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内科学甲亢祥解.ppt85页
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药物治疗 掌握 治疗机制：抑制甲状腺激素的合成（过氧化物酶活 性、活性碘形成、 氨酸碘化） 不影响碘的吸收 不影响已经合成的激素的释放 免疫抑制作用 PTU还能使循环中的T4转换为T3减少
药物治疗 药物种类： 硫脲类：甲基硫氧嘧啶（MTU） 丙基硫氧嘧啶
PTU 咪唑类：他巴唑或称为甲疏咪唑（MM） 卡比马唑（CMZ）
药物治疗 适应证
①病情轻中度。 ②甲状腺轻至中度肿大患者。 ③ 20岁以下青少年及儿童。 ④甲状腺次全切除，术后复发，又不适宜于放射性131碘治疗者 ⑤妊娠妇女，高龄或其他严重疾病不能手术 ⑥手术治疗前准备 ⑦辅助放射性131碘治疗
药物治疗 疗程和剂量：一般需要1年半以上 初治期：6-9片/天致甲功正常，4周起效 减量期：2-4周减1-2片根据甲功 维持期：1-2片/天，1-1.5年
药物治疗副作用： 1、粒细胞减少 白细胞减少常发生于用药以后的2~3月， 个别病例用药后期仍可发生。 中性颗粒细胞缺乏的发生率在0.37%左右。 咽痛和发热常发生于白细胞减少以前。 如遇粒细胞缺乏（外周血白细胞低于 3 X 109／L或中性粒细胞低于 1．5 X 109／L），需立即停用抗甲状腺药，并作相应的紧急处理。否则会危及生命！
药物治疗副作用： 2、皮疹：
3、胆汁淤滞综合征、中毒性肝炎、关节痛等不良反应（罕见）。
药物治疗 优点:
疗效肯定 方便、经济 治疗后不会引起不可逆的损害 缺点：疔程长，须定期随查 治愈率仅有50% 复发率较高50%-60% 药物毒副反应
药物治疗 其它药物： β受体阻滞剂：心得安片（普萘洛尔）10mgtid-qid甲亢患者有心率明显增快或交感神经兴奋非常明显者，可加用β-肾上腺素能阻断剂--普萘洛尔。有抑制末梢血中的T4转变为T3 复方碘液：仅用于术前或危象时可抑制甲状腺激素的
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当前位置：-->-->Graves病
toxic diffuse goiter
毒性弥漫性甲状腺肿；Basedow病；Graves病；弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症；突眼性甲状腺肿；原发性甲状腺肿伴功能亢进症
【概述】概述：毒性弥漫性(toxic )是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症候群，弥漫性，眼征，皮损和肢端病。由于多数患者同时有高代谢症和大，故称为毒性弥漫性，又称Graves病，亦有弥漫性伴功能亢进症、突眼性、原发性伴功能亢进症、Basedow病等之称。以外的表现为浸润性内分泌突眼，可以单独存在而不伴有高代谢症。&&&&Graves病(也称Basedow病、Parry病， 以下简称GD) 由Parry于1825年首次报告，Robert Graves和yon Basedow 分别于1835年和1840年详细报告。GD是症的最常见病因， 约占全部的8O%～ 85%。西方国家报告本病的患病率为1．1%～1．6%，我国学者报告是1．2%，女性显著高发(女：男=4～6：&&&&&&&&1)， 高发年龄为20～50岁。临床主要表现为：&&&&① 毒症；&&&&② 弥漫性；&&&&③ 眼征； &&&&④ 。&&& 毒性弥漫性又称Graves病，临床主要表现为毒症、弥漫性、突眼和。
【临床表现】临床表现：本病起病缓慢。在表现典型时，高代谢症候群，和眼征三方面的表现均较明显，但如病情较轻可与神经症相混淆。有的患者可以某种(些)特殊症状如突眼、或肌病等为主要表现。老年和儿童患者的表现常不典型。近年，由于诊断水平逐步提高，轻症和不典型患者的发现已日见增多。典型病例常有下列表现。1.
患者、，舌和二手平举向前伸出时有细，多言多动、、思想不集中、烦躁、多等，有时出现，甚而亚，但也有寡言、者，患者腱活跃，时间缩短。2.高
患者怕热多汗、、手掌、面、颈、腋下红润多汗。常有，发生危象时可出现，患者常有、、胃纳明显亢进，但体重下降，。3.
多数患者以大为主诉。呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时上下移动。少数患者的大不对称、或肿大明显(图10)。由于的血流量增多，故在上下叶外侧可闻及和扪及，尤以腺体上部较明显。弥漫对称性肿大伴杂音和为本病一种特殊体征，在诊断上有重要意义，但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。4.眼征
本病中有以下二种特殊的眼征。(1)非浸润性突眼：又称良性突眼，占大多数。一般属对称性，有时一侧突眼先于另一侧。主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌(Miiller肌)张力增高所致，主要改变为眼睑及眼外部的表现，球后组织改变不大。眼征有以下几种：&&&&①眼裂增宽(Darymple征)。少瞬和凝视(Stellwag征)。&&&&②眼球内侧聚合不能或欠佳(Mǒbius征)。&&&&③眼向下看时，上眼睑因后缩而不能跟随眼球下落(Von Graefe征)。&&&&④眼向上看时，前额皮不能皱起(Joffroy征)。(2)浸润性突眼：又称、眼肌性或恶性突眼(图11)，较少见，病情较严重，可见于不明显或无高代谢症的患者中，主要由于眼外肌和球后组织体积增加、浸润和所致。美国协会将Graves病的突眼分为7级：0级：无症状体征；&&&&Ⅰ级：为非浸润性突眼，无症状仅有体征，突眼不明显，眼征可随的控制而逐渐恢复；&&&&Ⅱ～&&&&Ⅳ级：为浸润性突眼，症状明显，呈进行性发展，性质严重，通过治疗可有所缓解，但一般不能恢复正常。5.
诉、气促、稍活动即明显加剧。重症者常有，，等严重表现。(1)：常系窦性，一般心率100～120次/min，静息或睡眠时心率仍快，为本病特征之一，在诊断和疗程中是一个重要参数。(2)：以最为常见，阵发性或持久性和扑动以及等也可发生。(3)心音和杂音：心搏动强大，心尖区第一音亢进，常闻及，与时的杂音相似，心尖区偶可闻及舒张期杂音。(4)、扩大和，多见于年长病的男性重病者。合并或应用β-受体阻滞药容易诱发。(5)收缩期动脉增高，舒张压稍低或正常，脉压增大。此由于本病时血流丰富，动脉吻合支增多，心搏出量和每分钟输出量增加所致。6.
食欲亢进，体重却明显下降，两者伴随常提示本病或的可能。过多素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多，有时因脂肪吸收不良而呈。激素对肝脏也可有直接毒性作用，致和BSP潴留、GPT增高等。7.血液和造血系统
本病周围血液中白细胞总数偏低，百分比和绝对值及增多，血小板寿命也较短，有时可出现症。由于消耗增加，和铁的利用障碍偶可引起。8.
主要的表现为软弱，少数可表现为性肌病。9.生殖系统
女性患者常有月经减少，周期延长，甚至，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多，偶见发育。10.及肢端表现
小部分患者有典型对称性，但并非，多见于小腿胫前下段，有时也可见于足背和膝部，面部、上肢，甚而头部。初起时呈暗紫红色皮损，粗厚、韧实，以后呈片状或状叠起，毛囊变粗，呈橘皮样改变。最后呈树皮状，可伴继发和色素沉着，甚至出现的片状表现。在少数患者中尚可见到指端软组织，呈杵状形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲变薄，形成凹形、匙形甲(Plummer甲)，指甲未端邻近游离边缘部分和甲床分离现象，称为指端粗厚。11.
