注射剂澄明度检查规程；目的：；建立注射剂澄明度检查的标准操作规程，检查控制注射；2.依据：；《中华人民共和国药典》2000年版二部；适用于注射液、注射用无菌冻干粉针剂的澄明度检查；QA检查员、QC检验员对本标准的实施负责；5.1.1.光源：采用日光灯；5.1.2.式样：采用伞棚式装置，单面用；5.1.3.背景：为不反光黑色，在背部右侧和底部；5.1.4.距离
注射剂澄明度检查规程
建立注射剂澄明度检查的标准操作规程，检查控制注射剂中的不溶物、析出物或外来异物，以免异物注入体内引起不良反应。
《中华人民共和国药典》2000年版二部。
适用于注射液、注射用无菌冻干粉针剂的澄明度检查。
QA检查员、QC检验员对本标准的实施负责。 5.
程序： 5.1.
检查装置：
光源：采用日光灯。无色溶液注射剂于光照度lx的位置，用目 检视，透明塑料容器或有色溶液注射剂于光照度lx位置，用目检视。
式样：采用伞棚式装置，单面用。
背景：为不反光黑色，在背部右侧和底部为不反光白色（供检查有色异物）。
距离：供试品至人眼距离为20―25cm。 5.1.5.
环境条件：应在避光室内或在暗处进行。 5.2.
检查人员条件：
视力检查：远距离和近距离视力测验，均为0.9或0.9以上（不包括矫正后 视力）。
色盲测验：应无色盲。 5.3.
操作方法：
注射液的检查方法：
水（醇）溶剂型注射液：按表1.规定检查支数抽取供试品，擦净安瓿外壁污痕（或保持外壁清洁），集中放置，检查时按下表1.规定每次拿取支数连续操作，于伞棚边缘处，手持安瓿颈部使药液轻轻翻转，用目检视。50ml或50ml以上的注射液按直、横、倒三步法旋转检视。
注射用无菌（冻干）粉针剂的检查方法：在超净台内操作，除特殊品以外， 抽取供试品5瓶（支），擦净容器外壁，按各品种的规定，分别加入规定量溶剂使药粉全部溶解后，于伞棚边沿处轻轻旋转，使容器内药液形成旋流，随即用目检视。
5.3.1.2.1.
检查粉针剂澄明度时，若为小瓶装粉针剂，在加溶剂前，应先擦净橡皮塞表面，再将盛有溶剂的注射器针头穿过橡皮塞，注入溶剂；若为安瓿粉针剂，应在超净台下小心折断安瓿颈，并清除折断面的玻璃屑，再加入溶剂。
5.3.1.2.2.
安瓿粉针剂在未打开前，应预先反复倒转观察，如发现玻璃屑者作特殊异物论，未发现者再作进一步检查。
5.3.1.2.3.
小瓶装粉针剂检查澄明度时，粉针剂橡皮塞的掉屑，不计入色点数内。 5.3.1.2.4.
每瓶（支）粉针剂澄明度检查时，溶液在摇匀后如显轻微浑浊，应于室 温静置半小时再轻轻旋转，不得有可见的烟雾状旋涡产生。
记录与计算：记录检查支数、含有异物支数及各支异物名称，计算不合格率。
结果与判定：
白块：系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。 5.5.1.2.
白点：不能辨清平面或棱角的按白点计。但有的白色物质虽不易看清平面、 棱角（如球形），但与上述白块同等大小或更大者，应作白块论。在检查中见似有似无或若隐若现的微细物，不作白点计数。
微量白点：50ml或50ml以下的注射液，在规定的检查时间内仅见到3个 或3个以下白点者，作为微量白点；100ml或100ml以上的注射液，在规定检查时间内仅见到5个或5个以下白点时，作为微量白点。
少量白点：药液澄明、白点数量比微量白点较多，在规定检查时间内较难
准确计数者。
微量沉积物：指某些生化制剂或高分子化合物制剂，静置后有微小的质点 沉积，轻轻倒转时有烟雾状细线浮起，轻摇即散失者。
异物：包括玻璃屑、纤维、白点、色块及其它外来异物。
特殊异物：指金属屑及明显可见的玻璃屑、玻璃块、玻璃砂、硬毛或粗纤维等异物。金属屑有一面闪光者，玻璃屑有闪烁性或棱角的透明物即是。
粉针剂异物毛点及块的判定，按《澄明度异物对照标准》判断。 5.5.3.
