肠癌朋友，你的用药选对了吗？--百度百家
肠癌朋友，你的用药选对了吗？
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做一百次错的练习，不如做一次对的！
大家好，我是冬瓜君，咚咚肿瘤科的新成员，近期在医院里收治了几例肠癌患者，都是从小城市转诊上来的两年内复发的患者，冬瓜看到他们的治疗过程，感受到在一些地方医院的临床诊治过程中，时有存在着不够规范不遵循指南的治疗策略，也倍感惋惜。
所以，今天特别想给大家说说肠道肿瘤治疗的常用药物和最新药物的进展，希望可以帮到一些在求医过程中有点疑惑的患者朋友们。
大肠是一个长约1.5 米较粗的管状器官，由两个部分组成：结肠和直肠。
结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，2015 年中国肿瘤登记年报，结直肠癌在全国恶性肿瘤发病率排第 3 位，而在北京、上海等大城市，肠癌年发病率已成为仅次于肺癌的第二位高发恶性肿瘤。
写到这里，冬瓜不禁真想肺腑感概一下，看来肠癌与经济发展水平和优渥的生活条件密不可分呀，具体的细节可以参见近期咚咚即将推出的癌症预防科普系列文章，肠癌的三级预防与科学诊治。
图1 我国与西方国家对比近40年来肠癌发病率变化图（单位：人/十万）
虽然现实如此骨感，冬瓜还是想鼓励大家，不要失望，因为，有一点要不得不说：大肠癌是消化系统肿瘤中治疗效果最好的。
是的，下面我要说正事了，结直肠癌患者快的治疗用药策略主要包含以下三个方面：新一代化疗药物选择、分子靶向药物选择和最近疗效不要太好的免疫类单抗PD-1抗体！
1先看看化疗药物&
抓住以下几个点的孩纸，运气都不会太差哦！
1. 结直肠癌辅助化疗的选择，生存获益是最重要的考量，一线结直肠癌化疗主要有两种药物：氟尿嘧啶、奥沙利铂。
2. 目前临床上结直肠癌辅助化疗的原则是Ⅰ期无须辅助化疗，II期有争议，Ⅲ期绝对辅助化疗。指南推荐在术后3周开始辅助化疗效果最好，推荐辅助化疗标准疗程6 个月。
3. 根据分期选择化疗药物：
① I期病人不需要任何辅助治疗
②低危II期病人建议随访，或是考虑单药氟尿嘧啶治疗，不推荐进行联合化疗。
③高危II期病人，包括T4（就是肿瘤功力太深，肿瘤细胞穿透腹膜脏层或者肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构）、病理报告肿瘤细胞分化差、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、肠梗阻、穿孔、不确定或阳性切缘，或淋巴结不足12个，都要考虑辅助化疗，建议一线联合化疗，方案包括5-FU/LV、卡培他滨、FOLFOX、CapeOX。
④ III期病人推荐术后6个月的辅助化疗，化疗方案包括FOLFOX（优选）、CapeOX（优选）、5-FU/LV和卡培他滨用于不适合奥沙利铂治疗的病人。
⑤关于肠癌化疗的基因检测：推荐II期以上患者行MMR检查，检测结果如果显示MSI-H时，患者就不需要使用氟尿嘧啶类药物治疗。
图2.大肠癌不同的临床分期示意图
注意：委员会不推荐使用靶向药物如贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和依立替康用于非转移肠癌疾病的辅助治疗！！
2靶向药物的选择
近年来肿瘤遗传学研究的不断深入，促进了分子靶向治疗的发展，1996来，一共有8个药物被批准用于治疗晚期结直肠癌，其中5个是明星分子靶向治疗药物。
1.&西妥昔单抗和帕尼单抗
西妥昔单抗2004年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于难治性转移性结直肠癌的治疗。2012年，基于一项III期临床研究结果，该药物获批与5-FU、醛氢叶酸、伊立替康方案联合，用于转移性结直肠癌的一线治疗。
帕尼单抗是一种重组人源化单抗，2006年帕尼单抗被美国FDA批准单药治疗晚期结直肠肿瘤。西妥昔单抗和帕尼单抗的体内清除均靠受体内化，故肝肾功能不全者无需减量。