激素过多除可影响性腺功能外，肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃，而在重症(如危象)患者中，其功能呈相对减退，甚或不全；垂体分泌ACTH增多，血浆皮质醇的浓度正常，但其清除率加速，说明其运转和利用增快。&&&&(一)毒症表现1．高 激素分泌增多导致交感神经兴奋性增高和新陈代谢加速，患者常有、怕热多汗、潮湿、多食善饥、体重显著下降等。2．精神 多言好动、、焦躁易怒、不安、思想不集中、记忆力减退， 手和。3． 、、。收缩压升高、舒张压降低，脉压增大。合并毒症时， 出现、、和。以等房性多见，偶见。4． 、排便次数增加。重者可以有、，偶有。5． 主要是毒症性周期性(thyrotoxic periodic paralysis，TPP)。TPP在20～40岁亚洲男性好发，发病诱因包括剧烈运动、高碳水化合物饮食、注射胰岛素等，病变主要累及下肢，有。TPP病程呈自限性， 控制后可以自愈。少数患者发生性肌病， 肌多累及近心端的肩胛和骨盆带肌群。另有1%GD伴发，该病和GD同属自身免疫病。6．造血系统 循环血比例增加，增加，但是白细胞总数减低。可以伴发。7．生殖系统 女性月经减少或。男性，偶有乳腺增生()。&&&&(二)大多数患者有程度不等的大。为弥漫性、对称性，质地不等，无压痛。上下极可触及，闻及。少数病例可以不肿大。&&&&(三)眼征GD的眼部表现分为两类：一类为单纯性突眼，病因与毒症所致的交感神经兴奋性增高有关； 另一类为浸润性眼征，发生在Graves眼病(近年来称为Graves眶病，Graves orbitopathy)，病因与眶周组织的自身免疫反应有关。单纯性突眼包括下述表现：&&&&① 轻度突眼： 突眼度19～20mm；&&&&② Stellwag征：瞬目减少，炯炯发亮；&&&&③ 上睑挛缩，睑裂增宽；&&&&④ von Graefe征：双眼向下看时， 由于上眼睑不能随眼球下落， 显现白色巩膜；&&&&⑤Joffroy征：眼球向上看时，前额不能皱起；&&&&⑥ Mobius征：双眼看近物时， 眼球辐辏不良。【特点】&&&&&&&&(一)危象(thyroid crisis)也称危象，是毒症急性加重的一个综合征，发生原因可能与循环内激素水平增高有关。多发生于较重未予治疗或治疗不充分的患者。常见诱因有、手术、、精神刺激等。临床表现有： 、大汗、(140次／分以上)、烦躁、不安、、、、，严重患者可有心衰，及等。危象的诊断主要靠临床表现综合判断。临床高度疑似本症及有危象前兆者应按危象处理。危象的病死率在20%以上。&&&&(二)毒症性(thyrotoxic heart disease)毒症性的分为两种类型。一类是和心脏排出量增加导致的。主要发生在年轻患者。此类非心脏泵衰竭所致， 而是由于心脏高排出量后失代偿引起，称为“高排出量型”， 常随控制， 心功能恢复。另一类是诱发和加重已有的或潜在的缺血性发生的，多发生在老年患者，此类是心脏泵衰竭。也是影响心脏功能的因素之一。患者中1O%～15%发生。患者发生时，30%～5O%与并存。&&&&(三)淡漠型(apathetic hyperthyroidism)多见于老年患者。起病隐袭， 高、眼征和均不明显。主要表现为明显、、、、、昏厥、神经质或、、。可伴有和肌病等，7O%患者无大。临床中患者常因明显而被误诊为， 因被误诊为，所以老年人不明原因的突然、新发生时应考虑本病。&&&&(四)T3型毒症(T3 toxicosis)由于时，产生T3和T4的比例失调，T3产生量显著多于T4所致。发生的机制尚不清楚。Graves病、和自主高功能性都可以发生T3型。地区的12%为T3型。老年人多见。实验室检查TT4、FT4正常，TT3、FT3升高，TSH减低，131I摄取率增加。&&&&(五)亚临床(subclinical hyperthyroidism)本病主要依赖实验室检查结果诊断。血清TSH水平低于正常值下限，而T3、T4在正常范围，不伴或伴有轻微的症状。持续性亚临床的原因包括外源性激素替代、自主功能、多、Graves病等。文献报告本病的患病率男性为2．8%～4．4%，女性为7．5%～8．5%，60岁以上女性达到15%；我国学者报告的患病率是3．2%。本病的可能不良结果是：&&&&① 发展为临床；&&&&② 对影响：全身血管张力下降、心率加快、心输出量增加、等；&&&&③ ： 主要影响期女性，加重， 发生频度增加。诊断本病需要排除引起TSH减低的非因素，并且在2～4月内复查， 以确定TSH降低为持续性而非一过性。&&&&(六)症妊娠期有其特殊性， 需注意以下几个问题： &&&&① 妊娠期激素结合球蛋白(thyroxine binding globulin，TBG)增高，引起血清TT4和TT3增高，所以妊娠期的诊断应依赖血清FT4、FT3和TSH；&&&&② 妊娠一过性毒症(gestational transient ，GTT)：绒毛膜促性腺激素(HCG) 在妊娠三个月达到高峰， 它与TSH有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，过量的HCG能够刺激TSH受体，产生GTT；&&&&③ 新生儿症：母体的TSAb可以透过胎盘刺激胎儿的引起胎儿或新生儿；&&&&④ 产后由于免疫抑制的解除，GD易于发生，称为产后GD；&&&&⑤ 如果患者未控制，建议不要怀孕；如果患者正在接受抗药物(ATD)治疗，血清TT4、TT3达到正常范围，停ATD或者应用ATD的最小剂量，可以怀孕；如果患者为妊娠期间发现，选择继续妊娠，则选择合适剂量的ATD治疗和妊娠中期手术治疗。有效地控制可以明显改善妊娠的不良结果。&&&&(七)胫前与Graves眼病同属于自身免疫病， 约5%的GD患者伴发本症， 白种人中多见。多发生在胫骨前下1／3部位，也见于足背、踝、肩部、手背或手术瘢痕处， 偶见于面部，皮损大多为对称性。早期增厚、变粗，有广泛大小不等的棕红色或红褐色或暗紫色突起不平的斑块或，边界清楚， 直径5～30mm不等， 连片时更大，皮损周围的稍发亮，薄而，病变表面及周围可有毳毛增生、变粗、毛囊角化， 可伴或减退，或伴痒感；后期粗厚，如橘皮或树皮样，皮损融合，有深沟，覆以灰色或黑色疣状物，下肢粗大似象皮腿。&&&&(八)Graves眼病(GO)患者自诉感、、、、、、视力下降；检查见突眼(眼球凸出度超过正常值上限4mm，欧洲人群的正常值上限是>14mm)， ， ， 眼球活动受限，严重者眼球固定， 、外露而发生、全眼炎，甚至失明。本病男性多见， 与GO发生顺序的关系是：43%两者同时发生；44％先于G0发生；有5%的患者仅有明显突眼而无症状，TT3、TT4在正常范围，称之为功能正常的GO(euthyroid Graves ophthalmopathy，EGO)。单眼受累的病例占1O%～2O%。此类患者TSH是降低的，实际为亚临床。诊断GO应行眶后CT或，可见眼外肌增粗， 同时排除球后占位性病变。本病发病后66%病例可以自发性减轻，2O%眼征无变化，14%病例眼征继续恶化。大部分病例病情活动持续6～12个月，然后症状逐渐缓解，进入稳定期。部分病例可以复发。2006年GO欧洲研究组(EUGOGO)提出GO病情的分级标准(表7-9-2)，他们应用突眼度、和三个指标评估病情的程度。美国学会等国际四个学会还联合提出了判断G0活动的评分方法(clinical activity score，CAS)，即以下7项表现各为1分：&&&&① 自发性球后；&&&&② 眼球运动时； &&&&③ ；&&&&④ 结膜； &&&&⑤ 肉阜；&&&&⑥ ；&&&&⑦ 眼睑。CAS积分达到3分判断为疾病活动。积分越多，活动度越高。
&病因和发病机制
