FDA批准帕唑帕尼用于治疗晚期软组织肉瘤
作者：粉猴子
日报道——美国食品药品监督管理局（FDA）批准将帕唑帕尼（商品名Votrient）用于已接受过化疗的进展期软组织肉瘤患者的治疗。帕唑帕尼已经上市并用于进展期肾细胞癌的治疗。当2009年被批准后，它成为了第6种针对这一适应症的药物。
在上月召开的FDA肿瘤药物咨询委员会上以11票赞成2票反对通过了将其用于进展期软组织肉瘤的治疗。尽管为了通过此次批准，III期临床试验选取了20多种肉瘤亚型，但其中并不包括胃肠道间质瘤和脂肪肉瘤。因为帕唑帕尼对于这两种肿瘤的有效性没有被证明，所以并不在被批准的适应症之列。
“软组织肉瘤是一大类肿瘤，这次对于帕唑帕尼的批准是近十年来第一次将一种药物批准用于一大类肿瘤，”FDA药品评估和研究中心的血液学和肿瘤学产品办公室主任理查德·帕多医学博士在一份声明中说，“抗肉瘤药物的研发是极具挑战性的，因为这类肿瘤的亚型很多而病人数量却很少。”
帕唑帕尼是特异性靶向血管生成和肿瘤细胞增殖相关受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。它能抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR-1、2和 3）、血小板源性生长因子受体（PDGFR-α和β）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1和3）、干细胞因子受体（c-Kit）、白细胞介素2诱导的T细胞激酶（Itk）、白细胞特异蛋白酪氨酸激酶（Lck）和跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（c-Fms）。
关键的临床试验
帕唑帕尼的安全性和有效性是在同一个叫做PALETTE的III期临床试验中被证明的。该试验入组了369名之前接受过治疗的进展期软组织肉瘤患者。该研究的主要结局指标是无进展生存期。帕唑帕尼的结局指标被证明优于安慰剂，且差异具有统计学显著性和临床意义。安慰剂组无进展生存期中位数是1.6个月，而帕唑帕尼组则为4.6个月，相对危险比（HR）0.35（95%置信区间：0.26至0.48；P & .001）
尽管总存活率看起来帕唑帕尼要优于安慰剂（12.6个月比10.7个月），但这个结果并不具有统计学显著性（HR 0.87; P = .256）。帕唑帕尼最常见的不良反应是疲劳、腹泻、恶心和呕吐、体重减轻、高血压、食欲不振、头痛、味觉失真、气短和肤色改变。
关于帕唑帕尼的黑框警告提示它具有严重及致死性肝毒性的潜在风险，这是在临床试验中观察到的。商品标签上说患者用药时需要监测肝功能，如果肝功能出现下降需要立即中断治疗。最近一项荟萃分析发现帕唑帕尼和另外2种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂与致死性不良事件相关，其在临床试验中的致死率是安慰剂组的近2倍。服用这些药的患者致死性不良事件的粗发生率为1.5%；而在安慰剂或对照组，这个数字是0.7%（相对危险度2.23；P = .023）在荟萃分析中造成死亡的最常见原因是出血，其后是心肌缺血、肝功能异常或衰竭、败血症、充血性心力衰竭、缺血性卒中、肺栓塞、脱水和猝死。
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帕唑帕尼一线治疗肾癌不逊于舒尼替尼
　　首个针对帕唑帕尼和舒尼替尼的头对头比较研究可能会打破肾细胞癌一线治疗被舒尼替尼统治的现状。
　　纽约纪念Sloan&Kettering癌症中心的Robert Motzer博士在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上报告，这项名为COMPARZ的Ⅲ期试验结果显示，这两种血管生成抑制剂具有相似效能，但帕唑帕尼(Votrient)具有更佳的耐受性和安全性。
　　正如此前在间接对比研究中观察到的那样，舒尼替尼(索坦)治疗组中手足综合征、疲乏和黏膜炎更常见，而帕唑帕尼组则有更高的肝脏异常发生率。Motzer博士称，与舒尼替尼相关的不良事件确实影响到了患者的日常生活。这一点在患者报告的生活质量结局中反映出来。在总共14个方面的生活质量评分中，帕唑帕尼在13个方面占优，唯一的例外是情绪方面的FACT肾脏症状指数(FKSI-19)，而且后者的差异不具有统计学意义。
