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王吉云：如何用好华法林？
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来源自：心在线网站& && && && &作者：王雪萍& && && && && && && & 专家：王吉云
　　虽然现在已有多种新型口服抗凝药（NOACs）上市，但因其价格昂贵，在不少方面仍缺乏证据，临床使用受到较大限制。华法林虽属于经典口服抗凝药，但在很多方面，仍然有其不可取代性。只是，由于华法林本身的一些特点，导致它的临床使用严重不足，影响了疗效的发挥。
　　对于如何更好地使用华法林，在保证疗效的同时尽可能减少副作用，是很多临床医生关注的话题。8月8日，在2015年中国心脏大会上，首都医科大学附属北京同仁医院王吉云教授针对这一问题做了较为详细的解答。王教授从临床角度出发，就如何用好华法林介绍了一些实用的临床经验和注意事项。以下是本次报告的重点总结。
　　1. 华法林抗凝作用与众不同
　　作为经典口服抗凝药，华法林最主要的作用机制是抑制多种关键凝血因子（II、VII、IX、X因子）的合成，而发挥抗凝效应。其作用特点是起效慢，因为代谢已合成的凝血因子需要一个过程，这些凝血因子的促凝效应不会立即消失。同时，华法林的抗凝效应消失也较慢。一旦出现出血问题，即使给予维生素K，抗凝作用的消失也需要一段时间。
　　另外，在华法林使用初期，不仅抑制凝血因子II、VII、IX、X合成，也可以抑制蛋白C和蛋白S合成。蛋白C和蛋白S是体内非常重要的天然抗凝物。华法林使用初期，可能导致这些天然抗凝物的水平一过性下降，产生一过性的高凝状态。所以，华法林使用初期要与低分子量肝素（LMWH）合用，直到华法林起效，INR达标，才停用LMWH。这一方面是为了快速起效，一方面是为了预防华法林使用初期的一过性促凝效应，消除血栓风险一过性增高的不良影响。理解了这一点，才能在华法林使用过程中更加积极地应用LMWH，直到完全过渡到华法林。
　　尽管与肝素相比，LMWH发生肝素诱导血小板减少症（HIT）的风险明显降低，但仍然有一定的发生率。相反，华法林在这一点上，没有HIT的风险。值得一提的事，华法林是一种口服制剂，除了NOACs外，肝素、LMWH和磺达肝癸钠均为注射制剂，使用受到一定限制。
　　从现阶段看，华法林至少具有疗效明确、价格便宜、可以口服的优点，而且在很多方面仍然不可取代，包括在冠心病、严重肾功能障碍患者中具有不可超越的优势。故目前临床所用的口服抗凝药中，使用最多的依然是华法林。
　　2. 华法林临床适用范围广
　　目前华法林的主要临床应用领域包括房颤血栓预防（尤其是左心耳血栓预防）、深静脉血栓（DVE）预防与治疗、肺栓塞（PE）预防与治疗、心腔内血栓（如左心室血栓）预防与治疗、心脏瓣膜置换术后。
　　虽然目前已有左心耳封堵术，但瓣膜病房颤患者的血栓来源多样，如瓣膜本身附着血栓，故仅仅处理左心耳远远不够。而且，左心耳封堵术有很多不成熟之处，进入临床还有很长的路要走。因此，抗凝药仍然是预防房颤患者血栓栓塞的一种重要方法。
　　心梗后室壁瘤形成，心腔内血栓的预防和治疗也是华法林使用较有证据的方面。虽然NOACs可以有效预防非瓣膜病房颤患者的血栓，但对于瓣膜病血栓的预防、心脏瓣膜置换术后，NOACs证据缺如，华法林反而更有证据。另外，DVT和PE的预防及治疗也是华法林应用的重要领域。
　　3. 个体化确定华法林剂量
　　王教授强调，华法林本身也有局限性，如由于遗传因素，个体差异大；起效缓慢；需进行抗凝功能监测；药代学不明确，治疗窗狭窄；与食物及药物相互作用多；有出血并发症风险等。以上这些不足之处需要引起临床医生的重视，在使用中特别注意，加强监测。
