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替莫唑胺胶囊有什么副作用 能长期吃吗
温馨提示： 药品的副作用在使用药品后所出现的一种作用，是药三分毒，当在使用药品的时候需要更多的注意，那么，替莫唑胺胶囊有什么副作用？能长期吃吗？替莫唑胺胶囊为硬胶囊剂，内容物为白色粉末，主要成分为替莫唑胺。替莫唑胺是一个具有抗肿瘤活性，含有咪唑四嗪（imidazotetrazine）环的烷化剂类抗肿瘤药物。它
价格：￥1750.00
药品的副作用在使用药品后所出现的一种作用，是药三分毒，当在使用药品的时候需要更多的注意，那么，替莫唑胺胶囊有什么副作用？能长期吃吗？
替莫唑胺胶囊为硬胶囊剂，内容物为白色粉末，主要成分为替莫唑胺。替莫唑胺是一个具有抗肿瘤活性，含有咪唑四嗪（imidazotetrazine）环的烷化剂类抗肿瘤药物。它本身并没有活性，属于前体药物，须在生理水平PH下经非酶途径转化为活性化合物MITC（5-（3-甲基三氮烯-1-基）咪唑-4-酰胺），后者再进一步水解成活性代谢物方能显现抗肿瘤活性。理论上，MTIC的抗肿瘤活性主要是通过与鸟嘌呤的第六位氧原子产生主要的DNA烷基化（甲基化）作用，同时也会与鸟嘌呤的第七位氮原子发生次要的附加性烷基化作用，因此随后发生的细胞毒性被认为是与这些异常修复的甲基化合物有关。
替莫唑胺胶囊适用于多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤。每一疗程28天，最初剂量为按体表面积口服一次150mg/O，一日1次，在28天为一治疗周期内连续服用5天。
那么，替莫唑胺胶囊有什么副作用？能长期吃吗？
替莫唑胺胶囊最常见的副作用以及不良反应为恶心、呕吐。可能会出现骨髓抑制，但可恢复，病人应定期地检测血常规。其他的常见的不良反应为疲惫、便秘和头痛、眩晕、呼吸短促、脱发、贫血、发热、免疫力下降等。在没有医生的指导下，切忌不要长期使用。
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　　特别提醒使用PD1抗癌的患者注意可能的副作用-肺炎，临床试验中出现了因肺炎致死的病例，尤其是有肺部病史的非小细胞肺癌患者，出门的时候最好戴口罩，防止感染。我们总结了PD1抗体临床试验中肺炎发生的情况和日本的《PD1使用指南》中肺炎的发生和处理方法，以及一部分具体实例供参考，希望能帮到大家。
　　PD1临床试验中现肺炎副作用出现的比例
　　4月19号的《新英格兰医学杂志》发表的关于使用默克的PD1抗体Keytruda治疗非小细胞肺癌的临床副作用的结果：495位患者有18位产生肺炎（3.6%），9位属于3-5级的肺炎，其中还有一位比较严重而去世。
　　4月20号的JCO发表了BMS的PD1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌的长期临床试验结果：129位晚期患者中有4位（3%）发生三级以上肺炎，包括一位5级肺炎，其中三位最后死亡。
　　14年12月的《Nature》发表了罗氏的PDL1抗体3280A的临床试验结果：显示在175位患者（53位非小细胞肺癌）中没有3-5级肺炎副作用的产生。
　　在《新英格兰医学杂志》上发表的关于Keytruda和Opdivo针对黑色素瘤的临床试验中几乎没有致命性肺炎的发生。只有一例是在好发表的BMS的Opdivo和CTLA4单抗连用治疗黑色素瘤的患者中出现。
　　关于，为什么PDL1治疗没有肺炎而PD1抗体会有肺炎，我们写过一篇文章，提出一个可能的因素-PDL2。
　　日本的《PD1使用指南》对肺炎的描述和处理：
　　以下是翻译的部分日本《PD1使用指南》，水平有限。
　　特别注意的副作用：间质性肺炎、肝功能损害、甲状腺功能损害、Infusion&reaction
　　〔警&告〕
　　1.&本药品，在发生紧急情况时需要在有足够条件的医院和足够有经验的医生指导下处理。只适合被判断适合本药品的症状的病人使用。另外，治疗开始之前，需对患者或其家人对本药品的有效性及危险性进行充分说明，取得同意后使用。