注射液检查结果的判定：
按以上装置及方法检查，除特殊品种外，未发现有异物或仅带微量白点者， 作符合规定论。
注射剂在出厂检验时，其不合格率未超过5%，贮存期的注射剂，不合格 率未超过7.5%（属麻醉药品管理范围的注射剂未超过10%），该批供试品判为符合规定。
如检查结果超过“5.5.3.2.”项下规定时，加倍抽样复试。复试结果符合 “5.5.3.2.”项下规定者，该批供试品仍可作符合规定论，否则判为不符合规定。
注射用无菌粉末（冻干粉针剂）检查结果的判定：
抗生素粉针剂每瓶（支）供试品所含短于0.5cm的毛和0.2-0.5mm的白点 白块或色点总数未超过表2.规定者，该批供试品判为符合规定。
表2. 粉针剂澄明度检查限度规定
* 按每瓶标示量计
大于或超过上述规定时，应另取供试品10瓶（支）复试，均符合上述规定时， 该供试品仍可判为符合规定。
化学药粉针剂每瓶（支）含短于0.5cm的毛和0.1―0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，该批供试品可判为符合规定。大于或超过上述规定时，应另取供试品10瓶（支）复试，均符合上述规定时，该批供试品仍可判为符合规定。
初试5瓶（支）中，如发现有特殊的异物，应由生产部门经目力检查返工后，
重新抽供试品10瓶（支）复试，均应符合规定。
滴定管检定合格证
ZL.5×1.5cm）
包含各类专业文献、文学作品欣赏、生活休闲娱乐、行业资料、应用写作文书、注射剂澄明度检查规程67等内容。　
　中国3000 万经理人首选培训网站 注射剂澄明度检查规程目的: 建立注射剂澄明度检查的标准操作规程,检查控制注射剂中的不溶物、析出物或外来异物,以 免异物注入体内... 　注射剂澄明度检查法_医药卫生_专业资料。注射剂澄明度检查法 、水、油注射剂 ...注射剂澄明度检查规程 6页 免费 注射剂澄明度检查记录 2页 免费 注射剂的澄明... 　注射剂澄明度检查法0_医药卫生_专业资料。泰安市食品药品检验中心 作业指导书主题...《中国药品检验标准操作规程》2010 年版注射剂项下可见异物检查法 (P244)执行... 　注射剂澄明度可见异物检查记录品名 规格 批号 生产企业 单位 取样 数量 检查情况 白点 白块 玻璃 纤维 其它 不合格 率% 检查 结果 处理 意见 检查员 及日期 ... 　注射剂装量控制规程 3页 5财富值如要投诉违规内容,请到百度文库投诉中心;如要提出功能问题或意见建议,请点击此处进行反馈。 注射剂澄明度检查 隐藏&& 注射剂澄明... 　注射剂澄明度检查法 3页 免费 注射剂澄明度检查规程 6页 5财富值 注射剂澄明...注射剂澄明度检查记录品名 规格 批号 生产企业 单位 取样 数量 白点 白块 检查... 　规定每次拿取支数 编号:QC-OS-141-1 部门: QC 注射剂澄明度检查规程 类别:操作标准 页码:第2页,共4页 50ml 连续操作,于伞棚边缘处,手持安瓿颈部使药液轻轻... 　广西兴业同吉医药有限责任公司 注射剂澄明度检查记录编号: 抽查结果 检查时间 品名 规格 生产 企业 批号单位数量 抽查 数量 复查结果 结论 处理 检查 意见 人 ...资源预览需要最新版本的Flash Player支持。 您尚未安装或版本过低,建议您
1注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（一）解答内容注以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择8的残存概率法。请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是8的情况。答从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的是顺理成章的。2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢答不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的几乎相等，无所谓优选哪个。但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的的差异，不同灭菌批次间产品的差异等。应该选择热分布差异小，产品差异较小的灭菌工艺。3、申报资料中的灭菌条件为101℃?2℃，灭菌30分钟，这种表示法是否规范答暂不说灭菌条件为101℃?2℃，灭菌30分钟是否规范，101℃?2℃，灭菌30分钟本身不能称为终端灭菌，因101℃?2℃，灭菌30分钟几乎不能计算。灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃?15116℃?404、同品种1020射剂，采取相同的灭菌方式是否合适答同品种1020射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究答实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。