　　在临床工作中，要个体化确定华法林剂量。华法林用于房颤患者的血栓预防，一般建议国际标准化比值（INR）在2~3之间，但也要根据患者的年龄、合并症、合并用药情况、冠心病置入支架等情况，来具体滴定INR水平。如果患者年龄较大、已经置入支架，采用双联抗血小板治疗，这时抗凝治疗的INR需要调整到更低范围，如2~2.2。
　　一般而言，INR监测在口服华法林2~7天后。当然，起始剂量不同，监测抗凝效果的时间也不一样。由于基因多态性，人种不同，华法林的维持剂量不同，但在早期，为了华法林快速起效，使用的剂量偏大。从临床实践看，华法林抑制凝血因子II、VII、IX、X合成有一定的时间要求，即使使用大剂量华法林，也需要几天时间才能起效。例如，华法林5 mg/d起始，INR达标的时间可能提前，口服后4~5天时监测。
　　患者的起始剂量、滴定情况不一样，抗凝反应有个体差异，达标时间也不相同。如果是老年人，合并临床用药的情况较多，如使用非甾体类抗炎药，则华法林起始剂量要低，调整剂量要慢，可能约2~4周才能INR达标。
　　另外，对于老年人、合并充血性心衰（CHF）、肝功能异常者，要注意出血风险，调整剂量，减量起始。
　　在使用初期，需要合用肝素或LMWH，一般选择LMWH，以避免华法林带来的一过性高凝风险，待华法林发挥抗凝效果后，再停用肝素或LMWH。
　　使用华法林一定要关注基因多态性。实际上，白种人和亚裔对其耐受剂量不同，中国人耐受的剂量较低。即使是亚裔、中国人，个体间耐受剂量的差异也非常大。总之，华法林使用要高度个体化。
　　4. 使用中及时调整用量
　　华法林滴定到比较稳定的状态后，要注意INR的波动性。一定要观察新使用的其他药物是否影响华法林的血药浓度。另外，食用含维生素K较多的水果蔬菜，INR波动较大，需要重新调整华法林的剂量。
　　更重要的是，一些疾病状态，如急性左心衰，肝脏淤血比较严重，可能干扰华法林的代谢，这时要注意。另外，发热、腹泻、呕吐等，维生素K合成明显异常，严重影响华法林的血药浓度，引起INR明显波动。
　　总之，使用华法林时，需要更加关注药物之间的相互作用，急性疾病的影响，肝功能的影响，尤其是中国人乙肝病毒携带者非常多，使用华法林时应特别注意。
　　5. 定期监测INR
　　在INR稳定后，一般1~3个月监测一次。出血风险较高、病情复杂、合并症较多的患者，在INR稳定后，至少1个月监测一次。所有抗凝药，均需要监测出血情况，包括颅内、消化道、泌尿系统、月经、皮肤黏膜出血等。要告诉患者养成良好的习惯，只要服用有可能引发出血的抗凝药、抗血小板药物，均要密切观察出血情况。
　　华法林治疗过程中，INR连续多次测量均在治疗目标之外，方调整剂量。一次INR升高或降低不是调整华法林剂量的参考标准，需要多次测量，根据INR波动的情况和范围，再调整剂量。每次调整的幅度不要过大，一般调整5~20%。
　　当然，也需要根据患者的年龄等情况来考虑。年轻患者，INR距离靶点较远，滴定的幅度可以较大。某些老年患者，合并症、合并用药的情况较多，这时滴定的速度要慢些。
　　在临床实践中，INR超范围升高，该如何处理？王教授给出下面一些处理意见。INR在3~5之间，无严重出血或急诊手术者，华法林减量或停用一次。INR在5~9之间，无出血者，停用华法林1~2天，出血危险高者，口服1~2.5 mg维生素K1（VK1）。急诊手术或拔牙，要求INR在24小时内下降者，则口服2~5 mg VK1；24小时INR仍高者，额外给予1~2 mg VK1。INR大于9，无严重出血者，口服3~5 mg VK1；24~48小时INR仍高者，额外给予VK1。INR大于20者，静脉缓慢给予10 mg VK1。如果患者出现严重出血，需要给予新鲜血浆、凝血酶原复合物浓缩物，必要时每12小时额外给予VK1，进一步抑制凝血因子合成。
　　王教授特别强调，患者INR飙升非常高，一般是因为没有及时监测，没有根据病情变化而及时调整华法林用量。
　　6. 起搏器置入前无需桥接抗凝