　　2.&因间质性肺病的出现，直至死亡的病例也有报告的，初期症状（气喘，呼吸困难、咳嗽、疲劳等）的确认及胸部X线检查等，进行充分观察。另外，被认为异常情况下需终止本药品的治疗，进行肾上腺皮质荷尔蒙剂药的使用等适合的措施（谨慎使用的基本?）、（重要基本注意）、（重大副作用）的参照
　　1&请在发生紧急情况时能在有足够条件的医院，在有足够经验的医生的指导下使用
　　目前本药品在国内使用的经验还十分有限。开始售卖后可能会有因本药品的使用产生未知的副作用的发现的可能性。请在发生请在发生紧急情况时充分的医疗设施保证情况下，由经验丰富的医生处理。
　　2&请适应症的患者使用
　　请慎重选择患者。特别是，对间质性肺疾病的患者和有间质性肺疾病历史的患者，&自身免疫疾病的慢性或复发性自体免疫疾病历史的患者，对药品的使用可否要慎重选择。
　　3&关于有效性和风险性请与患者及其家属进行充分说明并取得使用同意
　　这种药物的投入使用之前，对患者及其家属关于药品有效性和副作用，及副作用的对策进行充分说明。取得同意后开始投入使用。
　　4&肺间质疾病患者请特别注意
　　这种药物的使用后，出现间质性肺疾病，已报告出导致死亡的病例。此外，有间质性肺疾病历史的患者，使用该药肺间质疾病有恶化的危险。用药开始后出现呼吸急促，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状的，胸部X射线检查，血氧饱和度的等监测请去全面观察。如果有任何的异常，及时进行胸部X线，胸部CT，检查如血清标志物，如果有必要请与呼吸专科一医生一起进行。
　　如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下，请指导患者立即联系医生.
　　间质性肺疾病
　　●有出现导致间质性肺疾病患者死亡的病例。
　　●确认出现气短，呼吸困难，咳嗽，乏力，发热，肺音异常等临床症状时，请进行胸部X线检查，对血氧饱和度&&监测等并全面观察。
　　●&如确认出现异常，请迅速进行胸片X线，胸部CT，检查如血清标志,必要时请与呼吸专家一起会诊。
　　●&如果有间质性肺疾病之嫌，请停止使用并采取如皮质类固醇激素的使用等相应的措施。
　　发生情况
　　由于严重的副作用，在国内Ⅱ期试验中确认一个间质性肺炎案件，发现时间为使用后第80天。此外，国外在Ⅰ期试验中出现间质性肺疾病的1例，肺炎有7例，肺部浸润2例，间质性肺疾病患是发现在使用后第82天，肺炎7例在用药22-499天内，两例肺浸润的是第53天和第220天。
　　什么是间质性肺炎
　　最常见的药物引起的肺损伤是间质性肺炎。一般药物引起的肺损伤的发病机制大多是未知的，基本上被认为是细胞毒性药物导致Ⅱ型肺泡上皮细胞，气道上皮细胞或血管内皮细胞的直接毒性，以及免疫细胞的活化的机制。其临床有如急性间质性肺炎/弥漫性肺损伤的模式和特发性机化性肺炎/机化性肺炎闭塞性细支气管炎的模式，本药使用后表示为间质性肺炎的情况，因为数据的积累不够,&它是未知的.
　　间质性肺炎，在肺的间质中发生特异性炎症，氧气无法进入血液导致低氧血症变得呼吸困难。此外，基质厚度结缔组织的增加，间质变厚变硬，如果发展成广泛的炎症和纤维化，会导致呼吸衰竭有可能导致死亡。
　　风险因素药物性肺损伤，60多岁的时候，现有的肺部病变（尤其是间质性肺炎），肺手术，呼吸功能下降，供氧，对肺进行放射性照射，多抗肿瘤剂的联合疗法中，将引如肾功能衰竭的存在。
　　主要症状
　　间质性肺炎：发热，干咳，呼吸困难，气短
　　自觉症状会在诊断药物性肺损伤的过程中很重要的。呼吸道症状是指呼吸急促，呼吸困难，干咳，胸痛（胸膜炎，胸腔积液），喘息（呼吸道病变），血痰（肺泡出血）。此外，为了从呼吸道感染和肺水肿的区分需要特别注意3）
　　开始用药后，为了早期发现，顶起进行胸部影像学检查和血清标志物和血氧饱和度的检查。请注意临床表现和自觉症状的表现。如果有任何的异常发现，请立即咨询呼吸器专家。此外，出现呼吸困难，咳嗽，发热的情况下请指导患者立即联系医生。
　　对应方法
　　在日本的临床研究中，我们使用下面的方法。如果有必要与呼吸道专家一起会诊，停止用药，采取适当的行动。
　　病例报告
