来源之间的优化选择,所以要移植胰岛细胞数量至少要达到受体胰腺10%的胰岛细胞数量才能达到控制血糖治疗糖尿病的目的[49]。因此，每个患者种植的数量是不同的，严格按体质量6 000个/kg胰岛当量以上进行植入。为探讨胰岛细胞移植的最佳移植数量，将32只1型糖尿病大鼠按照移植的胰岛细胞数量不同随机分为A组(6 000 IEQ/kg)、B组(9 000 IEQ/kg)、C组(12 000 IEQ/kg)、D组(15 000 IEQ/kg)，经门静脉途径进行胰岛移植(IEQ为胰岛当量，一个胰岛当量为一个150 &m直径的胰岛细胞团)。观察移植后连续10 d的血糖变化，移植3 d后血液中胰岛素分泌水平的变化。胰岛细胞移植后，A组、B组血糖未降至正常，C、D组血糖降至正常范围，最早出现时间分别为22 h、25 h，胰岛移植3 d后，随着胰岛数量增多，受体大鼠血液中的胰岛素量随之升高。因此，每次以12 000 IEQ/kg的数量进行胰岛移植可以作为大鼠胰岛细胞移植的最低有效浓度，可以达到胰岛移植的最佳效果，也可以最大程度利用有限的胰岛细胞，有效节约了胰岛细胞的数量。
2.4&影响胰腺干细胞移植治疗糖尿病的相关因素分析&干细胞的报道很多，但缺少共识，主要原因是胰腺干细胞至今仍未找到公认的特异性细胞表面标记。胰腺干细胞分子标志对基础和临床研究有着重要意义，通过识别胰腺干细胞表面特异的分子标志，可以从众多细胞中鉴定，分离及纯化出胰腺干细胞，同时随着对胰腺干细胞分子标志研究的不断深入，对于研究胰腺干细胞膜内外信号传导机制，信号因子与膜受体之间的相互作用，胰腺干细胞发育机制以及诱导过程均有重要意义[50]。因此，未得到共识的胰腺干细胞的分子标记和鉴定是限制其自身发展的主要因素。目前研究较多和较为肯定的几种胰腺干细胞分子标志，以及其他标志物在胰腺中的表达部位，也有一些相关研究。如伍丽等[58]以葡萄糖转运蛋白2为标志物，胰腺干细胞已知后在胰腺中的表达部位为大鼠胚胎的背侧和腹侧胰芽细胞中；高静[59]以&-半乳糖苷酶为标志物，胰腺干细胞移植后在胰腺中的表达部位为人胚胎胰腺导管上皮细胞中；杨芬等[60]以9.5蛋白基因产物为标志物，胰腺干细胞移植后在胰腺中的表达部位为大鼠的胎儿胰腺中；Zhao等[61]以转录因子Oct4为标志物，胰腺干细胞移植后在胰腺中的表达部位为胰腺导管内及其附近；勾善淼[62]以c-Met(肝细胞生长因子受体)为标志物，胰腺干细胞移植后在胰腺中的表达部位为小鼠发育中的胰腺中、成年小鼠的导管和一些腺泡细胞中。
2.4.1&胰十二指肠同源异型盒基因&胰十二指肠同源异型盒基因又名胰岛素促进因子，是&细胞表达的一种调节胰岛素和抑生长素表达的转录因子。Cerf等[51]研究认为胰十二指肠同源异型盒基因是一个表达于早期胰腺发育、胰岛细胞分化和&细胞成熟过程中的一个转录因子。其在调节胰岛素基因的表达上也是至关重要的。所以胰十二指肠同源异型盒基因可能在导管干细胞向&细胞分化中起作用，可以作为胰腺干细胞鉴定的基因类型之一。
2.4.2&巢素蛋白&巢素蛋白是在神经干细胞中发现的一种中间丝蛋白，已被确认为一种神经干细胞标志。Hunziker等[52]由巢素蛋白阳性胰腺导管上皮样细胞诱导分化得到胰岛细胞的一个亚群，认为巢素蛋白是胰腺干细胞的一个分子标志，其可能起着促进胰腺内分泌干细胞分化的作用。
2.4.3&细胞角蛋白&在发育过程中，胰腺的内分泌细胞来自于角蛋白阳性的内胚层上皮细胞，而胰腺的内分泌细胞又有高水平的角蛋白表达，Gmyr等[53]发现成人细胞角蛋白阳性细胞能在体外再表达胰岛素启动因子-1，进一步表明人胰腺多能前体细胞的存在，也表明细胞角蛋白可作为胰腺干细胞的表面标志物。
2.4.4&kit基因&有学者研究发现kit基因在胰腺&细胞中可作特异性表达。而在其他的内分泌细胞和外分泌细胞上则无明显表现。而且不是所有的成熟&细胞皆有kit基因表达，认为kit基因可作为&细胞亚群的标志物，kit基因也可作为胰岛干细胞的一个标志[54]。