2.&贝伐单抗
贝伐单抗是一类是以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的人源化单抗，用于阻滞肿瘤血管生成。根据临床实验研究结果，2013版结直肠癌指南中就将贝伐单抗加入了二线治疗，如果初始治疗中未应用贝伐单抗，进展后可加入贝伐单抗。
& & & &3.&瑞格非尼
美国国立综合癌症网络指南推荐瑞格非尼用于对化疗耐药的转移性结直肠癌的三线及以上的治疗。瑞格非尼已在美国FDA获批用于治疗已使用氟嘧啶、奥沙利铂及依立替康为基础的化疗药物，一种抗VEGF 治疗药物及一种抗EGFR治疗药物（如果是 KRAS 野生型）治疗失败的转移性结直肠癌患者，简单的说，前面的药用了都失败了，它就可以上场了，这里冬瓜君要YY一下，这个神药最常见的比较严重的副作用是手足皮肤反应、疲劳、高血压、腹泻、皮疹，但是比起延长生存，控制病情来讲，这都不是事儿。
比较可惜的是瑞格非尼国内未上市，但是咚咚可以帮助您联系到海外的医生，给您带来最优质实惠的选择！详情请联系我们的客服。
4.&阿柏西普
阿柏西普也是一种血管生成抑制剂，不同于贝伐单抗主要作用于肿瘤细胞，它主要与循环中的VEGF紧密结合，但是比贝伐珠单抗作用更广泛，2012年FDA批准阿柏西普治疗转移性结直肠癌。该适应症是联合传统的FOLFIRI方案（伊立替康、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶）用于二线治疗含奥沙利铂方案失败的病人。
肠癌靶向用药前建议基因检测：KRAS、NRAS、BRAF、MMR
我们知道这些靶向药物都很贵贵，为了提高这些新药的使用有效率，强烈推荐转移性结直肠癌病人应对原发或转移肿瘤检测。
原因在这里，KRAS和NRAS突变的病人不应接受含西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。美国肿瘤治疗委员会推荐诊断IV期的肠癌疾病时要行BRAF检测，BRAF突变提示患者高危，需要联合化疗。MMR则可以指导部分肠癌患者用药，包括化疗药和PD-1抗体，也可以用来筛查一些具有家族遗传的肠癌患者。
3&PD-1抗体药物的选择
PD-1抗体无疑是这几年最热门的药物，已被批准PD-1抗体用于治疗晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇淋巴瘤。在肠癌方面，也有一些新的研究进展，我简单概括一些要点，具体的数据可以参考菠菜君的科普：
（大幅度提高肠癌PD-1有效率：先测MSI，科学选药）
1、MSI-H的肠癌患者PD-1抗体单用的效果很好
根据2015年ASCO会议公布的临床数据显示，MSI-H类型的肠癌患者使用PD-1抗体治疗有效率高达60%。在2016年ASCO报道的的CheckMate-142，一项2期研究中的最新数据表明，在MSI-H表型肠癌患者中，Nivolumab（PD-1抗体）+ipilimumab（一种人源化抗-CTLA-4单克隆抗体）的临床活性和生存期都远远超过了单独使用PD-1单抗的效果，多么振奋的结果！！！
2、非MSI-H的肠癌患者单药PD-1或者联合其它治疗的效果都很差
MSI-H的肠癌患者的比例只有5%-10%，非MSI-H的患者占大多数，他们单药使用PD-1或者联合CTLA-4抗体Yervoy或者联合放疗的效果也不好。今年的ASCO公布了PD-1抗体Keytruda联合放疗和消融的数据，19位患者只有一位有效。
3、非MSI-H的肠癌患者或许可以从PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib的联合治疗中获益。
今年的ASCO公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib针对肠癌患者的临床数据，招募23名患者，4名患者肿瘤缩小至少30%。这四名有效的患者包括三名非MSI-H的患者，这是非MSI-H的肠癌患者使用免疫疗法的福音。