　　这是目前为止，我们知道的唯一的病例报告（原文中还有更多，这四例是关于肺炎的）。
　　间质性肺炎(Grade2)&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&病名：恶性黑色素瘤
　　60岁左右的女性&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&用量：2mg/kg
　　并发症：着色性干皮，失眠多梦，眼干
　　-201天&&&&肺转移观察
　　1&&&&2mg/kg开始使用
　　66&&&2mg/kg(第4次&最后一次使用日)。胸部X线检查怀疑有间质性肺炎停止使用
　　80&&&肺CT检查肿瘤评估观察到非典型阴影，疑似间质性肺炎住院治疗。抗生素的点滴给药。对比4天前咳嗽并有黄痰，夜间低烧&&&SpO2&91?92%
　　81&&&胸部X线检查确认有改善倾向。最高体温38.1度&&SpO&95%2
　　84&&&SpO&90%台前半
　　85&&&轻度气喘，有微量血痰。&37.9度。胸部X线检查表明左上叶影在一点点扩大。支气管镜检查（80日的结果），显著肺组织有机纤维化，停止抗生素。
　　88&&&吸氧2L
　　89&&&37.8度。肺阴影胸部X线检查，确认肺阴影范围进一步过大的趋势，泼尼松龙为20mg/天用药开始&&SpO2&93?97%
　　90&&&降温至36度&&SpO&95?97%2
　　92&&&胸部X线检查确认肺阴影有改善倾向&&氧气减少1L
　　100&&胸部X线检查确认肺阴影改善保持&&&第二天出院
　　115&&胸部X射线检查肺部阴影改善至只剩一点点。泼尼松龙减为10mg/天&（然后逐渐减小）。
　　143&&胸部X线检查肺部阴影基本消失&&&泼尼松龙停止
　　178&&胸部X线检查确认右肺阴影增强，痰也增加，开始使用干扰素β。第二天早上，37.8度的高温。
　　180&&胸部CT检查，纤维支气管镜检查，住院治疗。泼尼松龙20毫克/天，抗生素开始。
　　181&&退烧。痰是几乎没有，不承认劳作时呼吸困难。血氧饱和度98％
　　183&&BAl&观测确认淋巴细胞占优势，停止使用抗生素，复发药物性肺炎。
　　185&&有改善倾向出院
　　199&&胸部X线检查肺炎有改善倾向，确认肺炎像消失和无复发可能.&逐渐减少泼尼松龙第227天停止使用。&&&恢复
　　肺炎（Grade4）&&&&&&&&&&&&&&&&&病名：非小细泡肺癌（非扁平上皮癌）
　　60岁左右&男性&&&&&&&&&&&&&&&&&&用量1mg/kg
　　1&&&&&&1mg/kg&开始使用
　　17&&&&&使用オ1mg/kg&（第二次使用&&最后一天使用日，停止使用
　　18&&&&&胸部X光检查它弥漫性浸润
　　22&&&&&CT检查间质浸润和双边的肺泡浸润，确诊为肺炎（四级）。经验性抗生素治疗法开始。
　　23&&&&甲泼尼龙1g/日开始使用
　　26&&&&使用英利昔单抗1次，甲泼尼龙减至500毫克/天。
　　29&&&&支气管活检出丝状真菌，判断为败血症。肺的临床状态被认为没有改善。抗生素（广谱）开始用药。
　　30&&&&因心肺停止至死亡
　　肺炎（Grade&3）&&&&&&&&&病名：结肠直肠癌
　　50岁左右&男性&&&&&&&&&&用量：10mg/kg
　　1&&&&&&10mg/kg&开始使用
　　85&&&&&10mg/kg&使用（第7次&最后一次使用日），停止使用
　　89&&&&&胸部X线检查左侧肺浸润
　　91&&&&&诊断为肺炎（Grade&3）
　　92&&&&&开始使用抗生素
　　99&&&&&CT检查双边间质增厚和磨砂玻璃阴影，伴随斑状基地入侵阴影。甲泼尼龙500mg至第101天
　　102&&&&强的松60毫克开始使用
　　103&&&&急性呼吸窘迫综合征诊断（4级）。强的松使用后甲泼尼龙更改为500mg/日,到第113天（之后逐渐减少）
　　106&&&霉酚酸酯2g&/日至第120天
　　109&&&英利昔单抗使用
　　118&&痰培养肠球菌Rafinosasu阳性。
　　124&&血培养中革兰氏阳性肠球菌（万古霉素耐药）阳性，诊断患有败血症。