2.4.5&细胞核内转录因子&与胰十二指肠同源异型盒基因相似，细胞核内转录因子也是含同源异型盒转录因子，对胰腺发育过程中组织模型和器官发生有关键作用。作为胰腺发育和再生过程中内分泌干细胞的一个标记物，研究发现MSX-2在胰腺胚胎发育过程中有显著表达。主要表达于导管上皮细胞和内分泌细胞起始处[55]。
2.4.6&波形蛋白&是胚胎发生和组织再生中上皮干细胞的一种中间丝蛋白[56]。通过退分化胰岛细胞得到未分化的导管样上皮细胞，发现这些细胞限制性表达波形蛋白、并还具有分化成胰腺内外分泌细胞的潜能，所以波形蛋白可作为胰腺干细胞的分子标记。
2.4.7&成对盒基因4&成对盒基因4对胰岛&细胞的发育很重要，并且它的表达对于内分泌前体细胞也是有限的。Dutta等[57]报道了成对盒基因4的表达可以促进胰腺分化，成对盒基因4阳性细胞分化产生的胰岛素分泌细胞能够降低糖尿病大鼠模型的血糖水平。
3&胰岛细胞移植与胰腺干细胞移植治疗糖尿病面临的问题及对策
3.1&胰岛细胞移植治疗糖尿病面临的问题及对策&胰岛细胞移植面临的两大难题是胰岛细胞来源不足和移植后的免疫排斥反应[63]。目前，影响临床胰岛细胞移植疗效的非免疫因素主要包括[64]：①在胰腺取材、分离、纯化过程中，胰岛的丢失导致胰岛细胞获得率不足。因此，为尽量减少胰岛细胞的损伤、丢失，在胰腺取材、分离、纯化过程中，已形成较为统一的操作规范，分离纯化的胰岛细胞经过短期体外培养后，再移植的效果优于不经体外培养便移植的胰岛细胞，并被认为是胰岛细胞移植成功的原因之一。②胰岛细胞通过血液途径移植入受体内时，与血液接触发生立即血液介导的炎性反应，导致大部分胰岛细胞丢失。针对与血液接触发生立即血液介导的炎性反应的防治性治疗主要有两个方面为移植受者的系统性治疗和移植前对胰岛细胞的修饰。③胰岛细胞植入受者体内停留时，在再血管化过程中丢失。所以为促进胰岛细胞移植再血管化有两种途径，分别是直接给予促进血管发生的相关细胞因子，在移植胰岛的同时移植一种能根据移植物局部实际情况来促进与调控移植局部微血管发生的细胞。
3.2&胰腺干细胞移植治疗糖尿病面临的问题及对策&迄今为止，国内外有关很多关于胰腺干细胞的文献报道，但是很难建立胰腺干细胞系，其原因主要有几点[65]：①内分泌胰腺损伤后的自身修复和再生试验都无法在人体内进行，而且目前所用的大鼠和小鼠都不是研究人胰腺干细胞的最佳模型。②胰腺干细胞的存在部位不确定，其特异性标记不确定，而且缺少公认的检测方法等，这就使得胰腺干细胞很难从组织中分离纯化出来。③没有适宜的体外培养条件，这是胰腺干细胞的体外长期培养的必须条件。④胰腺干细胞的研究起步比较晚，还需要时间进一步探索和研究。经历了30余年的研究，造血干细胞才被用于临床骨髓移植治疗，而胰腺干细胞的深入研究还不到10年，但是随着基因组表达谱系和蛋白质以及胰腺发育的分子生物学的深入研究，可以期望获得胰腺干细胞的特异性标记物。伴随着抗体技术和流式细胞技术的进一步完善，人们完全可以实现胰腺干细胞体外分离培养及定向诱导分化，最终用于糖尿病的细胞移植治疗[66]。
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胰腺移植PK胰岛移植
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　　提到糖尿病治疗方法，大家首先想到的就是“五驾马车”。事实上，随着科技的进步，除了我们所知道的减肥手术治疗糖尿病之外，还有其他一些新的技术在运用，虽然这些技术还存在一些实际问题，但是却让我们看到了曙光。如胰岛移植、干细胞技术、免疫治疗和减肥手术等。
　　前段时间，媒体都在疯炒天津小患儿接受胰岛移植术。那么，今天我们就给大家介绍胰岛移植到底是怎么回事。
　　1.什么是胰岛？
　　胰岛是胰腺的内分泌部分，它是胰腺上数以万计的由多个细胞组成的细胞团，散布在胰腺的各处，这些细胞团如同小岛（跟印度尼西亚群岛一样），称为胰岛。胰岛内的β细胞具有分泌胰岛素的作用，是控制高血糖的关键，1型糖尿病患者由于胰岛β细胞被损伤和破坏，导致其体内胰岛素的分泌常完全或几乎完全丧失从而出现高血糖；2型糖尿病是由于胰岛β细胞功能逐渐减退而出现高血糖。所以说，糖尿病发生的根本原因还是因为胰岛上的β细胞功能障碍导致的。