【发病基础】&&&&呈不同程度的弥漫性肿大。滤泡上皮细胞增生， 呈高柱状或立方状， 滤泡腔内的胶质减少或消失， 滤泡间可见不同程度的与淋巴组织生发中心相关的浸润。这些的构成特点是以T细胞为主，伴少数的B细胞和浆细胞。Graves眼病的眶后组织中有脂肪细胞浸润，纤维组织增生，大量黏多糖和糖胺聚糖(glycosaminogly--can，GAG)沉积， 透明质酸增多，和浆细胞浸润， 同时眼肌纤维增粗， 纹理模糊，肌纤维透明、断裂和破坏。者局部可见黏蛋白样透明质酸沉积，肥大细胞、巨噬细胞和成纤维细胞浸润。【病原和发病机制】发病机制：&&& 1.发病机制& Volpe提出Graves病的发病机制为：Graves病者具有HLA相关的遗传因素所引起的Ts功能特异缺陷，环境因素、、药物、创伤或其他等，也可诱发Ts的功能减低、数目减少、加重器官特异性T细胞的缺乏，从而减少了针对的Th的抑制。特异的Th在有及特异抗原存在的情况下，产生IFN-γ，刺激特异性B活化而产生刺激性抗体(TSAb)。TSAb与TSH相似，刺激TSH受体，使激素的产生增加，增强抗原的表达。干扰素-γ(IFN-γ)在细胞表面引起HLA-DR抗原的表达，此种效应可被TSAb及TSH增强。细胞变为表面抗原细胞是由于这种特异Th的刺激及不断作用。目前较为公认的发病机制如(图1)。&&& 近年的研究证明，Graves病的发生发展是TRAb等刺激性抗体对刺激的结果，TRAb可直接作用于细胞上的TSH受体，激化cAMP途径，使细胞增生，激活细胞代谢，合成激素增加。这种自身抗体在Graves病者血清中的阳性率达83%ｖ100%。在未治疗的Graves病者中，TRAb的阳性率可高达88.2%，这些抗体只在自身免疫性疾病(AITD)病人血中检出，非AITD病人，如单纯、甲状等，血中不能检测到TRAb，或仅能检测到很低浓度的TRAb。&&& 2.病理学&&& (1)大体形态：肉眼见通常是左右对称的弥漫性肿大(图2)。重量从50ｖ200g不等。的表面轻度凹凸不平，血管明显易见，呈略带光泽的红色。切面分叶状表现明显，缺乏胶质的光泽，呈暗红色肉样。另外由于淋巴滤泡的形成切面有时呈斑点状。&&& (2)组织形态：滤泡上皮的过度增生是Graves病的基本图像。有大小不等的滤泡组成的小叶结构，但形状仍然保持(图3)。未经治疗的病例中含小型滤泡，内腔缩小且胶质减少(图4)。有胶质的滤泡中可在滤泡上皮的近旁见到被称为scalloping的空泡(图5)。这种scalloping实际上是人工现象。另外，过度增生上皮常常排列成乳头状或锯齿状结构(图6)，细胞为高柱状、胞浆淡染。有时可见散在的多倍体化大型细胞核。间质多呈轻度纤维化并伴有浸润和树突状细胞增加。也可见到淋巴滤泡的形成(图7)。淋巴滤泡主要是B细胞，其周围是T。浸润较强的病例也可出现类似于桥本炎的滤泡破坏和滤泡上皮嗜酸性变等改变(图8)。明显类似于桥本炎病理变化的病例也可称为桥本氏症，将来很有可能发展成机能低下。此外，还可见到伴有砂粒体的病例。Graves病的组织学变化并非单一性，不同的病例甚至同一病例不同的部位形态变化呈多样性。&&&&& Graves病的组织学图像可以分为几种类型：&&&&①不含胶质的滤泡弥漫性存在型；&&&&②不含胶质的滤泡局限性存在型；&&&&③多数滤泡含有胶质，滤泡上皮呈明显的乳头状突起；&&&&④类似于正常组织型。作为合并病变，2%ｖ9%的Graves病可见到，乳头状癌或滤泡癌等性病变。乳头状癌中以微小癌居多。&&& Graves病的病理组织学改变会因治疗方法和治疗阶段的不同而出现多种多样的变化。使用丙基氧嘧啶或甲巯咪唑等抗药物后，可以促进TSH分泌，可见到过度增生的滤泡和富含胶质的扩张状的滤泡(图9)。使用无机碘后，滤泡上皮体积变小，过度增生的变化减少，并且由于球蛋白的分泌被抑制而引起胶质浓缩。使用大量放射性碘后可引起破坏，作为破坏后的反应，滤泡上皮出现嗜酸性变，细胞核出现多倍体化，并出现间质纤维化。另外，?受体阻断药因与素的生成和分泌无直接关系，所以对的形态影响不大。部分切除后再发的病例中结节性变化比增殖性变化多见。&&& ，可发现铺路石样的细胞团，有时可见小滤泡结构。细胞核浆均大型化，核为卵圆形偏在性，细胞浆内可见边缘空泡。以小型滤泡为主体的病例往往含胶质较少。有的病例背景中可出现大量的。没有治疗效果的病例其细胞边缘空泡多见，有治疗效果的病例细胞边缘空泡不明显。&&& (3)免疫组织化学：免疫组织化学染色发现，由于，球蛋白、T3、T4等特异性蛋白质在滤泡内和上皮中多为强阳性染色。此外，滤泡上皮中HLA-DR和CD45阳性。间质中CD4阳性的T增加。&&& 电子可见细胞质内线粒体、内质网和高尔基体等细胞器增加，细胞滤泡面微绒毛发达，这些所见均显示滤泡上皮机能亢进。另外，还可见到基底膜内有电子密度高的免疫复合体样沉着物。&&& (4)外的脏器变化：Graves病眼症是由于和结缔组织内的、炎细胞浸润或脂肪组织增加而使眼球后部组织的体积增加而引起的，眼眶内和结缔组织中玻璃酸和硫酸软骨素沉积增加。是由于纤维母细胞产生的氨基葡聚糖的亲水性造成的。组织学上眼眶内的、横纹消失、浸润。局部黏液的可见到向浸润的、黏多糖沉积。&&& 3.病理生理& 激素分泌过多的病理生理作用是多方面的，但其作用原理尚未完全阐明。以往认为过量的激素作用于线粒体，对氧化磷酸化过程具有拆耦联的作用。以致氧化过程所产生的自由能，不能以ATP的形式贮存而消耗殆尽，故氧化率增加而能源供应不足，从而引起临床症状。近年发现，在患者中并无拆耦联的证据，相反，激素可促进磷酸化，主要通过刺激细胞膜的Na＋-K＋-ATP酶(即Na＋-＋K泵)，后者在维持细胞内外Na＋-K＋梯度的过程中，需要大量能量以促进Na＋的主动转移，以致ATP水解增多，从而促进线粒体氧化磷酸化反应，结果和产热均增加。激素的作用虽是多方面的，但主要在于促进蛋白质的合成，促进产热作用，以及与儿茶酚胺具有相互促进作用，从而影响各种代谢和脏器的功能。如激素增加基础代谢率，加速多种营养物质的消耗，也易消耗。激素和儿茶酚胺的协同作用加强后者在神经、心血管和胃肠道等脏器的兴奋和刺激。此外，激素对肝脏、心肌和肠道也有直接刺激作用。非浸润性突眼可能由交感神经兴奋性增高所致，浸润性突眼则原因不明，可能和自身免疫有关(球蛋白-抗球蛋白免疫复合物和球外结合后，引起病变)，球后组织浸润，以及血中存在突眼抗体为这一说法的有力佐证。【病因】病因：对于Graves病，虽然经过近几十年的不断探讨，包括临床及实验研究，但对其发生仍未能得到肯定的解释，但已有一些较清晰的解释。 &&& 1.遗传因素& 遗传因素是多数人承认的病因，说明Graves病与遗传基因有密切的关系的例子，是在一个家族中常可见到先后发病的病例，且多为女性。大约有15%的病人有明显的遗传因素。Graves病人的亲属约有一半血中存在自身抗体。的发生与人白细胞抗原(HLA?类抗原)显著相关，其检出率因人种的不同而不同。我国人与HLA-H46明显相关，除了HLA基因外，还有非HLA基因。 &&& 2.精神创伤& 各种原因导致的精神过度兴奋，或过度忧郁，均可导致激素的过度分泌。机制可能是高度应激时，肾上腺皮质激素的分泌急剧升高，从而改变抑制性T(Ts)或辅助性T(Th)的功能，增强了免疫反应。 &&& 3.免疫系统异常& T对内的抗原发生致敏反应，刺激B，合成针对这些抗原的抗体。T细胞在中起重要作用，正常人周围血中T细胞平均占63.6%，而未治疗过的Graves病人的T细胞为93.1%，Graves病者的T细胞较正常人显著增高。用抗药物治疗使缓解后，T细胞的比例可恢复正常，未缓解者则仍与未治疗者相似。血中促激素受体抗体(TRAb)是人类特有的抗体，仅在自身免疫性疾病的病人中查出，被认为是引起Graves病的主要的和直接的原因。&&&&目前公认本病的发生与自身免疫有关，属于器官特异性自身免疫病。它与等同属于自身免疫性甲状(autoimmune thyroid diseases，AITD)。&&&&(一)遗传本病有显著的遗传倾向， 目前发现它与组织相容性复合体(MHC)基因相关： 白种人与HLA-B8、HLA-DR3、DQAl*501相关；非洲人种与HLA-DQ3相关； 亚洲人种与HLA-Bw46相关。