　　125&&使用氢化可的松100毫克
　　126&&使用氢化可的松100毫克&&因败血症死亡
　　病例4（海外试验）
　　肺炎&（Grade&4&）&&&&&&&&&&&&病名：非小细泡肺癌（非扁平上皮癌）
　　40岁左右&女性&&&&&&&&&&&&&&&&用量：1mg/kg
　　1天&&&1mg/kg&开始使用
　　14&&&&1mg/kg&（第2次&&最后使用日），停止使用
　　29&&&&X线和CT检查诊断肺炎（grade&4）&&甲泼尼龙50毫克一天3次，两天静脉注射.使用强的松60毫克(根据症状减少使用)
　　36&&&&CT检查肺炎有改善
　　37&&&&开始使用厄洛替尼
　　57&&&&开始使用&ビノレルビン（vinorelbine？）
　　64&&&&由于呼吸加重的气短，ビノレルビン停止使用
　　66&&&&由于呼吸加重，停止使用厄洛替尼
　　86&&&&CT&检查诊断为肺炎（grade&4）&&甲泼尼龙50mg一天3次，开始使用抗生素
　　89&&&&使用英利昔单抗
　　112&&&强的松逐渐减少
　　120&&&由于肺炎和非小细胞肺癌导致呼吸衰竭死亡
　　总结：对于非小细胞肺癌患者和其他癌症有肺转移的患者，在使用PD1抗体治疗的过程中请一定注意监控可能发生的肺炎副作用，肺炎发生的时间跨度可能是22-499天；患者出门也一定注意尽可能戴口罩防止感染；一旦有可疑现象请参考处理方法和病例中的用药参考，和呼吸科专家一起商量对策。
　　另外，我们再次提醒，移植患者和自身免疫病患者慎重选择PD1抗癌。
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客服邮箱：秦兴贵解放军第八二医院药剂科 223001
　　【摘 要】目的 观察分析替莫唑胺临床使用的不良反应。方法 选取我院从2013 年1 月1 日到2015 年1 月1 日口服替莫唑胺患者共23 例，男13 例，女10 例，平均年龄（41.8&2.9）岁，23 例患者在放化疗期替莫唑胺口服剂量为75mg/O/日，维持42d。9 例患者在辅助治疗期替莫唑胺口服剂量为150mg/O/日，维持5d。结果 23 例患者在同步放放疗期有22 例发生头痛症状，发生率为95.6%；17 例发生胃肠道反应，发生率为73.9%；12 例出现皮疹，发生率为52.2%；7 例发生白细胞减少，发生率为30.4%。9 例接受辅助治疗的患者中有9 例发生头痛症状以及胃肠道反应，发生率为100%；9 例现白细胞减少，发生率为100%；7 例出现皮疹，发生率为77.8%；2 例发生骨髓抑制，发生率为22.2%。结论 替莫唑胺口服剂量增加会增加不良反应的发生率，临床使用时应综合考虑患者实际情况酌情增加替莫唑胺剂量，增加临床治疗的安全性。
　　【关键词】替莫唑胺；临床使用；不良反应【中图分类号】R715【文献标识码】A【文章编号】（2015）-06-191-01
　　替莫唑胺为一种新型口服咪唑并四嗪的烷化剂，口服可避免肝脏首过效应，生物利用率高达100%，且易通过血脑脊液屏障，可在中枢神经系统达到有效药物浓度，所以对脑胶质瘤有很好的疗效，在临床上主要用于脑胶质瘤的治疗，除此之外临床上也有用于淋巴瘤、黑色素瘤的治疗。脑胶质瘤为原发性中枢神经系统肿瘤，其因脑类手术的局限性很难被全部切除，目前临床多采用放化疗联合替莫唑胺进行治疗。本文回顾分析本院口服替莫唑胺患者不良反应，现将资料总结分析如下：1 资料与方法1.1 基本资料 选取本院自2013 年1 月1 日~2015 年1 月1 日口服替莫唑胺患者共23 例，其中男13 例，女10 例，平均年龄为（41.8&2.9）岁，其中19 例为脑胶质瘤，2 例为恶性黑色素瘤，2 例为淋巴瘤。23 例患者血液检查，肝功能检查，肾功能检查均为正常，绝对白细胞计数&1.5& 109 /L，血小板计数&100& 109 /L。