　　至于起搏器置入前华法林的使用问题，王教授特别予以了说明。既往在起搏器置入前，一般要停用华法林，用LMWH桥接抗凝。但最新的大型随机对照临床研究和荟萃分析则显示，对于准备置入起搏器的患者，不停用华法林，而是将INR控制在有效的治疗窗之内，一般控制在2.5之内，出血风险并不增高。对于这样的患者，如果停用华法林，而用LMWH桥接抗凝，出血风险反而明显高于不停用华法林的人群。
　　王教授指出，临床实践中也有很多这样的出血教训。现在指南已经明确说明，置入起搏器的患者不要进行桥接抗凝。
　　同样，对于接受射频消融治疗的房颤患者，围术期处理中也不需桥接抗凝，而是华法林直接过渡手术。
　　7. 总结
　　在报告的最后，王教授强调，由于华法林价格便宜，代谢不依赖于肾功能，在冠心病、严重肾功能障碍患者中的使用仍然有一定的优势，目前仍是国内一种重要的口服抗凝药。如果患者服用华法林，INR很稳定，应该继续华法林抗凝治疗。确实，华法林本身有一定的缺陷，某些人群中INR波动非常大。即使患者INR控制得很好，在某些疾病或药物的影响下，INR也会出现波动。
　　在使用华法林的过程中，需要监测INR，还要教育患者监测出血。因为一旦发生出血，患者的预后就会急剧恶化。另外，要掌握出血并发症的处理。服用华法林后出血，尽管抗凝效应消失较慢，但它的优势是有拮抗剂可用。NOACs的拮抗剂还在研究之中，真正进入临床使用，尚需一定的过程。因此可以说，华法林在未来仍有很大的临床价值，掌握正确的使用方法，规范、优化使用，可以最大程度地发挥华法林的作用，同时将不良反应降至最少。
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对证使用中药安全有效．
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Powered byHPLC法测定人血浆中华法林药物浓度分析--《中华医学会临床药学分会2014年全国学术会议论文汇编》2014年
HPLC法测定人血浆中华法林药物浓度分析
【摘要】：正目的建立HPLC法测定血浆中华法林浓度方法,并对用此方法监测本院术后患者华法林血药浓度报告。方法采用乙腈萃取,采用安捷伦C8柱分离,以醋酸0.1%:甲醇(35:65,v/v)为流动相,二极管阵列检测器检测,紫外308nm波长检测。结果线性范围为0.1~5.12μg/mL,3个不同水平添加回收率及相对标准偏差RSD(n=6)为85.0%~102.3%
【作者单位】：
【分类号】：R446.11;O657.72【正文快照】：
目的建立HPLC法测定血浆中华法林浓度方法,并对用此方法监测本院术后患者华法林血药浓度报告。方法采用乙腈萃取,采用安捷伦C8柱分离,以醋酸0.1%:甲醇(35:65,v/v)为流动相,二极管阵列检测器检测,紫外308nm波长检测。结果线性范围为0.1?5.12Mg/mL,3个不同水平添加回收率及相对
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　　华法林为口服抗凝药， 其适应症如下
　　? 预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞
? 预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症
? 预防房颤、心瓣膜疾病或人工瓣膜置换术后引起的血栓栓塞并发症
　　血栓栓塞并发症
　　脑卒中或体循环栓塞：
? 初始用药者，每日测定INR直至达到治疗水平(一般由开始起需5至6日)；
? 达到治疗水平后，每周测定INR一次，根据INR调整华法林的剂量；
? 每次剂量调整后，每1-2周测定INR一次；
? 华法林用量稳定后，每4周测定INR一次
? 若INR数值存在大幅度波动或病人患有影响肝功能疾病或影响维生素K吸收的疾病，测定INR的间隔需少于4周。
? 很多药物可增加或降低华法林钠作用，在随访病人时增加新药或停用正在服用的药品时需注意应更频繁测定INR。
　　口服抗凝治疗目标INR(国际标准化比值)范围