&&&&(二)自身免疫GD患者的血清中存在针对细胞TSH受体的特异性自身抗体， 称为TSH受体抗体(TSH receptor antibodies，TRAb)，也称为TSH结合抑制性免疫球蛋白(TSH-binding inhibitory immunoglobulin，TBII)。TRAb有两种类型， 即TSH受体刺激性抗体(TSHR stimulation antibody，TSAb)和TSH受体刺激阻断性抗体(TSHR stimulation-blocking antibody，TsBAb)。TSAb与TSH受体结合，激活腺苷酸环化酶信号系统，导致细胞增生和激素合成、分泌增加。所以，TSAb是GD的致病性抗体。95%未经治疗的GD患者TSAb阳性，母体的TSAb也可以通过胎盘，导致胎儿或新生儿发生。TSBAb与TSHR结合， 占据了TSH的位置，使TSH无法与TSHR结合，所以产生抑制效应， 细胞萎缩， 激素产生减少。TSBAb是(autoimmune thyroiditis，AIT) 导致甲减的原因之一。因为GD和AIT同属于AITD，所以5O%～9O%的GD患者也存在针对的其他自身抗体。Graves眼病(Graves ophthalmopathy，GO)是本病的表现之一。其病理基础是在眶后组织浸润的分泌细胞因子(干扰素-γ等)刺激成纤维细胞分泌黏多糖，堆积在眼外肌和眶后组织， 导致突眼和眼外肌纤维化。&&&&(三)环境因素环境因素可能参与了GD的发生，如细菌、性激素、应激等都对本病的发生和发展有影响。
【流行病学】流行病学：本病的发病率大约占总人口的0.5%，占症的60%ｖ80%，男女之比为1:4ｖ1:9。女子发病年龄在20ｖ50岁之间，白人和亚洲人基本相同，而黑人的发病率较低。
【实验检查】实验室检查：实验室检查对明确诊断十分重要，尤其是临床表现不典型的病例。 1.基础代谢率(BMR)
是过去常用的诊断手段之一，但由于影响因素过多，包括技术、环境、病人的精神状态以及一些慢性疾病的影响等等，目前不再作为诊断标准，但用于病人自测仍有一定参考价值，病人可自测、，再用公式计算后求出。 2.血清激素 (1)(TT4)：是血中结合T4及游离T4的总和，血清激素结合蛋白(TBG)正常时，TT4大于正常参考值。 (2)(TT3)：是血中结合T3及游离T3的总和，血清TBG正常时，TT3结果若大于正常参考值高值，可诊为甲亢。 (3)T3摄取试验(T3U)：反映TBG的饱和程度，正常参考值为24%ｖ35%，或0.8ｖ1.2。血清TBG正常时，测量值大于35%，或1.3时支持甲亢的诊断。 (4)游离T4(FT4)：是血液中激素不与TBG结合的部分，甲亢时升高，正常参考值：&&&&10.3ｖ25.8mol/L或0.8ｖ2.0ng/dl。 (5)游离T3(FT3)：为不与激素结合的部分，甲亢时升高(成人正常参考值为2.2ｖ6.8pmal/L或1.4ｖ4.4pg/ml)。 3.血清TSH测定及 (1)血清(TSH)：Graves病时，血清TSH下降。正常参考值：&&&&3.8ｖ7.5mU/L(RIA法)或0.4ｖ5.0mU/L(ICLA法)。 (2)：正常情况下，下丘脑分泌的(TRH) 促进垂体TSH的分泌，TSH促进激素分泌。Graves病时，病人注射TRH以后TSH无反应，少数病人反应减低。 4.131I摄取率及抑制试验 (1) 131I摄取率：甲亢时升高，或有高峰前移。但有些因素，如含碘丰富的食物及药物等可影响131I摄取率的测定。 (2)抑制试验：比较服用前后的131I摄取率，Graevs病时131I摄取率不受抑制，或＜50%。 5.血清生物化学检查 (1)血脂可减低。 (2)血糖及糖耐量：由于糖吸收增加，可出现，表现为血糖升高，或糖耐量减低。 (3)血清磷、碱性磷酸酶及骨钙素：升高，血清及1,25-双羟维生素D3下降，及排量增加。 6.核素扫描
呈现弥漫性放射性碘吸收亢进(图12)。 &&&&(一)血清(TT4)T4全部由产生，每天约产生8O～100μg。血清中99．96%的T4以与蛋白结合的形式存在，其中80%～9O%与TBG结合。TT4测定的是这部分结合于蛋白的激素，所以血清TBG量和蛋白与激素结合力的变化都会影响测定的结果。妊娠、、急性、先天因素等可引起TBG升高，导致TT4增高；雄激素、糖皮质激素、低蛋白血症、先天因素等可以引起TBG降低，导致TT4减低。如果排除上述因素，TT4稳定、重复性好，仍然是诊断甲亢的主要指标。&&&&(二)血清总三碘甲腺原氨酸(TT3)人体每天产生T320～30μg，2O%T3由产生，8O%T3在外周组织由T4转换而来。血清中99．6%的T3以与蛋白结合的形式存在，所以本值同样受到TBG含量的影响。正常情况下，血清T3与T4的比值小于2O。甲亢时TT3增高，T3与T4的比值也增加；T3型毒症时仅有TT3增高。&&&&(三)血清(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)游离激素是实现该激素生物效应的主要部分。尽管FT4仅占T4的0．025%，FT3仅占T3的0．35％，但它们与激素的生物效应密切相关，所以是诊断临床甲亢的首选指标。但因血中FT4、FT3含量甚微，测定方法学上许多问题尚待解决，测定的稳定性不如TT4、TT3。此外， 目前的检测方法都不能直接测定真正的游离激素水平。&&&&(四)(TSH)血清TSH浓度的变化是反映功能最敏感的指标。血清TSH测定技术经历了放射免疫法(RIA)、免疫放射法(immunoradiometric assay，IRMA)后， 目前已经进入第三代和第四代测定方法，即敏感TSH (sTSH)(检测限0．01mU／L)和超敏TSH测定方法(检测限达到0．005mU／L)。免疫化学发光法(ICMA)属于第四代TSH测定法，成人正常值为0．3～4．8mU／L。sTSH成为筛查甲亢的第一线指标， 甲亢时的TSH通常小于0．1mU／L。sTSH使得诊断亚临床甲亢成为可能， 因为后者激素水平正常， 仅有TSH水平的改变。传统的应用TRH刺激试验诊断不典型甲亢的方法已经被sTSH测定所取代。&&&&(五)131I摄取率131I摄取率是诊断甲亢的传统方法， 目前已经被sTSH测定技术所代替。131I摄取率正常值(盖革计数管测定)为3小时5%～25%，24小时2O%～45%， 高峰在24小时出现。甲亢时131I摄取率表现为总摄取量增加，摄取高峰前移。本方法现在主要用于毒症病因的鉴别； 功能亢进类型的毒症131I摄取率增高；非功能亢进类型的毒症131I摄取率减低(见表7-9-1)。此外131I摄取率用于计算131I治疗甲亢时需要的活度。 &&&&(六)TSH受体抗体(TRAb)是鉴别甲亢病因、诊断GD的指标之一。测定试剂已经商品化，放射受体法测定。反应体系中的TSH受体是放射碘标记的牛TSH受体，或可溶性猪TSH受体，或重组的人TSH受体。新诊断的GD患者75%～96%TRAb阳性。需要注意的是，TRAb中包括刺激性(TSAb)和抑制性(TSBAb) 两种抗体， 而检测到的TRAb仅能反映有针对TSH受体的自身抗体存在， 不能反映这种抗体的功能。但是， 当临床表现符合Graves病时，一般都将TRAb视为TSH受体刺激抗体(TSAb)。&&&&(七)TSH受体刺激抗体(TSAb)是诊断GD的重要指标之一。与TRAb相比，TSAb反映了这种抗体不仅与TSH受体结合，而且这种抗体产生了对细胞的刺激功能。测定原理： 目前反应体系中培养的靶细胞是转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)， 测定指标是细胞培养液中的cAMP水平。TSAb与CHO细胞表面的TSH受体结合，通过腺苷酸环化酶-cAMP途径产生生物学效应， 即cAMP水平增加。85%～1O0%的GD新诊断患者TSAb阳性，TSAb的活性平均在200%～300%。&&&&(八)CT和MRI眼部CT和MRI可以排除其他原因所致的突眼，评估眼外肌受累的情况。&&&&(九)放射性核素扫描对于诊断自主高功能腺瘤有意义。区浓聚大量核素，区外组织和对侧无核素吸收。
【辅助检查】其他辅助检查：1.