　　1.2 治疗方法 23 例患者均给予替莫唑胺75mg/O/日，同时接受放射治疗，总剂量为60Gy，分30 次完成，持续治疗周期为42d。患者接受放射治疗前1h 给予口服替莫唑胺，同时给予地塞米松和昂丹司琼，同期会给予患者服用保肝、生白细胞药物。在治疗过程中密切监视患者白细胞计数，观察患者临床症状，如有严重不良反应反生及时给予减量以及停药。放疗治疗结束后根据患者自身情况开展替莫唑胺辅助治疗。本组患者中有9 例接受辅助治疗，在放化疗结束4 周后给予替莫唑胺150mg/O/日，持续周期为5d。同时，密切检测患者白细胞计数以及临床不良反应症状。
　　2 结果23 例患者在同步放射治疗期有22 例发生头痛症状，发生率为95.6%；17 例发生胃肠道反应，发生率为73.9%；12 例出现皮疹，发生率为52.2%；7 例发生白细胞减少，发生率为30.4%。9 例接受辅助治疗的患者中有9 例发生头痛症状以及胃肠道反应，发生率为100%；9 例现白细胞减少，发生率为100%；7 例出现皮疹，发生率为77.8%；最为严重的是2 例发生骨髓抑制，发生率为22.2%。
　　3 讨论替莫唑胺作为治疗脑胶质瘤一线口服药物，从数据统计中可看出不良反应发生率以及不良反应症状与其他抗肿瘤药物相比较少[1]。且其可使患者生存率得以一定的提高，有研究调查指出使用替莫唑胺配合放射治疗，患者两年的生存率提高到27.2%，五年的生存率高达9.8%[2]。所以临床上医师对替莫唑胺治疗脑胶质瘤越来越青睐，这也导致很多医师对替莫唑胺的滥用，对于很多可以不用替莫唑胺的患者也给予使用。从本医院数据中就可看出，有2 例淋巴瘤患者也给予替莫唑胺配合治疗，替莫唑胺作为治疗脑胶质瘤的首选药物但并不是所有恶性肿瘤的首选药物，因为替莫唑胺价格昂贵，对于一般患者不容易接受，而且对于并不需要透过血脑脊液屏障治疗的恶性肿瘤就不需要使用替莫唑胺，所以医师完全可以使用其他药物，减轻患者经济压力。
　　从此次数据中可以看出在辅助治疗期间不良反应发生率远远高于放射治疗期间，且辅助治疗期间反生严重不良反应率很高。所以患者不良反应发生率与替莫唑胺用量也有一定关系的，替莫唑胺剂量越大越容易发生不良反应。虽然替莫唑胺与一般烷化剂有所不同，因其不联结DNA，所以对人类造血细胞的毒性比较小，发生骨髓抑制的程度也会相对较低，而且在停药以后使用升白细胞的药物如利可君等，患者血象就会逐渐恢复。但药物不良反应带给患者的不适与痛楚是不可消除的，所以医师应当谨慎提高替莫唑胺的剂量，在各个治疗阶段严格按照药品说明书中所标示剂量，且患者如果出现异常症状，应及时处理。
　　从数据可看出放射治疗期间白细胞减少率为30.4%，辅助治疗期间骨髓抑制发生率为22.2%，单从数据显示此不良反应发生率较高，但此是因为本次数据研究对象量比较少，比率相对比较高，这是数据误差。根据国内相似研究显示替莫唑胺在整个治疗阶段白细胞减少率在10%左右[3]。所以本次数据还存在一定缺陷，仅作为参考，需根据实际情况综合考虑。
　　4 讨论此次数据中可明显反应出辅助治疗中不良反应发生率比放射治疗中发生率更高，而且在辅助治疗中出现了骨髓抑制现象，说明增加替莫唑胺的剂量会造成更多的不良反应，而且不良反应严重性会增加。替莫唑胺虽与其他烷化剂有差别，但是其还是会对造血细胞造成一定影响，所以医师在增加替莫唑胺剂量时需综合考虑患者情况，并且实时监控，如出现异常症状应立即采取措施，必要时应采取停药处理。综上所述，替莫唑胺虽是一种相对比较安全、有效的治疗脑胶质瘤药物，但其剂量增加还是会增加患者不良反应，所以医师在增加替莫唑胺剂量时，医师应综合考虑患者实际情况，以临床安全性为重。
　　参考文献：[1]王计伟，张春智，陈步东，等.替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤患者的长期疗效观察[J].中华神经医学杂志，-60[2]Nateleon EA，Pyatt D.Temozolomide-induced myelodysplasia[J].Adv Hematol，：760.[3]Stupp R，Gander M，Leyvraz S，et al.Current and future develop-ments in the use of lemozolomide for the treatment of braintumours[J].Lancet Oncol，2-560.