最后，关于肠癌冬瓜有话说
At the last
复旦大学附属肿瘤医院大肠外科主任，大肠癌多综合治疗组首席专家蔡三军教授说过一句经典的名言，在这里冬瓜医生想跟大家分享蔡老师格言。
蔡老师说：“不重视预防，只关心手术，就是走了一条肠癌治疗‘事倍功半’的错误道路，肠癌预防是重中之重”。虽然现在治疗肠癌的药物很多，规范化治疗也取得了不错的效果，但是真正的能够遏制这种大城市里高发的疾病，需要我们把功课做在前面。
蔡老师领衔的上海市“十二五”重大卫生服务项目——对上海50岁以上大肠癌高发年龄的人群进行普查筛查，把最简便的方法都告诉我们了，粪便隐血试验结合肠镜检查是目前最有效的大肠癌早期筛查手段。50岁以上人群最好每年做一次肠镜检查。
尤其是有肠癌家族史、有大肠腺瘤病或肠道息肉者，有助于肠癌的发现及预防。
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观看更多百家精彩新闻贝伐单抗联合 S-1使老年转移性结直肠癌患者获益
贝伐单抗联合 S-1使老年转移性结直肠癌患者获益
来自日本大阪医科大学医院癌症化疗中心的 Yoshida 教授等在线发表在近期 European Journal of Cancer 杂志上的研究显示，贝伐单抗联合 S-1 化疗方案可使老年转移性结直肠癌（mCRC）患者获益。贝伐单抗联合 mFOLFOX6 化疗是 mCRC 的一线治疗方案。研究发现，贝伐单抗联合 S-1 和奥沙利铂化疗的效果与安全性更优，但老年 mCRC 患者的疗效不明。为此，研究人员开展了一项临床 II 期试验，评估贝伐单抗联合 S-1 化疗用于老年 mCRC 患者的有效性和安全性。2008 年 10 月至 2010 年 3 月，共纳入 56 例未接受过化疗或放疗的老年 mCRC& 患者，中位年龄为 75 岁。给药方案是：每 2 周一次静滴贝伐单抗，第 1-28 天口服 S-1，一个周期 42 天。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点为治疗失败率、有效率（RR）、总生存期（OS）、治疗完成率、药物安全性。中位随访时间为 34.6 个月，所有患者至少接受了一个周期的治疗，中位治疗周期为 5。研究显示，贝伐单抗联合 S-1 化疗患者的中位 PFS 为 9.9 个月、中位 OS 为 25.0 个月、RR 为 57%。3-4 级不良反应主要为高血压（11%）、腹泻（9%）、中性粒细胞减少（7%）。贝伐单抗联合 S-1 化疗方案用于老年 mCRC 患者安全有效且操作简易。
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馆藏&24341
TA的推荐TA的最新馆藏阿瓦斯汀和希罗达为转移性直肠癌一线疗法
贝伐单抗获得欧洲批准扩大治疗转移性结直肠癌患者的适应证，更多患者现在可以受益于贝伐单抗已被证实的生
　　瑞士巴塞尔1月28日讯：罗氏公司今天宣布，欧盟委员会（European
Commission）已经批准其抗新生血管药物贝
伐单抗在转移性结直肠癌患者中更广泛的应用。
　　这一新的、更广泛的适应证现在可以使贝伐单抗联合任何化学疗法（化疗），其中包括罗氏公司的口服化疗药物
希罗达（卡培他滨），作为转移性结肠直肠癌患者的一线及二线以上治疗。这个消息意味着，几乎所有的转移性结肠
直肠癌患者现在都可以获得贝伐单抗已被证实的生存益处。据估计，2008年将有超过40万欧洲人被诊断转移性结直肠
　　2007年12月欧盟人用药品委员会（European Committee for
Medicinal Products for Human Use，CHMP）推荐扩
大贝伐单抗联合希罗达的适应证，随后贝伐单抗即获得此项批准。欧盟委员会批准希罗达扩大适应证的最终决定也可
望将在近期做出。