B型对Graves病的诊断帮助不大，彩色多普勒诊断有一定价值，腺体呈弥漫性肿大、局灶性回声减低，可见典型的—火海征―，动脉、特别是上动脉的血流速度明显加快，血管阻力减低(图13)。2.X线检查
X线平片检查可以帮助确定有无受压、的腺体有无坠入胸腔内。CT扫描有助了解位置、与血管和食管的关系。3.
弥漫性增大，T1WI、T2WI均表现为高信号，信号均匀，为其MRI信号改变的特征(图14)。这种T1WI高信号与血清高素水平、24h摄碘功能增高相关，在高分辨MRI图上，增大的腺体实质内可见众多粗糙的条索状纤维间质和扩张的血管影。
【诊断要点】诊断：经过病史询问、和实验室检查，的诊断大多不困难。诊断过程中应注意以下情况。&&& 1.小儿和耉年病人的症状、体征不典型& 正常情况下儿童的T3较成人高，耉年人的T4较青年和成人低，耉年的男性T3稍低而女性略高，耉年人的TSH亦较成年人高。耉年病人的可能不快，亦可不肿大。&&& 2.淡漠型& 病人极度疲乏无力，表情淡漠，语言不多，眼光无神，反应迟钝，大不明显，或较小，时可触及结节。脉率不快，偶有四肢发凉、干燥，较少有眼征。病人年龄较大，可伴有，发生心衰，甚至发生危象。其他表现包括，不明原因的肌病、、食欲下降或。这些较为严重的情况其实是导致的机体反应失常，应作全面多项的功能测定，避免延误诊断。&&& 3.T3和T4型& 有其独特的实验室检查结果，T3型的临床表现较轻，仅T3升高，血清T4及FT4正常或偏低。T3型病人血中T4、FT4增高，而T3正常或减低。&&& 4.神经官能症& 虽有大，但不是，而是神经紧张、，在期妇女常见。病人手掌虽湿润，但发凉，因为周围组织的血循环并未增加。食欲无明显增加，肢端有震颤但较粗、且不规则，与的震颤不同。可进一步作明确诊断。&&& 5.大& 大，但没有的表现。131I吸收率呈缺碘曲线，吸131I率增高，但高峰不前移，测定T3、T4、TSH、或作抑制试验可帮助诊断。&&&&诊断的程序是：&&&&① 毒症的诊断： 测定血清TSH和激素的水平；&&&&② 确定毒症是否来源于功能的亢进；&&&&③ 确定引起的原因，如GD、结节性毒性、自主高功能等。&&&&(一)的诊断&&&&① 高代谢症状和体征；&&&&② 大；&&&&③ 血清TT4、FT4增高，TSH减低。具备以上三项诊断即可成立。应注意的是，淡漠型的高代谢症状不明显，仅表现为明显消瘦或，尤其在老年患者；少数患者无大；T3型仅有血清T3增高。&&&&(二)GD的诊断&&&&① 诊断确立；&&&&② 弥漫性肿大(和B超证实)，少数病例可以无大；&&&&③ 和其他浸润性眼征； &&&&④ 。&&&&⑤ TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb阳性。以上标准中， &&&&① &&&&② 项为诊断必备条件，&&&&③ &&&&④ &&&&⑤ 项为诊断辅助条件。TPOAb、TgAb虽然不是本病致病性抗体，但是可以交叉存在，提示本病的自身免疫病因。
&诊断与鉴别诊断
【鉴别诊断】鉴别诊断： &&& 1.和& 在甲亢病人出现心房纤维震颤、时应注意鉴别。 &&& 2.& 时可有、、体重减轻、疲乏无力，的病人有体重减轻、、胃纳减退时应注意鉴别。 &&& 3.阿狄森病& 有色素沉着的甲亢可能与阿狄森病混淆，因都有疲乏无力、体重减轻、，但甲亢时口腔黏膜无色素沉着、大、功能的改变。 &&& 4.单侧应与眶内鉴别，儿童的双侧突眼，应与鉴别。&&&&&&&&(一)毒症原因的鉴别主要是甲亢所致的毒症与破坏性毒症(例如、无症状性炎等) 的鉴别。两者均有高代谢表现、和血清激素水平升高， 而病史、体征和131I摄取率是主要的鉴别手段。&&&&(二)甲亢的原因鉴别GD、结节性毒性和自主高功能分别约占病因的8O%、1O%和5%左右。伴浸润性眼征、TRAb和(或)TSAb阳性、等均支持GD的诊断。与多结节性毒性、自主高功能鉴别的主要手段是放射性核素扫描和B超：GD的放射性核素扫描可见核素均质性地分布增强； 多结节性毒性者可见核素分布不均，增强和减弱区呈灶状分布； 自主性功能性则仅在区有核素浓聚，其他区域的核素分布稀疏。B超可以发现。
【预防】预防：预防甲亢术后复发的关键是在手术中不要保留过多的组织。
【治疗方案及原则】治疗：控制甲亢症群的基本方法为：抗药物治疗、放射性核素碘治疗、手术治疗和介入栓塞治疗。四者中以抗药物疗法最方便和安全，应用最广。中医中药对轻症患者也有一定效果；碘剂仅用于危象和手术治疗前准备；?-受体阻滞药主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗本病。现将主要甲亢治疗方法分述于后：&&& 1.抗药物治疗& 本组药物有多种，以硫脲类为主，其中最常用者有(propylthiouracil，PTU)、(thiamazole，)和(carbimazole，)。其他如硫氰酸盐或过氯酸钾，因效果不及硫脲类，且可引起肾病和，故不用于治疗。锂(1ithiun)化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对的作用，但可导致肾性，精神抑制等严重反应而不常使用。本章主要叙述硫脲类药物的应用，其药理作用在于阻抑内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘，从而妨碍激素的合成。尚有阻滞T4转变为T3以及改善免疫监护功能，但对已合成的激素并无作用，故用药后需经数日方始见效。&&& (1)适应证：抗药物适用于下列情况：&&&&①症状较轻，轻至中度肿大患者；&&&&②20岁以下青少年及儿童，耉年患者；&&&&③妊娠妇女；&&&&④次全切除后复发，又不适于放射性131I治疗者；&&&&⑤手术治疗前准备；&&&&⑥辅助放射性131I治疗。&&& 抗药物不宜于周围血白细胞持续低于3×109/L(3000/mm3)，或对该药物有过敏反应的患者。&&& (2)剂量及疗程：本病的疗程有明显的个体差异，近年来有人报道采用单剂短程治疗(平均仅3ｖ5个月)而取得和长程治疗相似的效果。但长程疗法(2年或以上)的效果优于短程。长程疗法应用抗药物可恢复抑制性T功能，减少TSAb产生，而短程疗法复发率较高。用药期间大致可分三个阶段。&&& &&&&①初治阶段：或每日用量相应为300ｖ400mg或30ｖ40mg，病情较重者用量更大，3次分服，1次/8h，口服，用药2ｖ3周后，临床表现如无改善应增大剂量，但一般不超过60mg/d。初治阶段约需1ｖ3个月，平均每日可降低BMR约1%。服药3个月如症状仍明显，应检查有无干扰因素，如不规则服药，服用碘剂，精神或等应激。&&& &&&&②减药阶段：当症状显著减轻，体重增加，心率下降至80ｖ90次/min，T4或T3接近正常时，可根据病情每2ｖ3周递减药量一次，每次减少5mg，在减药过程中，应定期随访临床表现，基础心率、体重、白细胞以及T4和必要时测TSH。递减剂量不宜过快，尽量保持功能正常和稳定性。逐步过渡至维持阶段，一般约需2ｖ3个月。&&& &&&&③维持阶段：每日用量为5ｖ10mg，在停药前可再减至2.5ｖ5.0mg，为期约1ｖ1.5年，在不稳定而又不愿采用其他方案者，维持阶段可延至2ｖ3年或更长。个别患者可长期服用。&&& 在整个疗程中，务求避免间断服药。在任何阶段中，如有或精神因素等应激，宜随时酌增药量，待稳定后再进行递减。经过上述治疗，本病患者约有50%可获痊愈。一般而言，用药疗程愈长，停药后复发率愈低。如果患者经治后，明显缩小，T3抑制试验或(和)转正常反应，血内TSH受体抗体(TRAbs)消失，则停药后复发机会较少。&&& 2.放射性131I治疗&&& (1)原理：具有高度选择性聚131I能力，131碘衰变时放出?和γ射线(其中99%为?线，仅1%为γ线)。?射线在组织内的射程仅约2mm，故电离辐射仅限于局部而不影响邻近组织(如甲状旁腺)。131I在内停留的有效半衰期平均为3ｖ4天，因而电离辐射可使大部分滤泡上皮细胞遭到破坏，从而减少激素的产生，达到治疗目的，其效果如同外科手术切除。