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作者：月下荷花
以证据为基础的 ESMO 临床实践指南致力于为医疗工作者提供标准的治疗推荐，2015 最新黑色素瘤指南出炉。恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率 3~5/100000人年，而北欧国家为 12~25/100000/年。遗传学易感人群紫外线（UV）暴露增加是导致黑色素瘤发生率增加的原因之一，近年死亡率持续稳定，但老年男性除外。UV 是黑色素瘤的主要致癌因素，包括规律使用防晒霜在内的减少 UV 暴露能减少原发皮肤黑色素瘤的发生。诊断要点a. 根据全层皮肤切除活检，报告至少要包括：类型、晒伤程度、最大厚度（毫米）、pT1 有丝分裂率、是否存在溃疡/切缘退缩/切缘肿瘤浸润。b. 体检关注：其它可疑损害、卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结、远处转移；低危 pT1a 者无需更多检查，高危者推荐影像学检查以分期。可疑的损害应采用「ABCD」原则进行鉴定：不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。很多黑色素瘤诊断时都小于 5 毫米，其丑陋的外表有助于痣的鉴别，对同一个体而言痣都趋向于完全一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度，同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。最终诊断需要全层切除活检，活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。组织学报告应按照 AJCC 分类进行，包括如下内容：最大厚度（以毫米表示）、肿瘤厚度不足 1 毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。组织学报告内容还应该包括解剖位置（包括皮肤外的位置如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生）。表浅扩散型和结节型黑色素瘤 BRAF 和 NRAS 突变发生率明显高于其它类型，肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤可能存在 c-Kit 突变。进展期黑色素瘤（不可切除 III 或 IV 期，可切除 IIc 和 IIIb–IIIc 高危肿瘤）要对能治疗的突变进行检测。如果无 BRAF 突变，应检测 NRAS 和 c-kit 突变。无转移肿瘤不推荐基因突变检查。突变检查必需在认证机构进行。分期与风险评估体检时要重点关注有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结（LN）以及有无全身转移。低危黑色素瘤（pT1a）不需要进一步的检查。高危肿瘤（pT1b–pT3a）应进一步行影像学检查（超声检查有无区域 LN 转移），如果 pT 分期&pT3a，推荐手术治疗前行 CT 或 PET 检查并进行前哨淋巴结活检。新修订的 AJCC 分期和分类系统是目前唯一被全世界接受的系统，其中包括前哨淋巴结分期（表 1）。表 1 AJCC 分类系统 T 分类厚度（毫米）溃疡/有丝分裂T1≤ 1.0a：无溃疡且有丝分裂&1/mm?b：溃疡或有丝分裂 ≥ 1/mm?T21.01–2.0a：无溃疡b：有溃疡T32.01–4.0a：无溃疡b：有溃疡T4&4.0a：无溃疡b：有溃疡 N 分类转移淋巴结数量转移淋巴结大小N00N/AN11a：微转移b：肉眼转移N22-3a：微转移b：肉眼转移c：过渡性转移，或转移淋巴结卫星灶N3≥ 4或融合或过渡性转移或转移淋巴结卫星灶 M 分类位置血清乳酸脱氢酶M0没有远处转移N/AM1a远处的皮肤、皮下或淋巴结转移正常M1b肺转移正常M1c其它内脏转移/任何远处转移正常/升高局限性疾病的治疗要点a. 保证足够切缘：原位黑色素瘤 0.5 cm，肿瘤厚度达 2 mm 则至少 1 cm，如厚度＞ 2 mm 则推荐切缘 2 cm。b. 前哨 LN 活检：厚度＞ 1 mm 或有溃疡； pT1b 且厚度 & 0.75 mm 。 c. 可切除的 III 期患者应评估是否可行辅助性干扰素治疗：区域淋巴结微转移或有溃疡患者最可能获益，IIIb 及以上鼓励参与试验。 d. 手术或立体定向放疗可长期控制区域复发或单个的远处转移。1. 手术切除原位黑色素瘤应行肿瘤切除，安全的切缘为 0.5 厘米，如果肿瘤厚度达 2 毫米则切缘应至少 1 厘米，如果肿瘤厚度超过 2 厘米则推荐切缘 2 厘米。对于肢体和颜面黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的，且应进行显微外科手术。不常规推荐区域性 LNs 择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超过 1 毫米时应行前哨 LN 活检，如果厚度超过 0.75 并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。