对国外上市的粉针剂，国内申报时也应对其采用粉针剂型进行研究，如主药确系对热、对水分不稳定，则可以采用与国外相同的粉针剂如果主药不是对热、对水分不稳定，则应根据主药的性质选择无菌保证水平高的剂型。6、最终灭菌工艺的选择原则是首选12，而不是8还是只要达到8即可答可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。7、决策树中残存概率法是否亦优先选择121℃的温度条件答不一定，要根据产品的稳定性确定，如果采用更高温度和更短的时间能满足残存概率法时，可能比较低温度，更长时间的灭菌条件对产品更有利。如果产品不能耐受121℃的高温，则可以降低温度，并保证微生物的残存概率小于108、对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），应该直接进行无菌生产工艺的验证。答对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺然后再对无菌工艺进行验证。29、是否在产品注册申报时就已形成本产品的完整的工艺规程中规定的各项参数的验证答药品注册管理办法规定，申请人在申报药品注册申请表后，经药品审评中心审评符合规定的，通知申请人向药品认证管理中心申请生产现场检查，现场检查目的是确认核定生产工艺的可行性，同时抽取1批样品，并规定样品的生产应当符合求。由此可见，申报产品注册时，应对用于正式上市产品生产的工艺有了足够的认识。这种认识是建立在产品和工艺开发，扩产、设备和系统的验证以及验证批的生产整个过程上的。验证批的目的是要证明在规定的工艺参数的范围内，工艺过程能始终生产出合格的产品来。因此，在进行验证批生产前，应已充分了解并能控制工艺中各种关键的可变因素。10、在进行灭菌工艺验证时，一般会放置一个校验的探头在灭菌柜控制探头旁边，这两者之间的温度差异有什么要求是否应按校样标准，只允许±偏差答一般来说a灭菌器自带的独立的记录探头与监控探头就应完成足够的验证数据，然后对存在的偏差作修正b验证所用的测温探头的精度应优于灭菌器自带的记录探头和监控探头c验证本身的作用之一是对灭菌器自带的监控探头和记录探头进行修正，以便正常使用时达到较为准确的温度值。目前没有找到只允许±偏差的说法。发布日期栏目问题注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（二）解答内容注以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。11、在同一条大容量注射剂生产线上，如果有一台灭菌柜，需要进行多个规格产品（如25000及不同灭菌参数产品（比如灭菌温度和时间不同）的灭菌，那么在进行验证和再验证的过程中，如何进行热分布以及热穿透的验证设计是否各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证答一般来说，各种规格、各种灭菌条件均需分别进行验证。不同规格混合装载的灭菌，除非能够确认很多的相关内容，否则不推荐应用。12、在对湿热灭菌器进行验证或再验证过程中，进行热分布、热穿透的验证时，如果柜内设置12个或16个热电偶进行温度测试时，找到的冷点在3次验证中可能不同，如果出现这种情况该如何处理答一般来说，空载热分布的冷点应该是在确定的位置周围，否则就可能是设备、压力、空气置换不完全、蒸汽质量等原因引起。对于装载热穿透，大容量注射剂（100点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。313、满载热分布和空载热分布对于灭菌效果上体现出的意义有何不同答两项试验都是测量灭菌腔室的温度分布情况，还不反映产品内的温度和热效益的情况，还不能直接反映产品的灭菌效果。但腔室情况显然会影响产品内的情况。验证中依次进行空载热分布、满载热分布、产品热穿透试验。采用这种试验的主要目的是用尽量少的试验次数，尽可能地揭示客观情况。前道试验的结果为后道试验提供信息。14、满载热分布试验是用空瓶进行还是用装注射用水的输液瓶进行答满载热分布试验是用模拟样品进行。15、如验证时的装载方式为半载或满载，在以后生产中处于满载和半载之间的是否需要验证答对于处于满载和半载之间的装载方式，建议使用模拟产品填充使其达到满载，从而确保生产时的装载方式与验证时一致。16、热穿透试验怎么做答热穿透试验的目的是确定灭菌室装载中的最冷点，并确认该点在预定的灭菌程序中获得充分的无菌保证值，即菌种残余量≤10各检测点温度与灭菌室内平均温度的差值≤对于可能影响灭菌效果的操作情况的变更应做相应的验证，确认操作方法。例如当在每个灭菌盘上增加不锈钢盖后，实际产品（溶液）内部的升温时间要比不加盖时慢2分钟，因此要在灭菌程序设定时增加2分钟的时间。热电偶的放置与满载热分布试验规程一致，将标准热电偶放在灭菌溶液中心部位。17、热穿透试验中的模拟样品是什么概念，是指实验室小批量样品吗答热穿透试验中的模拟样品是指热穿透性能与真实样品一致的样品，不是实验室小批量样品。18、微生物挑战试验的生物指示剂的种类需要根据品种选择吗如何选择答微生物挑战试验的生物指示剂的种类及选择可以参考中国药典2005年版二部附录169灭菌法。19、灭菌前微生物污染水平的测定方法答滤膜过滤法是最常用的方法。使用前应通过验证。