&&& (2)适应证和禁忌证：关于131I治疗本症的适应证和禁忌证各家意见不一。我们倾向于放射性131I治疗应该合理选择，要认真考虑其适应证和禁忌证，特别是远期效应问题。&&& 放射性131I治疗适用于下列情况：&&&&①年龄在25岁以上；&&&&②对抗药物过敏而不可续用者，或长期治疗无效，或停药后复发者；&&&&③次全切除术后复发者；&&&&④合并有心脏病、、严重肝或肾病有手术切除禁忌证者；&&&&⑤甲亢伴有突眼者；&&&&⑥内131I转换的有效半衰期不小于3天者。&&& 不适用放射性131碘治疗的情况：&&&&①妊娠或哺乳妇女；&&&&②年龄小于25岁者(宜首选抗药物治疗)；&&&&③有严重或活动性肝、肾疾病患者；&&&&④周围血液白细胞总数少于3×109/L者(但如分类中在2×109/L以上或经治疗改善后仍可考虑)；&&&&⑤重度甲亢患者；&&&&⑥结节性肿伴功能亢进，结节扫描显示—冷区―者。&&& (3)治疗方法和剂量：治疗剂量对疗效和远期并发症有决定性影响。服131I剂量取决于大小、最高吸131I率、131I在有效半衰期和对电离辐射的敏感性。但后者难以估计，通常以重量和对131I的最高吸收率作为决定剂量的参考。重量的估计有三种方法：&&&&①法。&&&&②X射线检查。&&&&③显像。以法加显像估计重量而互相纠正较为可靠，但尚有一定误差。多数作者主张每克组织一次投131I2.6ｖ3.7MBq(70ｖ100δCi)，整个吸收的辐射剂量平均为50ｖ70Gy(rad)。其计算一般根据下列公式，并根据131I在有效半衰期适当调整剂量。&&& 131I剂量Mgq(δCi)=[2.6ｖ3.7MBq(70ｖ100δCi)×重量&&&&(g)]/最高吸131I百分率(注：最高吸131I率指百分率，如50%，则以0.5代入公式)&&& 剂量确定后于空腹一次口服，这是目前国内大多数单位所采用的。也有人主张小量分次给药，认为可减轻治疗反应，观察个体敏感性，以便调整剂量。但此法疗程长，使病人的甲亢状态较长期不易控制，只有在病情严重或在一次总剂量过大(超过740MBq[20mCi]时)考虑用此法。先给总剂量2/3，观察1.5ｖ2个月，再决定是否给予第二次治疗(余下1/3的量)。&&& (4)注意事项：根据以上公式计算剂量绝对不能机械地运用，必须根据病情轻重，以往治疗情况、年龄、131I在的有效半衰期长短、有无结节等诸因素全面考虑。服131I前2ｖ4周宜避免用碘剂及其他含碘食物或药物。131I治疗前病情严重，心率超过120次/min，血清T3、T4明显升高者，宜先用抗药物或等治疗，待症状有所减轻，方可用放射性131I治疗。关于治疗前服抗药物患者要停药多久才能接受131I治疗，意见不一。我们建议抗药物可服到投131I前2ｖ3天才停药，然后作吸131I率测定，接着就采用131I治疗。因该疗效出现较慢，如服131I前曾用抗药物治疗患者，为急于控制病情，在服131I后早期(1ｖ2周)即可再恢复抗药物治疗。&&& (5)疗效：131I治疗本症的疗效，多在90%以上。疗效约在服131I后第3ｖ4周出现，随后症状逐月减轻；缩小，体重增加，而于3ｖ4个月绝大多数病人可达正常功能水平，少数病人131I的作用比较缓慢，甚至到治后6个月症状才有逐渐改善。据统计有2/3病例经一次剂量治愈，约有1/3病例需第二次治疗，其中又有1/3病例需接受第三次以上疗程，始获痊愈。一般重复疗程至少要间隔6个月以上甚或更长。若病人仅有轻度症状或仅有自主神经功能紊乱，则宜观察更长时间再考虑是否重复治疗。此等病例辅以小剂量抗药物治疗，往往可收到满意效果。131I治疗的近期反应一般轻微。部位略有胀感。由于放射性炎，血循环中释放的激素量增加，在治疗后第一周可有状的轻微加重，故服131I后第一周应避免扪诊或挤压。个别重症病例如治疗前未经抗药物准备，较易发生危象，故宜严密观察，注意避免精神刺激或。&&& (6)远期并发症：应用放射131I治疗，部分病人可出现远期并发症。&&& &&&&①功能减退：这是131I治疗后较为突出的并发症。据国外一系列的研究，常量组，即每克投131I3.7MBq(1&&&&目前尚不能对GD进行病因治疗。针对甲亢有三种疗法， 即抗药物(antithy-roid drugs，ATD)131I和手术治疗。ATD的作用是抑制合成激素，131I和手术则是通过破坏组织、减少激素的产生来达到治疗目的。&&&&(一)抗药物ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率仅有5O%左右， 复发率高达50%～60%。ATD也用于手术和131I治疗前的准备阶段。常用的ATD分为硫脲类和咪唑类两类，硫脲类包括(propy1thiouracil，PTU)和等；咪唑类包括(methimazole，MMI)和(carbimazole) 等。普遍使用MMI和PTU。两药比较：MMI半衰期长，血浆半衰期为4～6个小时，可以每天单次使用；PTU血浆半衰期为6O分钟，具有在外周组织抑制T4转换为T3的独特作用， 所以发挥作用较MMI迅速，控制甲亢症状快，但是必须保证6～8小时给药一次。PTU与蛋白结合紧密，通过胎盘和进入乳汁的量均少于MMI，所以在妊娠伴发甲亢时优先选用。1．适应证&&&&① 病情轻、中度患者；&&&&② 轻、中度肿大； &&&&③ 年龄<2O岁；&&&&④ 孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；&&&&⑤ 手术前和131I治疗前的准备； &&&&⑥ 手术后复发且不适宜 131I治疗者。2．剂量与疗程(以PTU为例， 如用MMI则剂量为PTU的1／10) &&&&① 初治期：300～450mg／d，分3次口服，持续6～8周，每4周复查血清激素水平一次。由于的血浆半衰期在一周左右， 加之内储存的激素释放约需要两周时间， 所以ATD开始发挥作用多在4周以上。临床症状缓解后开始减药。临床症状的缓解可能要滞后于激素水平的改善。&&&&② 减量期： 每2～4周减量一次， 每次减量50～1OOmg／d，3～4个月减至维持量。&&&&③ 维持期：5O～100mg／d，维持治疗1～1．5年。近年来提倡MMI小量服用法。即MMI 15～30mg／d，治疗效果与40mg／d相同。在治疗过程中出现功能低下或明显增大时可酌情加用左素(L-T4)， 同时减少ATD的剂量。3．不良反应 &&&&① 粒细胞减少：ATD可以引起白细胞减少， 发生率约为5%左右，严重者可发生，发生率0．37%左右。主要发生在治疗开始后的2～3个月内，外周血白细胞低于3×109／L或低于1．5×109／L时应当停药。由于甲亢本身也可以引起白细胞减少，所以要区分是甲亢所致， 还是ATD所致。治疗前和治疗后定期检查白细胞是必须的，发现有白细胞减少时， 应当先使用促进白细胞增生药。&&&&② 皮疹：发生率约为2%～3%。可先试用抗药，皮疹严重时应及时停药， 以免发生剥脱性皮炎。&&&&③ 中毒性肝病：发生率为0．1%～0．2%，多在用药后3周发生， 表现为变态反应性肝炎， 转氨酶显著上升， 可见片状肝细胞坏死， 死亡率高达25%～3O%。PTU还可以引起2O%～3O%的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值的1．1～1．6倍。另外甲亢本身也有转氨酶增高， 所以在用药前需要检查基础的肝功能，以区别是否是药物的副作用。4．停药指标 主要依据临床症状和体征。目前认为ATD维持治疗18～24个月可以停药。下述指标预示甲亢可能治愈：&&&&① 肿明显缩小；&&&&② TSAb(或TRAb)转为阴性。&&&&(二)131I治疗1．治疗效果和副作用的评价 治疗机制是摄取131I后释放出β射线，破坏组织细胞。131I治疗甲亢已有6O多年的历史，现已是欧美国家治疗成人甲亢的首选疗法。我国由1958年开始用131I治疗甲亢至今已数十万例，但欧美国家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。