　　新适应证将允许贝伐单抗联合任何基于氟尿嘧啶类的标准化疗方案，包括希罗达或奥沙利铂。贝伐单抗原先仅被
允许联合基于静脉注射5-FU或静脉注射5-FU＋伊立替康的化疗方案，已可将患者的生存显著延长将近5个月。内科医师
现在可以更灵活地选择贝伐单抗联合多种多样的标准化疗用于各线治疗转移性结直肠癌。
　　“这个消息是非常重要的，因为每年仅在欧洲就有超过40万人被诊断转移性结直肠癌”罗氏药品执行董事兼首席
执行官威廉·M·布恩斯（William M. Burns）说道。“这是我们致力于为全世界诸多结直肠癌患者开发有效和安全治
疗方法的另一个里程碑。”
　　此项扩大适应证的批准基于两个大型国际Ⅲ期关键性研究（NO16966和E3200）。
　　“这对治疗转移性结直肠癌患者是一个重大的转折点，”意大利热那亚圣马蒂诺医院（Hospital
San Martino）
肿瘤内科主任阿尔贝托·索布雷罗（Alberto Sobrero）教授说道。“这一批准意味着有更多的患者能受益于贝伐单抗
的显著生存益处。”
　　关于作为批准依据的Ⅲ期研究
　　注：无进展生存（progression-free
survival）是患者疾病恶化前生存时间的衡量标准。
　　关于NO16966研究
　　NO16966研究是一项大型国际性Ⅲ期临床研究，最终共纳入了2,034名患者。该研究最初计划比较一线转移性直肠
癌疗法XELOX与FOLFOX方案。
　　在2003年公布结直肠癌中贝伐单抗的关键数据以后，该治疗方案被修订，以使用2&2的因子设计进行调查：
　　FOLFOX/XELOX＋安慰剂对照FOLFOX/XELOX＋贝伐单抗
　　初步目标是回答两个问题：1、XELOX方案是否不比FOLFOX方案差；2、将贝伐单抗加入化疗方案的结果是否优于单
独的化疗方案。次要终点包括总生存率、总应答率、反应速度及反应持续时间和安全性。
　　研究结果显示：
　　XELOX联合化疗方案在无进展生存期方面与FOLFOX联合化疗方案同样有效，无进展生存期是指患者在疾病无恶化时
的生存时间。
　　将贝伐单抗加入化疗方案（FOLFOX和XELOX）中与单独应用化疗方案相比，无进展生存期显著延长。
　　关于E3200研究
　　E3200研究是一项随机、对照、多中心的Ⅲ期研究，共有829例原先接受过伊立替康和5-FU作为疾病转移初始治疗
或辅助治疗的晚期或转移性结直肠癌患者。研究显示患者接受贝伐单抗＋基于5-FU的化疗方案FOLFOX4（奥沙利铂＋5-
FU＋亚叶酸）将死亡风险降低了25%（风险率0.75），主要研究终点——总体生存与单用FOLFOX4的患者相比提高了
33%。接受贝伐单抗＋FOLFOX4的患者中位生存时间为12.9个月，而单用FOLFOX4为10.8个月。
　　关于贝伐单抗
　　贝伐单抗癌症临床发展计划中的广泛数据使贝伐单抗被批准用于晚期结直肠癌、乳腺癌、肺癌和肾癌。
　　·2004年2月（美国）和2005年1月（欧盟）——转移性结直肠癌患者的一线治疗
　　·2006年6月（美国）——转移性结直肠癌患者的二线治疗
　　·2006年10月（美国）——晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗
　　·2007年3月（欧盟）——转移性乳腺癌患者的一线治疗
　　·2007年4月（日本）——晚期或复发性结直肠癌患者的治疗
　　·2007年8月（欧盟）——晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗
　　·2007年12月（欧盟）——晚期肾细胞癌（RCC）患者的一线治疗
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化疗联合贝伐单抗及帕尼单抗与化疗单纯联合贝伐单抗在治疗转移性结直肠癌作用中的比较
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