有发现耐热微生物，那么验证过程中能否采用D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂进行验证答1）、微生物限度的检测结果和选择D值稍低的枯草芽孢杆菌作为生物指示剂之间不存在因果关系。2）、根据提问者的问题，可以认为其采用的是残存概率法的灭菌工艺。对于残存概率法的灭菌工艺可以选择生物指示剂进行残存概率测试，仅仅是因为产品或包装本身不能承受过度杀灭，从而选择比较严格的过程控制，加上产品的初始菌数量控制，或者再加上除菌过滤工艺等等，然后选择生物指示剂进行灵敏度测试，测出平均含菌量进行不少于4个梯度菌量、足够批次、数量的产品的灭菌前后微生物限度测试（若必需，对不同灭菌时间也要进行测试），寻找并得到大于下降6个对数等级的状态参数，在满足在812之间的条件下，从而推算出D值。发布日期栏目问题注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（三）解答内容注以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。421、请问灭菌前微生物污染水平和耐热性（D值）的测试方法答微生物污染水平通常采用滤膜过滤法截留微生物，再将滤膜转移到固体培养基表面，培养并作微生物计数。应注意过滤的体积、截留微生物的数量，保证足够的检出率（足量的过滤量）和可计数性（截留的微生物太多就没法计数了）。每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试，而是所谓沸腾试验－一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一步测99以上的检品是非耐热菌。D值测定相当复杂，请参考药品生产验证指南（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章第一节，有详细介绍。22、怎样根据D值计算接种量答芽孢接种量的计算10Do/中生物指示剂耐热孢子接种数量预定产品中灭菌前污染微生物的限度污染微生物允许的最大D值生物指示剂耐热孢子在产品中的D值23、对于选择残存概率法最终灭菌的产品，如果灭菌前每批检测微生物限度，而微生物限度检测时间为72小时，而实际连续生产的生产周期远远短于72小时，其检测结果仅是对灭菌后产品无菌保证水平的参考吗答显然灭菌前微生物含量检查的结果远远滞后于生产过程，其目的不是用于对当批产品的中间控制。该检查的意义主要有两项第一，用于评价该批产品的无菌保证水平第二，长期积累了多批灭菌前微生物含量的数据后，可以对生产系统在灭菌前的各工艺步骤的微生物污染状况作整体的评估，从而指示该生产体系是否有效地将微生物污染控制在很好的水平，是否需要进行改进等。24、请问微生物种类、数量研究的方法所需的设备如果采用残存概率法，是否在生产过程中必须对微生物水平进行测定，如果引入将增加多少成本作为大输液生产企业，采用残存概率法，是否要建立专门的微生物实验室检测灭菌前药液微生物污染水平答微生物污染的程度－即数量的检查可以按照药典收载的微生物限度检查方法进行微生物的种类即鉴别可以从以下几方面依次展开1）通过肉眼观察菌落形态2）镜检形态和运动性3）一般生化试验革兰氏染色或3％验4）生化鉴定（即验）鉴别到种。采用残存概率法时，应该检测产品灭菌前微生物污染水平，包括污染菌的煮沸试验（如100℃，15分钟）和微生物计数。注射剂生产企业，微生物实验室是必不可少的，其基本功能应包括原辅料的微生物限度检查，产品灭菌前微生物污染量检查，产品无菌检查，细菌内毒素检查，生产环境动态检查（空气微粒、浮游菌和沉降菌计数）。有条件的实验室还可开展以下工作微生物的鉴别试验（建议企业集团的中心实验室开展定），生物指示剂的标定（即D值测定，建议企业集团中心实验室开展该项工作）。25.对于过度杀灭法是否需要进行灭菌工艺验证残存概率法的产品研发工艺研究与实际生产中验证有何区别答当然需要验证，欧盟录第83条所有的灭菌工艺都应验证。5残存概率法是灭菌工艺的设计，本身就需要验证确认。26、过度杀灭法是否确定不需进行微生物挑战试验答过度杀灭法的内涵是产品中的微生物下降12个对数，微生物挑战试验是证明微生物的残存概率不大于10过度杀灭法可以不进行微生物挑战试验。27、最终灭菌产品是否每个申请注册的品种都要单独进行设备验证是否可以只进行一次设备验证，其它品种可以通用设备验证资料是否可不附在品种验证资料中，只作为存档备查答最终灭菌产品不一定每个申请注册的品种都要单独进行设备验证，如果注册品种采用相同的或更低的灭菌条件，可以只进行较高温度灭菌条件下的设备验证针对品种灭菌条件的设备验证资料也应附在品种的验证资料中。28、非溶液剂型、半固体或粉针剂的灭菌工艺可以计算出类似于的数值吗可以计算出具体规定是多少答非溶液剂型、半固体或粉针剂的灭菌工艺不可以计算出，但可以计算出体可参考欧盟灭菌工艺选择的决策树。29、关于培养基灌装试验，是针对生产线验证的，还是针对申报产品进行的（每个产品都要灌装三批验证），请问（1）生产线验证能否代替申报产品的灌装试验（同类品种）（2）采用何种培养基，硫乙醇酸盐和改良马丁两种培养基都要吗（3）查中不同包装规格是否都需要进行三批次的灌装试验答（1）培养基模拟灌装试验应根据产品、包装规格、包装形式的不同而分别进行。