如果前哨淋巴发现转移，行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨，因为淋巴结切除只有无复发生存（RFS）获益，对总生存（OS）无影响 。前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。2. 辅助治疗许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤（IIB/C 期）或 LN 完全切除（III 期）黑色素瘤的作用。许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅助治疗。一项 meta 分析中纳入了 14 项随机对照试验，共 8122 例患者，干扰素治疗后明显改善无病生存和 OS，但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。聚乙二醇 IFN-α（PegIFN-α）适合长期治疗，EORTC 启动了大型前瞻随机试验研究 PegIFN-α-2b 在黑色素瘤辅助治疗中的作用，随访 7.6 年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者，IFN 治疗改善 RFS、DMFS 和 OS，对于 III–N1a 期和溃疡患者如果能耐受治疗，则推荐 PegIFNα-2b 治疗。对于肉眼淋巴结转移已切除的患者，其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验，高剂量 IFN-α-2b 已获批治疗此种情况。一项 meta 分析 IFNs 用于黑色素瘤辅助治疗的情况，结果未能证实高剂量 IFN 有效性较低、中剂量干扰素提高。3. 免疫治疗Ipilimumab 是一种单克隆抗体，通过阻滞 CTLA4 活化 T 淋巴细胞，激发免疫反应杀灭肿瘤细胞，采用易普利姆玛长期治疗能改善 N1b 及以上分期的 RFS。诱导治疗阶段易普利姆玛每 3 周一次，10 mg/kg，共 4 次，然后每 3 个月 1 次，共 3 年。长程治疗导致许多严重副作用，包括结肠炎、内分泌疾病等。需要进一步临床试验，患者应转诊至专科中心参与临床试验。4. 其他辅助性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素治疗并不获益，采用其它细胞因子进行辅助性治疗，如白介素 2、肿瘤疫苗、免疫化疗和 BRAF 抑制剂都尚在试验中。BRAF 抑制剂可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，但目前只能用于正规临床试验中。如下情况下可以考虑放疗控制局部肿瘤：恶性雀斑样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤转移灶 R1 切除或巨块型肿瘤切除后。一项前瞻性随机试验已证实 LN 切除术后放疗能减少放疗区域复发风险，但对 RFS 和 OS 无影响。治疗决定应由多学科讨论后决定。5. 孤立的区域性 LN 转移的治疗对于孤立的区域性 LN 转移，推荐手术切除转移淋巴结及其周围淋巴结，单纯切除转移淋巴结是不充分的。高危情况下如多个巨块型 LN 转移，术后放疗能改善局部肿瘤控制，但对 RFS 和 OS 无影响。在进行侵袭性的区域手术治疗前，应仔细分期，包括 PET、CT 或 MRI 检查以除外远处转移。对不可切除的过渡性转移可采用电化学疗法或损害内疱疹病毒治疗（T-Vec），但主要为临床试验。手术切除或立体定向放疗可能是治愈性的，推荐用于实质器官单个转移灶，如中枢神经系统。不可切除的过渡性转移或手术不能治愈的肢体黑色素瘤且无转移者，可行马法兰和/肿瘤坏死因子α灌注，此外还可采用放疗、电化学疗法或是 T-Vec 进行病灶治疗。转移性黑色素瘤的治疗（IV 期）要点a. 转移性疾病患者：检测 BRAFV600 突变，转移灶为优选组织。b. 一、二线治疗：包括抗 PD1 抗体、抗 CTLA4 抗体，适用所有患者，BRAF/MEK 抑制剂用于 BRAF 突变患者。 c. 患者不能参加试验也无法获得新药治疗：细胞毒药物治疗如 DTIC 或替莫唑胺有一定治疗活性。转移性疾病的一线治疗推荐仍在讨论中。合理的方法包括抗 PD1 治疗；对有 BRAF 突变者联合 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗，二者联合治疗反应率可高达 70%，且反应迅速，使有症状的患者迅速控制症状，无进展生存（PFS）12 月；抗 PD1 治疗反应率比较低，但有反应者通常可持续存在。免疫治疗和激酶抑制剂是全身治疗的基石，化疗用作二线治疗或是桥接治疗。免疫治疗是采用抗体与 T 细胞活化节点抑制剂结合，现已证实其有效性，CTLA-4 阻滞剂如易普利姆玛，抗 PD-1 抗体如 nivolumab 和 pembrolizumab，还有 BRAF 选择性抑制剂如维罗非尼、encorafenib 和 dabrafenib（与 MEK 抑制剂联合应用或单独应用），都已证实明确的抗肿瘤活性。