现已明确：&&&&①此法安全简便，费用低廉，效益高， 总有效率达95%， 临床治愈率85%以上，复发率小于1%。第1次131I治疗后3～6个月，部分患者如病情需要可做第2次治疗。&&&&② 没有增加患者癌和等癌症的发病率。&&&&③ 没有影响患者的生育能力和遗传缺陷的发生率。&&&&④131I在体内主要蓄积在内，对以外的脏器， 例如心脏、、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢患者。2．适应证和禁忌证 2007年，中华医学会内分泌分科学会和核医学分科学会制定的《中国疾病诊治指南》达成了下述共识。适应证：&&&&① 成人Graves甲亢伴肿大&&&&Ⅱ度以上；&&&&② ATD治疗失败或过敏；&&&&③ 甲亢手术后复发； &&&&④ 毒症心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；&&&&⑤ 甲亢合并白细胞和(或)血小板减少或全血细胞减少；&&&&⑥ 老年甲亢； &&&&⑦ 甲亢合并；&&&&⑧ 毒性多结节性肿；&&&&⑨ 自主功能性结节合并甲亢。相对适应证：&&&&① 青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；&&&&② 甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；&&&&③ Graves眼病， 对轻度和稳定期的中、重度病例可单用131I治疗甲亢，对病情处于进展期患者，可在131I治疗前后加用。禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。3．并发症 131I治疗甲亢后的主要并发症是功能减退。国外报告甲减的发生率每年增加5%，5年达到3O%，1O年达到40%～7O%。国内报告早期甲减发生率约1O%，晚期达59．8%。核医学和内分泌学专家都一致认为， 甲减是131I治疗甲亢难以避免的结果，选择131I治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系。由于甲减并发症的发生率较高，在用131I治疗前需要患者知情并签字同意。医生应同时要告知患者131I治疗后有关的注意事项。&&&&(三)手术治疗1．适应证 &&&&① 中、重度甲亢，长期服药无效， 或停药复发，或不能坚持服药者；&&&&② 肿大显著， 有压迫症状；&&&&③ 胸骨后肿； &&&&④ 多结节性肿伴甲亢。手术治疗的治愈率95%左右， 复发率为0．6%～9．8%。2．禁忌证 &&&&① 伴严重Graves眼病； &&&&② 合并较重心脏、肝、肾疾病， 不能耐受手术；&&&&③ 妊娠初3个月和第6个月以后。3．手术方式 通常为次全切除术，两侧各留下2～3g组织。主要并发症是手术损伤导致和，有经验的医生操作时发生率为2%，普通医院条件下的发生率达到10%左右。&&&&(四)其他治疗1．碘剂 减少碘摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量碘的摄人会加重和延长病程，增加复发的可能性， 所以甲亢患者应当食用无碘食盐，忌用含碘药物。复方溶液仅在手术前和危象时使用。2．β受体阻断药 作用机制是：&&&&① 阻断激素对心脏的兴奋作用；&&&&② 阻断外周组织，T4向T3的转化，主要在ATD初治期使用，可较快控制甲亢的临床症状。通常应用每次10～40mg，每天3～4次。对于有支疾病者，可选用β1受体阻断药，如、等。β受体阻断药在毒症心脏病的使用。&&&&(五)危象的治疗&&&&① 针对诱因治疗。&&&&② 抑制激素合成：首选PTU 600mg口服或经胃管注入， 以后给予250mg每6小时口服，待症状缓解后减至一般治疗剂量。&&&&③ 抑制激素释放：服PTU 1小时后再加用5滴、每8小时一次，或1．Og加入10%溶液中静滴24小时， 以后视病情逐渐减量，一般使用3～7日。如果对碘剂过敏， 可改用0．5～1．5g／d，分3次口服，连用数日。&&&&④ 2O～40mg、每6～8小时口服一次，或1mg稀释后静脉缓慢注射。&&&&⑤ 5O～ 1OOmg加入5%～1O%溶液静滴， 每6～8小时一次。&&&&⑥ 在上述常规治疗效果不满意时，可选用、或等措施迅速降低血浆激素浓度。&&&&⑦ 降温：高热者予物理降温，避免用乙酰类药物。&&&&⑧ 其他支持治疗。&&&&(六)Graves眼病的治疗GO的治疗首先要区分病情程度。使用EUGOGO病情分级，轻度占40%、中度占33%、重度占27%。1．轻度GO 病程一般呈自限性，不需要强化治疗。治疗以局部和控制甲亢为主。&&&&① 畏光：戴有色眼镜；&&&&② 异物感： ；&&&&③ 保护：夜间遮盖；&&&&④ 眶周：抬高床头； &&&&⑤ 轻度复视：棱镜矫正；&&&&⑥ 强制性戒烟；&&&&⑦ 有效控制甲亢是基础性治疗，因为甲亢或甲减都可以促进GO进展，所以功能应当维持在正常范围之内；&&&&⑧ 告知患者轻度GO是稳定的，一般不发展为中度和重度GO。2．中度和重度GO 在上述治疗基础上强化治疗。治疗的效果要取决于疾病的活动程度。对处于活动期的病例(CAS≥3分)， 治疗可以奏效， 例如新近发生的、眼外肌障碍等。相反，对于长期病例、慢性突眼、稳定的复视治疗效果不佳， 往往需要做眼科康复手术的矫正。视神经受累是本病最严重的表现，可以导致失明，需要静脉滴注糖皮质激素和眶减压手术的紧急治疗。(1)糖皮质激素：40～80mg／d， 分次口服， 持续2～4周。然后每2～4周减量2．5～10mg／d。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月。静脉途径给药的治疗效果优于口服给药(前者有效率8O%～90%；后者有效率6O%～65%)，局部给药途径不优于全身给药。常用的方法是500～1000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日一次，连用3次。但需注意已有引起严重中毒性肝损害和死亡的报道，发生率为0．8%， 可能与药物的累积剂量有关， 所以糖皮质激素的总剂量不宜超过4．5～6．Og。早期治疗效果明显则提示疾病预后良好。(2)：适应证与糖皮质激素治疗基本相同。有效率在60%，对近期的软组织和近期发生的眼肌功能障碍效果较好。推荐的总照射剂量在20Gy，在2周内给予，2Gy／d。和病变者是禁忌证。本疗法可以单独应用或者与糖皮质激素联合使用。联合应用可以增加疗效。(3)眶减压手术： 目的是切除眶壁和(或)球后纤维脂肪组织，增加眶容积。适应证：&&&&① 视神经病变可能引起视力丧失；&&&&② 复发性眼球半脱位导致牵拉视神经可能引起视力丧失；&&&&③ 严重眼球突出引起损伤。并发症是手术可能引起复视或者加重复视，尤其在手术切除范围扩大者。(4)控制甲亢：近期有3项临床研究证实甲亢根治性治疗可以改善GO的治疗效果。但是对甲亢做根治性治疗(131I或者手术切除)，还是应用ATD控制目前尚无定论。处于进展期的GO患者在糖皮质激素保护下对实施131I治疗。功能低下可以加重G0以前已有报告，所以无论使用何种方法控制甲亢，使功能维持正常对G0都是有益的。&&&&(七)妊娠期甲亢的治疗L ATD治疗 妊娠时可以给予ATD治疗。因为ATD可以通过胎盘影响胎儿的功能，尽可能地使用小剂量的ATD实现控制甲亢的目的。首选PTU， 因该药不易通过胎盘。PTU初治剂量300mg／d，维持剂量5O～150mg／d对胎儿是安全的。需要密切监测孕妇的激素水平，血清TT4、FT4应当维持在妊娠期正常范围的上限水平。不主张ATD治疗同时合用L-T4， 因为后者可能增加ATD的治疗剂量。2．产后GD 在妊娠的后六个月， 由于妊娠的免疫抑制作用，ATD的剂量可以减少。分娩以后，免疫抑制解除，GD易于复发，ATD的需要量也增加。3．手术治疗 发生在妊娠初期的甲亢，经PTU治疗控制甲亢症状后， 可选择在妊娠4～6个月时做次全切除。4．哺乳期的ATD治疗 因为PTU通过胎盘和进入乳汁的比例均少于MMI，故PTU应当首选，一般认为PTU 300mg／d对哺乳婴儿是安全的。&&&&(八)毒症心脏病的治疗1．ATD治疗 立即给予足量抗药物，控制功能至正常。2．131I治疗经ATD控制毒症症状后，尽早给予大剂量的131I破坏组织。为防止放射性损伤后引起的一过性高激素血症加重心脏病变， 给予131I的同时需要给予β受体阻断药保护心脏；131I治疗后两周继续给予ATD治疗，等待131I发挥其完全破坏作用；131I治疗后12个月内，调整ATD的剂量，严格控制功能在正常范围；如果发生131I治疗后甲减，应用尽量小剂量的L-T4控制血清TSH在正常范围，避免过量L-T4对心脏的副作用。3．β受体阻断药 可以控制心动过速，也可以用于由于心动过速导致的。为了克服引起的抑制心肌收缩的副作用，需要同时使用制剂。4．处理甲亢合并的充血性的措施与未合并甲亢者相同。但是纠正的难度加大。的用量也要增加。5．心房纤颤可以被和(或)控制。控制甲亢后可以施行电转律。