例如，如果产品是粉针剂，则培养基模拟灌装试验通常会先灌装液体培养基，然后再灌装模拟产品的无菌粉末（如菌粉）如果无菌注射液或冻干粉针剂，则只需灌装液体培养基即可如果包装的规格有2510种，则即便是同一种产品也需要分别进行各自规格的培养基模拟灌装试验如果包装的形式有西林瓶或者其他形式（如预充式注射器、安瓿），因采用不同生产线需要分别进行培养基模拟灌装试验。在具体工作中，考虑到培养基模拟灌装试验实际上是对整个生产线的系统验证，包括生产设备、环境和人员操作等，所以，如果进行培养基模拟灌装试验采用最差条件，即瓶子最大，灌装速度最慢，人员最多，时间长于正常生产的时间等，则也可以不必进行每个产品、每个规格的培养基模拟灌装试验如果不是最差条件，则应根据产品、包装规格、包装形式的不同分别进行。（2）一般采用广谱的培养基，能促进革兰氏阳性、阴性、酵母菌和霉菌的生长，如大豆胰蛋白胨培养基，厌氧培养基只在特殊情况下使用。（3）只有在首次验证时，每种规格需要连续成功进行3次培养基模拟灌装试验，以后每年进行2次，每次进行1批次培养基模拟灌装试验即可。发布日期栏目问题注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（四）解答内容注以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。30、培养基灌装试验中，培养基灭菌后、灌装前，再经滤膜除菌过滤，以观察滤器在消毒安装过程中的无菌效果，是否可行答培养基灌装试验是对包括无菌过滤在内的所有步骤的无菌性保证程度的考察，推荐配制培养基后直接用于无菌过滤及随后的灌装过程，实际操作中要注意防止不溶性颗粒堵塞6滤器。31、培养基灌装试验年度再验证每年两次，每次几批答对于某个产品的年度再验证，通常的做法是每年进行两次培养基灌装试验，每次一批。32、中国药典2005年版无菌培养时间已变为14天，培养基模拟灌装后在两个温度的培养试验是否也需延长答总培养时间不得少于14天，可以分成两个温度（和）各培养至少7天，也可以一个温度（）直接培养。33、培养基灌装试验合格标准置信限为95，染菌概率请具体解释一下使用哪个统计方法，如何计算查表得出。答有关计算公式的详细说明，可参照国家食品药品监督管理局药品安全监管司和药品认证管理中心组织编写的药品生产验证指南（2003）（化学工业出版社）一书第258页。有两种计算方法。一种是采用泊松分布的近似值计算公式，即P（X0）1－中，P为置信限，N为模拟分装瓶数或批量，p＝污染概率）另一种计算方法是更为精确的二项式计算公式，即PX01－（1－X）N其中，P为置信限，N为模拟分装瓶数或批量，X污染概率）在书中的第259页，列有可信限为95时一次模拟分装中模拟分装量、污染数量与污染概率关系表，可从该表查出模拟分装数量与污染数量的对应数值。34、在讲义72页第59张片子中提到粉针剂、冻干粉针、小容量注射剂工艺验证的异同点中培养基灌装程序的差异主要是指什么，具体怎样做，起始点是哪里，从哪里开始到哪里结束答对于无菌粉针剂，培养基灌装的形式有一些特殊性，如要准备模拟的无菌粉末，分装后用注射器将液体培养基加入瓶中或将无菌培养基粉末分装，结束后用注射器加入无菌注射用水。但目的仍是考察整个无菌分装过程的无菌保证程度。35、如何进行容器密封性验证答容器密封性验证常采用物理和微生物学检测手段。物理检测有许多优点，如灵敏度较高、使用方便、检测迅速及低成本等。在产品有效期内，均可使用物理检测方法来确定包装完整性是否符合规定要求。进行包装完整性检测的一个重要原因是确保无菌产品始终保持无菌状态。因此，在产品包装的研发阶段，应考虑采用微生物侵入试验，或采用经验证过的并且比微生物检测更为有效的物理试验方法，来检测产品包装的完整性。但是，对效期内产品的稳定性试验来说，因进行微生物侵入试验较为困难，故建议采用物理检测方法。微生物侵入试验是对最终灭菌容器／密封系统完好性的挑战性试验。在验证试验中，取输液瓶或西林瓶小瓶，灌装入培养基，在正常生产线上压塞、压盖灭菌。然后，将容器密封面浸入高浓度运动性菌液中，取出、培养并检查是否有微生物侵入，确认容器密封系统的完好性。同时，需作阳性对照试验，确认培养基的促菌生长能力。36、在采用微生物浸泡法进行容器密封性验证时，为什么要事先去除铝盖，请问除去铝盖后，是不是只剩胶塞，那么在试验过程中会不会发生药液泄露而影响验证结果答去除铝盖是为了造成一个更为严格的条件，讲课中以冻干粉针剂为例，通常容器内有较高的真空，不会造成漏液，试验者可根据自己产品的特点判断去除铝盖是否适用。37、密封性验证中，如铝桶的验证，用培养基验证无法观察结果，是否有其他方法答对于无菌原料的容器，建议尝试物理的方法，如盐水渗入法。38、密封性验证一般每次取样量是多少，再验证的周期是多少7答可以从压盖线上从开始、中间、结束各取至少10瓶进行试验，起始验证应考察有效期内不同时间的密闭性，再验证一般一年可进行一次。39、验证指南中对大输液产品的密封性验证有相关的要求，但对分装及冻干产品无要求，是否不需进行密封性验证答对大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂均应进行容器密封性验证。