应对肿瘤组织（转移部位优先）检查是否存在 BRAF 突变，如果阴性则检测 NRAS、c-Kit（粘膜和肢端黑色素瘤），这有助于指导患者进行正确的靶向治疗或临床试验。一项 II 期临床试验显示转移性黑色素瘤患者携带 NRAS 突变者可能会获益于 MEK 激酶抑制剂治疗。PDL-1 表达情况的分析可以帮助分析哪些患者可能从抗 PD1 治疗中获益，但并不足以排除抗 PD1 治疗。BRAF 野生型者易普利姆玛可使生存获益，目前已作为标准治疗。最近研究显示抗 PD1 抗体与易普利姆玛治疗相比，BRAF 野生型疾病中抗 PD1 抗体是优选一线治疗。抗 PD1 治疗对 BRAF 突变者也有疗效，推荐用于易普利姆玛治疗失败后的二线治疗。一项研究中比较 BRAF 突变患者，抗 PD1 抗体 nivolumab 和达卡巴嗪的疗效，结果显示 nivolumab 组 1 年生存 72.9%，而达卡巴嗪组只有 42.1% 。Nivolumab 和 pembrolizumab 安全性良好。最常见的副作用包括疲劳、瘙痒和恶心。在易普利姆玛治疗进展后，Nivolumab 和 pembrolizumab 治疗优于化疗，不但延长 PFS 且治疗反应率更高。一项研究中采用 Pembrolizumab (10 mg/kg) 每 2 或 3 周一次治疗，与易普利姆玛比较，pembrolizumab 组的 6 个月 PFS~47%，与剂量无关，易普利姆玛组 6 个月 PFS 为 26.5%，pembrolizumab 和易普利姆玛预期 12 个月生存率分别为~70% 和 58%，反应率分别为~33% 和 11.9%。一项双盲随机前瞻试验中，比较 nivolumab、易普利姆玛和易普利姆玛联合 nivolumab。抗 PD1 抗体单独或联合应用能改善 PFS（易普利姆玛 2.9 月，nivolumab 6.9 月，联合组 11.5 月）和治疗反应率。PDL-1 表达与治疗反应相关，因为 PDL-1 阳性患者 PFS 无差异。这项研究还需回答联合抗 PD1/CTLA-4 治疗是否优于序贯治疗，需要最终生存数据来回答。如果患者症状明显，且为 BRAF-V600 突变的巨块型转移，则应联合 BRAF 和 MEK 抑制剂治疗，患者获益机会很大。现无数据表明，对有 BRAF 突变转移性患者，节点抑制剂和激酶抑制剂是序贯还是联合更优，但有数据表明激酶抑制剂治疗进展后，免疫治疗、节点抑制剂治疗及 BRAF 抑制仍有效。激酶抑制剂和易普利姆玛和/抗 PD1 抗体治疗可安全用于有症状脑转移患者，且明显有效。脑转移进展后可选立体定向放疗，也可获得疾病部分控制。随着新药的不断发展，不断有新的治疗选择出现，包括抗 CTLA4 和抗 PD1 抗体联合治疗，小分子药物肿瘤内治疗等。患者应转诊至专科中心以进行综合的临床治疗。如果无法进入临床试验，细胞毒药物如达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉类药物、氟莫司汀、铂及其衍生物、细胞因子，或是上述药物联合都可用于治疗。达卡巴嗪在此种情况仍是标准治疗。对侵袭转移性疾病，多药联合包括紫杉醇、卡铂或顺铂、长春酰胺和达卡巴嗪可使疾病部分缓解或稳定。多药化疗虽然疾病控制率还不错，但同单药相比总生存并无改善。对 PS 评分好且孤立内脏转移患者可行手术治疗，目的是 R0 切除。也可考虑姑息性放疗，特别是对有脑部症状或是局部骨转移疼痛的患者。脑转移患者行立体定向放疗优于全脑放疗。总之 IV 期黑色素瘤患者需由多学科研究后决定治疗，且最好是在有经验的中心进行（表 2）。表 2 转移黑色素瘤的治疗模式 转移数量和位置治疗模式1/2/3 线选择推荐分级过渡性转移（(pTXN2 cM0，少于 5 个）手术，放疗C，C过渡性转移（(pTXN2 cM0，多于 5 个）灌注，放疗，T-Vec，电化学疗法，全身治疗D，D，D，D，D区域淋巴结（pTxN1a, 2a）区域 LN 切除、参加试验，干扰素B，B区域淋巴结（pTxN2b, 2c, 3）切除淋巴结（放疗），临床试验C，C孤立中枢神经系统转移（pTxNxM3）手术，立体定向放疗，临床试验D，D孤立肺/肝/肾/其它器官转移（pTxNxM1）手术，临床试验，全身治疗D，D多处转移（pTxNxM1a–1c）临床试验，全身治疗B疼痛性骨转移（pTxNxM1a–1c）临床试验，放疗，骨相关治疗C患者信息与随访建议黑色素瘤患者避免日晒，加强日晒或 UV 暴露时的防护，并进行终生规律自检。患者需了解其家族成员患病风险增加，暂无遗传学检查推荐。随访期间，主要注意有无复发并发现新的皮肤肿瘤，但能否改善生存尚不明确。8% 黑色素瘤患者在诊断最初 2 年内会再次出现黑色素瘤，同时其它皮肤肿瘤风险也增加。35% 恶性雀斑样痣黑色素瘤患者 5 年内可能出现另一种皮肤恶性病变。随访频度尚无明确共识，推荐最初 3 年每 3 个月一次，然后每 6~12 个月一次，间隔时间可根据患者情况适当调整。薄层黑色素瘤患者复发风险很小，不推荐常规影像学检查；高危患者推荐超声检查 LNs，CT 或 PET/PET–CT 对区域或全身复发诊断更佳，更早发现复发的意义在于靶向和免疫治疗对低肿瘤负荷患者疗效佳；血清中 S-100 增高反应疾病进展的特异性高于乳酸脱氢酶，是随诊中最重要的血检指标。
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