人造心脏瓣膜患者预防血栓栓塞并发症：INR2.5～3.5。
其他适应症：INR2.0～3.0。
中草药成分复杂，药物之间发生相互作用的概率更高，一旦发生不良相互作用将大大增加患者出血或血栓栓塞的危险。
除药物的影响之外，许多食物和营养品也会影响华法林的抗凝作用，当患者口服华法林进行抗凝治疗时，应尽量保持饮食结构的平衡，不要盲目添加营养品，并定期监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)。华法林钠治疗期间进食含维生素K食物应尽量稳定，最多维生素K来源为绿色蔬菜及叶子。
　　与法华林有相互作用的药物如下所述
　　? 影响维生素K吸收：广谱抗生素(头孢哌酮、头孢噻吩等)、液状石蜡、考来烯胺等。
　　? 与血浆蛋白结合率高：水合氯醛、氯贝丁酯、磺胺类药物等。
　　? 抑制CYP酶系活性：胺碘酮、别嘌醇、西咪替丁，大环内酯类抗生素、单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼、苯丙胺等)、三环类抗抑郁药(如丙咪嗪、氯丙咪嗪等)等。
　　? 增加华法林与受体亲和力：奎尼丁、同化激素、苯乙双胍等。
　　? 干扰血小板功能：大剂量的阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明，前列腺素合成酶抑制剂(如布洛芬、吲哚美辛)等。
　　? 其他药物：丙硫氧嘧啶、口服降糖药、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林与链激酶、尿激酶合用也易导致危重出血事件。
　　? 丹参：可通过抑制血小板聚集，增加凝血酶因子Ⅲ和纤维蛋白溶解的活性，并可降低华法林的清除，使华法林的抗凝作用增强。
　　? 当归：中含有香豆素类衍生物，与华法林具有协同作用，能延长凝血酶原时间，增加抗凝作用。
　　? 银杏制剂：可抑制血小板激活因子，使血小板聚集减少，与华法林合用能增加出血的危险性。
　　? 黄连、黄柏：含有小檗碱有效成分，体外能竞争结合血浆蛋白，增加游离华法林浓度，增强抗凝作用。
　　? 大蒜、番木瓜蛋白酶：可增强华法林的抗凝作用。
　　? 葡萄柚：含有抑制肝脏细胞色素P450(CYP)3A4活性的成分，可减少华法林的代谢，使抗凝作用增强。
　　? 鱼油：通过抑制血小板聚集，降低血栓素A2和维生素K依赖性凝血因子Ⅶ的水平，增强华法林的抗凝作用。
　　? 芒果：与华法林合用也可增强其抗凝作用，但作用机制未明。
　　减弱法华林抗凝作用
CYP酶系诱导剂可使华法林的代谢增加，如苯巴比妥、格鲁米特、卡马西平、利福平、灰黄霉素等。
维生素K、口服避孕药和雌激素等能竞争有关酶蛋白，促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成，拮抗华法林的作用，使抗凝作用减弱。
人参和西洋参的主要活性成分都是多种人参皂甙，可以诱导CYP酶系使华法林代谢增加，并使其血浓度和国际标准化比值(INR)显著下降，合用时应加大华法林剂量。
圣约翰草(St. John wort)用于缓解轻中度抑郁，其主要有效成分是金丝桃素和贯叶金丝桃素，可增加CYP3A4或CYP2C9的活性，使华法林的代谢清除增加。
富含维生素K的食物，如许多绿叶蔬菜、蛋黄、猪肝、绿茶等，可使华法林抗凝作用减弱。
鳄梨(avocado)、豆奶、黄豆、黄豆油、柑榄油、油菜籽油、海藻可通过改变华法林的代谢或影响其吸收，减弱华法林的抗凝作用。
　　绿叶蔬菜
椰菜、芽菜、包心菜、合掌瓜、黄瓜皮(脱皮黄瓜不是)、苣荬菜、芥兰叶、奇异果、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、荷兰芹、豆、开心果、紫熏衣水草、菠菜叶、洋葱、茶叶、绿芜菁或水芹。
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