40、容器密封性测试是否在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须完成答容器密封性测试在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须进行。但采用的方法不尽相同，安瓿一般采用物理测试方法，西林瓶则采用物理和微生物学检测方法。发布日期栏目问题注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（五）解答内容注以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。40、容器密封性测试是否在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须完成答容器密封性测试在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须进行。但采用的方法不尽相同，安瓿一般采用物理测试方法，西林瓶则采用物理和微生物学检测方法。种水平是国家认可的答根据国家局药品注册司于日发布执行的化学药品注射剂基本技术要求（试行）（二）制备工艺第4点有关冻干粉针剂的要求，除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后过滤膜完整性测试、必要时尚需要进行滤膜的微生物截留量测试。关于灭菌工艺验证工作目前正处于推进过程中，以上是基于目前的认识所提出的阶段性的要求，还将随着对此问题的认知而不断完善。42、对于滤膜的微生物挑战试验是否需对每一种特定产品进行这部分试验既然交由生产商进行，对生产商资质是否有要求即，如何判定供应商提供给我的检测报告是有效的答如果不同产品对于过滤器的通透性影响是不同的，从而导致截留效率的不同，应该对分别进行微生物挑战试验，反之则不需要。目前，没有对过滤器生产商的资质有法定要求，建议选择已通过行业认证的，其产品在国际国内广泛应用，质量有保证，信用度较高的生产商。所选择的过滤器供应商是否可信是基于药品生产企业对于自己所要生产的产品的了解以及对于过滤工艺的了解。过滤器生产商是否法定资质并不是最重要的，最重要的是药品生产企业是否清楚自己选择的过滤器适用于所生产的产品，过滤器的材质是否符合安全性的要求，符合制药的要求，药品生产企业是否清楚自己研发的过滤工艺是否有效。也就是说，只有自己真正理解了过滤的专业知识，了解产品和工艺，才能判定供应商检测报告的有效性。此外，还可以到过滤器供应商那里亲眼看看检测过程，对供应商进行质量审计，这也有助于增强判断的准确性。43、除菌过滤使用二个滤芯串联，是否孔径一致如对主药成分有影响，如何解决答串联的两个除菌过滤器，其滤膜孔径应一致，如果串联的两个除菌过滤滤芯是不同生产批号的，就更好。如果滤膜对主要成分有影响，应根据过滤系统相容性测试的结果选用其他材质的滤膜，使其对主药成分没有影响。844、请具体介绍一下过滤器完整性试验的测试方法，如扩散流试验。答过滤器完整性试验的测试方法应参照供应商说明书提供的方法。如果采用扩散流方法，请根据供应商说明书使用指定的介质润湿过滤器，再与扩散流法的专用仪器、压力气体（压缩空气或氮气）相连接，向过滤器提供供应商说明书确定的压力，专用仪器会自动打印出测试结果，表明试验通过还是不通过。45、过滤器验证哪些是生产企业必须进行的哪些是供应商提供的有的老师在讲课中提到微生物挑战性试验由供应商做，以避免污染产品，有的老师在讲课中提到无菌过滤器微生物挑战试验，应该在实际的生产参数下进行验证，且微生物截留试验必须在药液中进行，这似乎只能由药品生产企业完成。如何理解如何进行此项试验更能保证验证的科学价值答两者并不矛盾。过滤器生产厂家都应有自己的实验室，如以利用药品生产企业提供的药液，选择合适的过滤器并确定实际生产中的过滤参数，并在这些参数范围内进行微生物挑战试验。46、过滤器使用前后起泡点测试中，使用以后是用注射用水冲洗后测试好，还是直接测试好答起泡点试验需要保持过滤器的充分润湿，在过滤器选择和验证时就应确定润湿的介质）47、起泡点试验与前向流试验，在过滤器的完整性试验中，是只需选择一种，还是必须两种都作答选择一种即可，但应根据过滤器验证中确定的完整性试验的测试条件和标准进行）48、如何补救吐温使滤膜孔径变大，以保证药品的安全性答企业应将产品的成分和特性等资料提供给过滤器生产厂家，过滤器厂家根据产品特性选择合适的过滤材质并进行无菌过滤验证）49、无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况非最终灭菌最终灭菌通常微生物检测需要4－5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。答在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不用等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可以根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终方行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。