　　2.胰岛移植手术是如何操作的？
　　胰岛与其他的器官移植如肝移植、肾移植不同，它属于细胞移植，手术过程并不像肝移植、肾移植那样，取出病变的器官，再移入健康的器官。南京医科大学第一附属医院内分泌科杨涛教授介绍说，胰岛移植是通过门静脉穿刺，将胰岛细胞输送至肝脏上，胰岛可以在肝脏上生长并分泌胰岛素，胰岛移植对于糖尿病患者来说风险相对微小。
　　3.哪些糖尿病患者适用于胰岛移植？
　　胰岛移植最适合的对象是脆性糖尿病，这种糖尿病患者给予一定量的胰岛移植后，完全可以改善糖尿病的脆性，使糖尿病自然病程逆转一定的时间段。当然多次移植有可能停用胰岛素，但移植后患者需要接受抗免疫排斥药物治疗，费用较高。
　　4.胰岛移植真的能够治愈糖尿病吗？
　　杨涛教授指出：评估胰岛移植是否成功不能只通过患者是否停用胰岛素来评价，另外一个重要的评估指标是脆性糖尿病的改善。脆性糖尿病又叫不稳定型糖尿病，是指病情极不稳定，血糖忽高忽低难以控制。主要见于1型糖尿病以及某些胰岛功能近乎衰竭的晚期2型糖尿病患者，一般认为是患者胰岛功能完全衰竭所致。
　　1型糖尿病和2型糖尿病随着病情发展，胰岛功能会逐步衰竭最后完全丧失，这时血糖波动幅度增加，容易频繁出现不能自救的严重低血糖而发生危险。打个比喻，就像汽车发动机坏了，我们可以靠推车或拖车让车继续前进，但如果汽车的刹车也坏了，推车或拖车时就面临不能及时刹车而撞车的巨大风险。脆性糖尿病就好比是汽车刹车坏了，低血糖就好比是撞车。
　　胰岛移植对于脆性糖尿病来说有效率几乎可以达到100％。杨涛教授解释说，胰岛中含有ａ细胞和β细胞，其中ａ细胞是负责升高血糖的，β细胞是负责降低血糖的。一次胰岛移植也许不能补充足够的β细胞而停用胰岛素（会有不同程度的胰岛素减量效果），但植入的ａ细胞却可以改善血糖波动，减少严重低血糖的发生。
　　5.胰岛移植的难度在哪里？
　　由于胰岛移植的手术方式是门静脉穿刺，所以手术操作并不是难点。但是人体大约有100万个胰岛，手术之前医生需要把胰岛从胰腺中提取出来，这才是胰岛移植的困难之处。打个比方，100万个核桃，首先要把核桃壳砸碎，还要尽可能不损伤核桃仁，然后再把几十万个核桃仁从大量的核桃壳碎片中分离出来，这个过程的损耗非常大。从胰腺中将全部胰岛（大约百万个）完整提取和纯化是不可能的，按照国际经验一般能提取并纯化出二三十万个胰岛就可以用于移植。所以说，胰岛移植的难点在于胰岛细胞的提取与纯化。
　　胰岛细胞提取的数量多，那么手术成功率也会提高，由于每次提纯的胰岛数量有限，所以弥补这个问题最好的办法是增加移植的次数，胰岛移植两次或三次后，患者脱离胰岛素注射的机会大幅度增加。如今胰腺供体资源很紧张，研究者正在进行异种移植、胰岛干细胞移植、微囊化胰岛细胞移植等技术的研究。
　　6.胰岛移植的费用及其他问题
　　一些糖尿病患者很关心手术费用问题，杨涛教授说，胰岛移植在我国开展的并不多，胰岛移植是非常新型的技术，国内能做的医院极少，尚无法确定价格，可以同比肾移植的价格。另外胰岛移植后患者需要长期进行抗免疫排斥治疗，这部分的费用也较高。
　　当然胰岛移植还不能作为糖尿病治疗的常规手术，只是针对糖尿病病情危重的脆性糖尿病，可以缓解其严重病情，所以2型糖尿病患者没有必要做这项手术。
　　虽然胰岛移植手术还不能作为糖尿病治疗的常规手术，但是通过对胰岛移植手术的了解，我们可以清晰地看到，虽然糖尿病现在还不能够完全被治愈，但是在将来，随着胰岛移植技术的不断发展与完善，也许糖尿病就真的被治愈了，我们会共同期待着。
　　受访专家：杨涛，主任医师、教授、博士生导师。现任江苏省人民医院内分泌科主任，国际自身免疫糖尿病学会胰岛自身抗体工作组委员，国际胰腺胰岛移植学会委员、中华医学会糖尿病学分会委员、1型糖尿病学组副组长。
　　本文摘自《糖尿病天地》杂志，经编辑部授权发布在糖部诺（sannuoshengwu）微信公众号，该微信会在接下来的三天讲解干细胞移植、免疫治疗以及减肥手术，欢迎大家持续关注。
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