　　COMPARZ(比较帕唑帕尼与舒尼替尼的疗效、安全性与耐受性)将1,110例初治的局部晚期或转移性肾脏透明细胞癌患者随机分组，采取帕唑帕尼800 mg/d持续给药方案，或舒尼替尼50 mg/d给药4周、停药2周的6周方案。在第6、12、18和24周时评估病情，此后每12周评估1次。在每个周期的第28天评定患者报告的结局。
　　结果显示，在主要终点&&中位无进展生存期方面，独立中心的评估结果为帕唑帕尼稍逊[8.4个月vs. 9.5个月，危险比(HR)=1.047]，而研究者的评估结果是帕唑帕尼更佳(10.5个月vs. 10.2个月，HR=0.998)。95%置信区间的上限低于1.25，表明帕唑帕尼非劣效于舒尼替尼。
　　帕唑帕尼在总应答率(完全应答+部分应答)方面更胜一筹：31% vs. 25%。中期分析显示，中位总生存期与舒尼替尼相似：28.4个月vs. 29.3个月(HR=0.908，P=0.27)。最终的总生存期数据将在2013年得出。
　　两组在治疗过程中发生任何级别高血压、腹泻和恶心的情况相似。在帕唑帕尼组患者中，发色改变(30% vs. 10%)和丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高(31% vs. 18%)更多见，提示帕唑帕尼的肝脏毒性更强。而在舒尼替尼组患者中，疲乏(63% vs. 55%)、手足问题(50% vs. 29%)、味觉改变(36% vs. 26%)和血小板减少(34% vs. 10%)更常见。
　　发生率&3%的严重不良事件，帕唑帕尼组为ALT水平升高和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高，舒尼替尼组为发热和血小板减少。两组中的致死性不良事件发生率分别为2%和3%。
　　英国剑桥大学的Tim Eisen博士参与了该研究，他在讨论时指出，临床医生在选择肾细胞癌治疗时主要需考虑：这两种药物是否等效，如果等效则考虑哪一种对患者&更柔和&。上述数据显示&这两种药物等效，可以考虑将帕唑帕尼作为与舒尼替尼比肩的一线治疗标准，而帕唑帕尼的耐受性更好、毒性更轻&。
　　Eisen博士强调：&帕唑帕尼在患者最在意的那些不良反应上的确表现更佳。需要注意的是，它们都是维持药物，只要还有效就要一直用下去，因此即使低级别的毒性也具有重要意义。&疲乏、口炎和手足综合征均可给患者带来大麻烦，而ALT和AST水平升高只要得到恰当处置，通常并不会令患者不适。另一方面，他注意到，舒尼替尼组患者在2周停药期间会感觉更好，然而疾病也有可能在此时发生进展，&虽然发生进展的只是少数患者&。
　　Motzer博士在发言时还重点引述了PISCES研究，后者显示转移性肾细胞癌患者多数更乐于使用帕唑帕尼而非舒尼替尼(3:1)，并且接受帕唑帕尼治疗者较少降低剂量和中断治疗。在COMPARZ中，帕唑帕尼组合舒尼替尼组分别有44%和51%的患者降低了剂量，分别有24%和19%的患者因不良事件而停药。
　　辉瑞肿瘤负责舒尼替尼的全球医学官Robin Wiltshire博士表示，根据这项试验的设计，尽管帕唑帕尼的疗效可能比舒尼替尼低25%，它仍有可能得出阳性结果。&非劣效性并不等于疗效相同，我们实际上应该看到，在主要终点&&无进展生存期方面舒尼替尼有1个月的优势。&而且在临床实践中，无进展生存期会更长。Wiltshire博士认为COMPARZ不太可能导致&临床实践发生明显改变&，自2009年帕唑帕尼获得批准以来，临床医生也并没有大范围改变用药方式。
　　制药研究与顾问公司Decision Resources报告称，血管生成抑制剂在肾细胞癌治疗市场中占有76%的份额，其中舒尼替尼占一半以上。根据预测，至2020年时舒尼替尼在这一市场中的份额将降至14%，主要原因在于帕唑帕尼的崛起，以及近期获准的阿西替尼(Inlyta)和在研药物tivozanib的上市，其中tivozanib使肾细胞癌患者的无进展生存期首次突破了12个月大关。
　　帕唑帕尼的生产商葛兰素史克公司资助了这项试验。Motzer博士及其合著者报告称与多家药企存在经济利益关系，包括辉瑞、葛兰素史克。您现在的位置： >
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