50、生产环境的控制（1）在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置是否应在所用操作开始前完成（2）沉降碟需要暴露多长时间（3）在讲义60页提到的无菌灌装区生产环境监控频率中测试项目表面微生物是指哪种检测项目，其内容和标准是什么，监测频率是否是每批一次呢（4）动态沉降菌检测中，等结果出来已经是2后了，如何根据结果进行判断（5）压缩空气的微生物检测如何很好的进行答（1）是，这样可以监测整个操作过程。（2）欧盟、要求是不超过4小时，目前我国的要求为30分钟，在新订时可能会考虑采用国际通行要求。（3）表面微生物测试是考察如墙面、地面、操作台面、设备等表面的微生物状态，一般采用接触碟或棉拭子的方法，相关的标准请参照欧盟录1和关无菌生产工艺的指南。（4）由于微生物培养的特点，批生产时进行的环境微生物监测的结果至少需要等待2的时间，一旦发生超标，需要进行全面的分析和调查，以找出造成偏差的原因，并评估对产品的污染风险。（5）由于压缩气体有压力，一般的空气浮游菌采样仪较难直接测定，需要先进行减压，现已有商品化的压缩气体浮游菌采样仪。9发布日期栏目问题注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（六）解答内容注以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。51、请问如何建立警戒限或纠偏限有无相关的计算公式或技术要求答应根据历史的数据，结合不同洁净区域的标准制订。如采用数理统计的方法，一般可以将平均值加上2倍的标准差作为警戒限度，加上3倍的标准差作为行动限度，限度设定以后，应定期回顾评价，如每年一次。52、无菌检查不合格时，如有真菌不合格的情况，可能有哪些原因最有可能的原因是什么答无菌检查出现不合格时，应首先进行无菌试验过程的调查，考虑的因素可包括培养基、试验器材、试验环境、人员操作等，并结合当批产品生产的环境监测结果作出综合的分析判断。53、如何进行药液储存周期验证，储存周期起点、终点如何确定，使配制完成后→灭菌前，还是过滤后→灭菌前，取样点如何设置，检验方法及合格判定标准如何确定答进行药液储存时间验证的目的是为了确保药液的微生物水平控制在下道工艺要求范围内并确保对产品的无菌性和内毒素等质量指标无不良影响。一般来讲，配液完成后到无菌过滤前，或过滤完成后到灭菌前（终端灭菌产品）是考察的重点，方法和标准需要根据自己产品的工艺特点确定。54、轧盖条件是万级制药下的局部保护，这局部保护如何理解冻干转运是万级下的局百，是指在冻干过程中吗答局部保护就是在轧盖机的正上方有高效空气过滤器，提供单向流保护，这里所说的万级实际是欧盟无菌药品附录中的C级。参照98版菌药品附录的要求，冻干转运应该是在万级背景下百级环境中进行的，这通常发生在冻干开始前将已灌装的半加塞产品送入冻干机的冷冻干燥腔室内，或者是冻干结束后将已冻干的产品从冻干机的冷冻干燥腔室内取出送去轧盖，尤其是前者应对产品予以特别的保护，这样才不至于污染未密封的产品。55、冻干机的湿热灭菌怎么进行臭氧或甲醛熏蒸不行吗答如果冻干机带有在线灭菌系统的，就可以在每次冻干结束后对冷冻干燥腔室进行湿热灭菌。如果采用臭氧或甲醛熏蒸，应证明这两种方法能达到灭菌的要求，而且其残留量不会对产品质量有不利影响，也不会影响到产品的安全性。此外，采用臭氧有可能加速设备的老化，而采用甲醛熏蒸时，应考虑甲醛的残留以及对人体健康的影响。98版），如一次配料共两台冻干机冷冻，批号如何确定答根据98版菌药品附录第5条第（3）款的要求，冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批，一次配料共两台冻干机冷冻时，应对每台冻干机冻干的产品分别设定各自的生产批号。57、能否详细介绍一下充氮的效果，如何进行评价含氧量的测定是在线的还是事后定所用方法与检测设备答充氮能显著地抑制以氧气为底物的氧化反应，效果取决于反应系统内氧气的含量。10含氧量测定有专门的仪器分别用于测定空气中和溶液中的氧，均有在线和离线（实验室）测定设备。比较著名的仪器有瑞士司的溶解氧仪丹麦司的气体氧仪。都有多种精度的在线和离线的型号。58、请问，可靠的除热原方法有哪些一般情况下，采用哪种除热原方法较好答活性炭吸附、超滤等方法都对除热源有效果。效果取决于实际条件和产品特性，应通过试验比较、确定。59、对空间灭菌采用新洁尔灭溶液喷洒、紫外灯照射过夜的方式，该灭菌方法有隐患吗（与环氧乙烷消毒比较）答新洁尔灭对空间消毒是无效的，而且残留固体微粒，并不可取。生产空间也不能用环氧乙烷消毒。可靠的消毒方法是甲醛（福尔马林）熏蒸或臭氧消毒。两种方法的效果取决于空气中活性成分的浓度和存留的时间。60、一品种已上市多年，未采用终端灭菌工艺，再注册时是否需提供灭菌工艺验证资料，若考察后可以终端灭菌，是否需更改工艺答对未采用终端灭菌工艺的已上市品种，其可以采用终端灭菌工艺，则应进行变更工艺的补充申请，提供相应的研究和验证资料。