【并发症】并发症：&&& 1.内分泌浸润性突眼症& 又称为恶性突眼性Graves病、浸润性眼病。无高代谢征表现者又称为功能正常性Graves病。发病率占原发的6%ｖ10%，男多于女，年龄多在40岁以上。&&& (1)病因与发病机制：至今仍未完全阐明。尽管它常伴发于Graves病，但也可发生于甲减或桥本炎患者，甚至还可发生于无疾病的患者。目前多认为与自身免疫因素有关，在与Graves病的关系方面有2种看法，一种认为浸润性突眼是一独立的自身免疫性疾病，它与Graves病无关，另一种认为眼病与Graves病是互相联系的，刺激抗体(TsAb)与突眼的发生有关。近年的研究证明细胞免疫和体液免疫均与突眼的发生有关。利用白细胞移动抑制因素MIF试验，发现恶性突眼病人有针对眶后肌抗原的致敏T；除TSAb外，致突眼抗体(EPAb)及垂体致突眼物质(EPS)等均参与突眼的发生过程。其中EPS可能是TSH的水解产物，动物实验发现它能与豚鼠眼球后组织细胞膜上的受体相结合。球蛋白抗原抗体复合物可作用于眼外肌肌细胞膜，使其发生及浸润，引起突眼和眼外肌。此外，、浆细胞等浸润球后脂肪组织以及黏多糖、玻璃酸的沉积也使球后组织增生、、体积增加。&&& (2)临床表现：起病可急可缓，双侧可对称也可不对称，少数可为单侧突眼，度多在19ｖ20 mm以上。患者有、眼球胀痛、畏光流泪、视力减退等症状。眼肌时可出现斜视和。由于睑肌收缩，眼球高度突出，眼睑不能闭合，可引起干燥，甚至继发溃疡、。少数病人由于眶内压增高影响了视神经的血液供应，可引起一侧或双侧、甚至，视力丧失。大部分病人有大及表现，突眼的程度与病情轻重无关。部分患者可伴有局限性皮损，以胫前发病较多。本病病程一般为1ｖ2年，也有延长至5年者，病情缓解后，眼部充血、现象逐渐减轻或消失，自觉症状减轻，但多数病人不能完全恢复正常，仍会遗留不同程度的眼睑收缩、、眼外肌纤维化等。合并者若治疗不当，如抗药物治疗剂量过大，控制症状过快，或者控制过度出现甲减情况等均有可能使突眼加重，因此在内科治疗时应注意。核素131I治疗或外科手术治疗后也有突眼加重者，这可能是因受损，抗原释放增多所致。所以对合并恶性突眼的Graves病患者手术和131I治疗均宜慎重。&&& 2.局限性& 是Graves病的一种特殊损害，可单独出现，也可与浸润性突眼同时或先后发生。患者可伴有或不伴有。&&& (1)病因与发病机制：一般认为与浸润性突眼相似，患者血中TSI的检出率和浓度均较高。中酸性黏多糖的含量显著增加。&&& (2)临床表现：皮损多呈对称性，稍高出，呈暗红色或红棕色，表面稍发亮。薄而紧张，有时有脱屑，与正常分界清楚。一般无自觉症状，偶有瘙痒或微痛。好发于胫前，也可见于手足背，范围大小不等，有时很广泛，后期常相互融合，使两小腿增粗。被抓破或碰伤后容易合并。少数黏液患者可合并杵状指及骨病变。&&& 3.Graves病伴肌病&&& (1)急性性肌病：亦称伴急性延髓(acute thyrotoxic myopathy)，临床罕见。起病急骤，常在数周内发展到严重状态，出现，发音不准，并可致呼吸肌，危及患者生命。&&& (2)慢性性肌病(chronic thyrotoxic myopathy)：比较多见，病因不明。可能因过多的激素作用于肌细胞的线粒体，使其发生，能量代谢障碍所致。研究发现人体的近端肌群主要由含线粒体丰富的红肌组成，因此在此病初期，近端肌群常最早受累，病变也最重，表现为进行性肌无力，。患者常诉上楼、蹲位起立及梳头困难，实验室检查尿中肌酸的排泄量常增加。应用新斯的明一般无效。&& &(3)伴( associated with periodic paralysis)：多见于东方国家。机制不很清楚，可能与钾离子向细胞内转移增多有关。日本报道伴占的1.6%，可能与饮食中碳水化合物含量高有关，这些碳水化合物在合成糖原时使较多的钾离子进入细胞内。以青年男性发病为主，多数在病情明显时或症状被控制后出现，也可发生于典型之前。发作时症状与家族性相似，常伴有血钾过低，应用葡萄糖和胰岛素静脉滴注可诱发本症。&&& (4)伴( associated with myasthenia gravis)：原发和同属自身免疫性疾病。并不直接引起肌无力，可能二者先后或同时发病于有遗传缺陷的患者。文献报道，有近3%的病人患有，这一比例远高于一般人群的发病率。病变主要累及眼部肌群，表现为睑下垂、和，朝轻暮重。&&& 4.症伴& 时糖代谢受影响，激素水平增高可促进糖原分解和糖异生，增加肠黏膜对葡萄糖的吸收。因此，非患者此时也可表现为食后血糖增高和糖耐量减退。目前一般认为并不引起，但可加重原有的病情，甚至诱发酮症酸。研究发现，某些伴可能具有与遗传有关的自身免疫共同基础。如：&&&&①在患者的近亲中，的发病率较高；&&&&②和可发生于同卵双胞胎；&&&&③患者血清抗球蛋白抗体的阳性率高于对照组；&&&&④<a href=Dis_Detail.aspx?id=
&病程和预后
【预后】预后：甲亢的手术治愈率在90%左右，复发率通常在5%以下，复发多数在术后3ｖ5年发生，少数可在术后1ｖ2年内发生，甲亢手术复发后尽可能采用131I治疗，除非131I治疗有禁忌。复发病例还可选用药物治疗。
&&& &&&&一、临床症状及体征&&& &&&&(一)激素增高引起的症状和体征：神经过敏、性情急躁、怕热、多汗、疲乏、食欲亢进、体重下降、、心动过速、手震颤等。&&& &&&&(二)弥漫性肿大，质地较软，有血管杂音，有时有震颤。&&& &&&&(三)(双侧性，偶为单侧性)。&&& &&&&二、实验室检查&&& &&&&(一)血中激素增高；血清TT3、TT4、FT3、FT4均增高。偶有Ir3型症。&&& &&&&(二)血清TSH降低，呈低反应或无反应。&&& &&&&(三)吸碘率增高。抑制试验，抑制率&50％。&&& &&&&(四)TRAb测定阳性。&&& &&&&(五)基础代谢率增高，血清胆固醇降低，尿肌酸高于正常等。&&& &&&&(六)抗体TGAb、TMAb阳性。&&& 确诊本病必须具备&临床症状及体征&的全部或部分项目，及&实验室检查&中&&&&(一)、&&&&(四)。其中FT：、FT d、S&TSH为最灵敏的指标。
&疗效判断标准
疗效判断标准&&& &&&&一、治愈标准&&& &&&&(一)症状消失，体重增加，脉率正常，区震颤及血管杂音消失，及突眼征状减轻。&&& &&&&(二)血清TT3、TT4、FT4水平正常，片或T3抑制试验阳性(可抑制)免疫学检查正常。&&& &&&&(三)经多年随访观察无复发者。&&& &&&&二、好转标准&&& &&&&(一)症状好转，脉率减慢，缩小，血管杂音减轻。&&& &&&&(二)血清TT3、TT4、FT4水平基本正常，片或T，抑制试验阴性(不能抑制)，仍需继续治疗。
内科学（第7版），陆再英、钟南山，人民卫生出版社，2009年临床疾病——诊断与疗效判断标准
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