具体可参照二○○七年八月十日国食药监办2007504号关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知的要求。发布日期栏目问题注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（七）解答内容注以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。61、大输液产品现采用残存概率法，以后是否要提高到过度杀灭法残存概率法是否每批样品都要对灭菌前药液进行微生物检查，并制定相应的标准进行相应的验证答大输液产品采用残存概率法，是否要提高到过度杀灭法，主要还是根据主药的性质和企业付出的生产成本，如果大输液产品质量稳定，可以耐受过度杀灭的灭菌条件，最好还是提高到过度杀灭法，这样既不影响产品的质量，同时又降低了生产成本因为残存概率法要对每批样品灭菌前药液进行微生物监测及控制。62、现有的大部分小容量注射剂的灭菌工艺的均不能达到8，对此中心有何措施或规定答国食药监20087号文附件1化学药品注射剂基本技术要求（试行），对不能达到8的小容量注射剂提出了相应的技术要求，可参照执行。63、原申报的工艺为大盘冻干或溶媒结晶后再无菌分装，现改成冻干（瓶冻）工艺，应该讲无菌保证水平有提高，现在这类工艺变更的审评要求答首先应该按照药品注册管理办法附件4要求，进行工艺变更的补充申请，同时参照上市后化学药品变更研究的技术指导原则进行工艺变更的研究和验证，提交相应的研究资料。这类工艺变更的审评与其他变更申请的技术要求一致，任何变更应对产品的安全性、有效性、质量不产生负面的影响，对无菌产品还应关注无菌保证水平不能降低。64、在遵循注射剂研发技术指导原则的前提下，创新药申报临床和申报生产阶段对灭菌工艺的验证的要求是否不同答创新药申报临床和申报生产阶段对灭菌工艺验证的要求是不同的。在申报临床阶段不需进行灭菌工艺验证，但需进行灭菌工艺研究，并在间试制临床研究用样品，其11灭菌工艺应能评价样品可以达到无菌要求在申报生产时要求进行灭菌工艺验证，提交相应的验证资料。65、如整个生产系统的无菌验证已通过证，这部分详细内容是否需体现在注册申报资料中例如，生产设备、灭菌柜、滤器等验证是否需体现在申报资料中答生产系统的证资料，一般不需体现在注册申报资料中。但当生产系统的认证与注册品种同时进行时，则应将这部分资料作为注册申报资料进行申报。也就是说，灭菌工艺验证资料主要是与品种验证有关的内容。66、工艺验证资料应该在申报临床还是在申报生产时提供如果在申报生产时提供验证资料，是否将8号资料重新附上，还是可以单独报验证资料答工艺验证资料应该在申报生产时提供。8号资料的工艺研究内容可以不必重新申报，但应提供工艺的研究结果，并说明在临床期间工艺是否发生了变更，以及工艺验证资料，包括生产工艺验证及灭菌工艺验证资料。67、对注射剂品种，每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，包括设备的热分布试验、热穿透试验和微生物挑战试验，培养基模拟灌装试验等，请问，申报注射剂品种时，是否可以使用以上再验证的数据，作为8号申报资料的数据答注射剂品种每年均系统地进行无菌保证工艺再验证，在申报新的注射剂品种时，有些验证数据可以使用，有些则需要针对品种进行验证，例如，新报注射剂品种采用的灭菌条件与原生产品种相同，或更低，其设备性能（空载热分布）验证数据是可以使用原生产品种再验证的数据，装载热分布、热穿透、微生物挑战试验还应针对产品进行验证，而不能使用原生产品种再验证的数据，因不同的产品，其热分布、热穿透、微生物在其中的耐热性是有差异的。68、申报资料中未提供无菌工艺验证资料，是否一定要在补充资料中体现粉针剂需要进行哪些验证工作，申报资料必须体现哪几点答申报资料中未提供无菌工艺验证资料，如果
资源售卖 &&&&
编号：40732 && 大小：71.50KB && 格式：DOC && 上传时间：
关&键&词： 注射剂无菌保证工艺研究与验证
& 帮帮创意所有资源均是用户自行上传分享，仅供网友学习交流，未经上传用户书面授权，请勿作他用。
在《dynaform应用》教学中引入任务驱动教学法的探索
在《人民音乐家吕骥传》及吕骥作品首发式上的发言
在“黑镜头”中加入人文关怀——浅析第49届“荷赛”获奖作品
在《人民司法》创刊50周年座谈会上的领导讲话
在《关于莉莉周的一切》中听德彪西音乐
在《体育与健康》课程教学中实施德育渗透
在《动物遗传学》教学过程中的实践与体会
在《化学中教法》课中培养师专生的教学能力
在《包装结构设计》课程改革中对“五段式”教学法的探索和实践
在《人际沟通》实践教学中建立成长档案袋及学生评价体系
在《中国近现代史纲要》教学中坚持唯物史观、批判历史虚无主义
在《医学生物化学》临床专业理论课程中引入相关文献分析的研究与实践
在《古代文学》课程中创建和谐师生关系的探索
在《南方周末》做财经人物报道——报道之八点体会
在《园林cad》课程中“案例＋任务驱动”教学法的应用
在《孔雀东南飞》故事发生的地方
在《工程力学》实验教学中加强能力培养的研究与实践
在《学生体质健康标准》下的选修课体系研究——以四川农业大学为例
网站地图： copyright@
帮帮创意网站版权所有 经营许可证编号:京ICP备号-3}